JPH069523A - ４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法 - Google Patents
４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法Info
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- JPH069523A JPH069523A JP18590392A JP18590392A JPH069523A JP H069523 A JPH069523 A JP H069523A JP 18590392 A JP18590392 A JP 18590392A JP 18590392 A JP18590392 A JP 18590392A JP H069523 A JPH069523 A JP H069523A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ４−デジメチルアミノテトラサイクリンを含
有する混合物を１，４−ジオキサンに溶解し、得られた
溶液を濃縮し、その濃縮液を塩化メチレンに溶解し、次
いで得られた溶液より４−デジメチルアミノテトラサイ
クリンを析出させることを特徴とする４−デジメチルア
ミノテトラサイクリンの精製方法。 【効果】 少量の再結晶溶媒を使用し、かつ１回の再結
晶操作で高純度の４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ンを得ることができる。
有する混合物を１，４−ジオキサンに溶解し、得られた
溶液を濃縮し、その濃縮液を塩化メチレンに溶解し、次
いで得られた溶液より４−デジメチルアミノテトラサイ
クリンを析出させることを特徴とする４−デジメチルア
ミノテトラサイクリンの精製方法。 【効果】 少量の再結晶溶媒を使用し、かつ１回の再結
晶操作で高純度の４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ンを得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−デジメチルアミノテ
トラサイクリンの精製方法に関する。本発明により精製
される４−デジメチルアミノテトラサイクリンは、抗コ
ラ−ゲン破壊酵素活性もしくは抗コラゲナ−ゼ活性を有
し、かつ抗菌活性を有しないことから、リウマチ性関節
炎等の過度のコラ−ゲン破壊によって特徴づけられる疾
患の治療に有用である（特開昭６１−２４３０２３号公
報参照）。
トラサイクリンの精製方法に関する。本発明により精製
される４−デジメチルアミノテトラサイクリンは、抗コ
ラ−ゲン破壊酵素活性もしくは抗コラゲナ−ゼ活性を有
し、かつ抗菌活性を有しないことから、リウマチ性関節
炎等の過度のコラ−ゲン破壊によって特徴づけられる疾
患の治療に有用である（特開昭６１−２４３０２３号公
報参照）。
【０００２】
【従来の技術】４−デジメチルアミノテトラサイクリン
は、テトラサイクリンをヨウ化メチルを用いて４級アン
モニウム塩としたのち、該４級アンモニウム塩を酢酸水
溶液中、亜鉛で還元することにより合成されることが報
告されている［ J. R. D. McCormick ら、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer.
Chem. Soc.)、第７９巻、第２８４９頁（１９５７
年）、および J. H. Bootheら、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer. Chem.So
c.)、第８０巻、第１６５４頁（１９５８年）参照］。
また、上記の文献には４−デジメチルアミノテトラサイ
クリンの精製方法が記載されている。 J. R. D. McCorm
ick らは、粗４−デジメチルアミノテトラサイクリンを
メタノールから再結晶する方法を報告しており、また、
J. H. Bootheらは、粗４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンを沸騰した酢酸エチルと石油エーテル（沸点９
０〜１００℃）の１：１の混合溶媒から再結晶する方法
を報告している。
は、テトラサイクリンをヨウ化メチルを用いて４級アン
モニウム塩としたのち、該４級アンモニウム塩を酢酸水
溶液中、亜鉛で還元することにより合成されることが報
告されている［ J. R. D. McCormick ら、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer.
Chem. Soc.)、第７９巻、第２８４９頁（１９５７
年）、および J. H. Bootheら、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer. Chem.So
c.)、第８０巻、第１６５４頁（１９５８年）参照］。
また、上記の文献には４−デジメチルアミノテトラサイ
クリンの精製方法が記載されている。 J. R. D. McCorm
ick らは、粗４−デジメチルアミノテトラサイクリンを
メタノールから再結晶する方法を報告しており、また、
J. H. Bootheらは、粗４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンを沸騰した酢酸エチルと石油エーテル（沸点９
０〜１００℃）の１：１の混合溶媒から再結晶する方法
を報告している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】４−デジメチルアミノ
テトラサイクリンを医薬の有効成分として使用する場
合、合成の際に生成する不純物を効果的に除去し、高度
に精製することが必要であるが、上記文献に記載された
方法によれば、高純度の４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンを得ることはできない。すなわち、 J. R. D.
McCormick らの方法に従い、粗４−デジメチルアミノテ
トラサイクリンをメタノールに溶解し、結晶化させるこ
とを試みたところ、４−デジメチルアミノテトラサイク
リンを結晶として得ることはできなかった。また、 J.
H. Bootheらの方法に従って、粗４−デジメチルアミノ
テトラサイクリンをヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（組成 １．２５：１）から再結晶することを試みたと
ころ、該再結晶の操作を２回以上繰返して初めて純度９
８％以上の４−デジメチルアミノテトラサイクリンが得
られた。しかしながら、この精製方法は、再結晶の操作
において粗４−デジメチルアミノテトラサイクリン１ｇ
当り約１８０ｍｌの多量の溶媒を要する。４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリンを工業的に取得する場合に
は、操作が簡便で、かつ経済的に実施し得る精製方法が
必要となる。しかして、本発明の目的は、工業的に有利
に高純度の４−デジメチルアミノテトラサイクリンを与
える精製方法を提供することにある。
テトラサイクリンを医薬の有効成分として使用する場
合、合成の際に生成する不純物を効果的に除去し、高度
に精製することが必要であるが、上記文献に記載された
方法によれば、高純度の４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンを得ることはできない。すなわち、 J. R. D.
McCormick らの方法に従い、粗４−デジメチルアミノテ
トラサイクリンをメタノールに溶解し、結晶化させるこ
とを試みたところ、４−デジメチルアミノテトラサイク
リンを結晶として得ることはできなかった。また、 J.
H. Bootheらの方法に従って、粗４−デジメチルアミノ
テトラサイクリンをヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（組成 １．２５：１）から再結晶することを試みたと
ころ、該再結晶の操作を２回以上繰返して初めて純度９
８％以上の４−デジメチルアミノテトラサイクリンが得
られた。しかしながら、この精製方法は、再結晶の操作
において粗４−デジメチルアミノテトラサイクリン１ｇ
当り約１８０ｍｌの多量の溶媒を要する。４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリンを工業的に取得する場合に
は、操作が簡便で、かつ経済的に実施し得る精製方法が
必要となる。しかして、本発明の目的は、工業的に有利
に高純度の４−デジメチルアミノテトラサイクリンを与
える精製方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、４−デジメチルアミノテトラサイクリンを含有
する混合物を１，４−ジオキサンに溶解し、得られた溶
液を濃縮し、その濃縮液を塩化メチレンに溶解し、次い
で得られる溶液から４−デジメチルアミノテトラサイク
リンを析出させることを特徴とする４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリンの精製方法を提供することによって
達成される。
目的は、４−デジメチルアミノテトラサイクリンを含有
する混合物を１，４−ジオキサンに溶解し、得られた溶
液を濃縮し、その濃縮液を塩化メチレンに溶解し、次い
で得られる溶液から４−デジメチルアミノテトラサイク
リンを析出させることを特徴とする４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリンの精製方法を提供することによって
達成される。
【０００５】４−デジメチルアミノテトラサイクリンを
含有する混合物（以下、これを粗４−デジメチルアミノ
テトラサイクリンと略称する）は、文献記載の方法に従
い、テトラサイクリンをヨウ化メチルを用いて４級アン
モニウム塩としたのち、該４級アンモニウム塩を酢酸水
溶液中、亜鉛で還元し、得られた反応混合物を濾過し、
濾液を水にあけることにより、結晶として析出する。
含有する混合物（以下、これを粗４−デジメチルアミノ
テトラサイクリンと略称する）は、文献記載の方法に従
い、テトラサイクリンをヨウ化メチルを用いて４級アン
モニウム塩としたのち、該４級アンモニウム塩を酢酸水
溶液中、亜鉛で還元し、得られた反応混合物を濾過し、
濾液を水にあけることにより、結晶として析出する。
【０００６】粗４−デジメチルアミノテトラサイクリン
を１，４−ジオキサンに溶解する工程は、室温または加
温下に行うことができるが、室温で行うのが簡便であ
る。１，４−ジオキサンは粗４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン１ｇ当り１〜１０ｍｌの範囲の量で使用す
ることが好ましい。結晶化の工程において、４−デジメ
チルアミノテトラサイクリンを容易に結晶化させ、かつ
高純度で得るためには、共存する不純物の割合をあらか
じめ低下させておくことが好ましい。この観点から、例
えば、粗４−デジメチルアミノテトラサイクリンの１，
４−ジオキサン溶液を活性炭で処理することが好まし
く、また粗４−デジメチルアミノテトラサイクリンが若
干の水を含有していることから、粗４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリンの１，４−ジオキサン溶液を無水硫
酸マグネシウムなどの乾燥剤を用いて乾燥しておくこと
が好ましい。具体的には、粗４−デジメチルアミノテト
ラサイクリンの１，４−ジオキサン溶液に活性炭を加え
て撹拌し、得られた混合物を無水硫酸マグネシウムなど
の乾燥剤の層を通して濾過することにより行われる。
を１，４−ジオキサンに溶解する工程は、室温または加
温下に行うことができるが、室温で行うのが簡便であ
る。１，４−ジオキサンは粗４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン１ｇ当り１〜１０ｍｌの範囲の量で使用す
ることが好ましい。結晶化の工程において、４−デジメ
チルアミノテトラサイクリンを容易に結晶化させ、かつ
高純度で得るためには、共存する不純物の割合をあらか
じめ低下させておくことが好ましい。この観点から、例
えば、粗４−デジメチルアミノテトラサイクリンの１，
４−ジオキサン溶液を活性炭で処理することが好まし
く、また粗４−デジメチルアミノテトラサイクリンが若
干の水を含有していることから、粗４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリンの１，４−ジオキサン溶液を無水硫
酸マグネシウムなどの乾燥剤を用いて乾燥しておくこと
が好ましい。具体的には、粗４−デジメチルアミノテト
ラサイクリンの１，４−ジオキサン溶液に活性炭を加え
て撹拌し、得られた混合物を無水硫酸マグネシウムなど
の乾燥剤の層を通して濾過することにより行われる。
【０００７】粗４−デジメチルアミノテトラサイクリン
の１，４−ジオキサン溶液の濃縮は、有機化合物の溶液
を濃縮するに際して通常採用される方法により行うこと
ができるが、減圧下に濃縮を行うのが簡便である。濃縮
は、通常、濃縮液が粘稠な液状になるまで行うが、残存
する１，４−ジオキサンが粗４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン１ｇ当り１ｍｌ以下になるように行うこと
が好ましい。
の１，４−ジオキサン溶液の濃縮は、有機化合物の溶液
を濃縮するに際して通常採用される方法により行うこと
ができるが、減圧下に濃縮を行うのが簡便である。濃縮
は、通常、濃縮液が粘稠な液状になるまで行うが、残存
する１，４−ジオキサンが粗４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン１ｇ当り１ｍｌ以下になるように行うこと
が好ましい。
【０００８】上記の濃縮工程により得られた濃縮液を塩
化メチレンに溶解したのち、得られた塩化メチレン溶液
から４−デジメチルアミノテトラサイクリンを析出させ
る。塩化メチレンは、粗４−デジメチルアミノテトラサ
イクリン１ｇ当り１〜４０ｍｌの範囲の量で使用するこ
とが好ましく、５〜１５ｍｌの範囲の量で使用すること
がより好ましい。また、４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンを析出させる操作は−１０℃〜室温の範囲の温
度で行うことが好ましい。
化メチレンに溶解したのち、得られた塩化メチレン溶液
から４−デジメチルアミノテトラサイクリンを析出させ
る。塩化メチレンは、粗４−デジメチルアミノテトラサ
イクリン１ｇ当り１〜４０ｍｌの範囲の量で使用するこ
とが好ましく、５〜１５ｍｌの範囲の量で使用すること
がより好ましい。また、４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンを析出させる操作は−１０℃〜室温の範囲の温
度で行うことが好ましい。
【０００９】析出した４−デジメチルアミノテトラサイ
クリンは、濾過などの慣用の操作により溶媒から分離す
ることができる。得られた４−デジメチルアミノテトラ
サイクリンの結晶から溶媒を除去することにより、高純
度の４−デジメチルアミノテトラサイクリンを得ること
ができる。
クリンは、濾過などの慣用の操作により溶媒から分離す
ることができる。得られた４−デジメチルアミノテトラ
サイクリンの結晶から溶媒を除去することにより、高純
度の４−デジメチルアミノテトラサイクリンを得ること
ができる。
【００１０】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンの純度は高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＳｕｐｅｒｓｐｈｅｒＲＰ−１８（ｅ） １２．５
ｃｍ、粒系４μｍ（Ｍｅｒｃｋ社製）、溶離液：０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ２．２）／アセトニトリル＝６
／４（容量比）］で分析した。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンの純度は高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＳｕｐｅｒｓｐｈｅｒＲＰ−１８（ｅ） １２．５
ｃｍ、粒系４μｍ（Ｍｅｒｃｋ社製）、溶離液：０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ２．２）／アセトニトリル＝６
／４（容量比）］で分析した。
【００１１】参考例 テトラヒドロフラン６ｌ中にテトラサイクリン３００ｇ
とヨウ化メチル７０５ｍｌを加え、得られた反応混合物
を室温で６日間撹拌し、次いで０℃にて２日間静置し
た。反応混合物を濾過し、得られた固体から減圧下に溶
媒を除去することによりテトラサイクリンの４級アンモ
ニウム塩４０２．６ｇを得た。テトラサイクリンの４級
アンモニウム塩４０２．６ｇを５０％酢酸水溶液１１．
７ｌに溶解し、激しく撹拌しつつ、得られた溶液に亜鉛
１９５ｇを加え、さらに１５分間撹拌した。得られた反
応混合物から亜鉛を濾過することにより除去し、濾液
を、濃塩酸を１０％含有する水溶液３９ｌに注ぎ、２時
間氷冷した。析出した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥する
ことにより４−デジメチルアミノテトラサイクリンを１
８６．９ｇ得た（収率６９％、純度８７％）。
とヨウ化メチル７０５ｍｌを加え、得られた反応混合物
を室温で６日間撹拌し、次いで０℃にて２日間静置し
た。反応混合物を濾過し、得られた固体から減圧下に溶
媒を除去することによりテトラサイクリンの４級アンモ
ニウム塩４０２．６ｇを得た。テトラサイクリンの４級
アンモニウム塩４０２．６ｇを５０％酢酸水溶液１１．
７ｌに溶解し、激しく撹拌しつつ、得られた溶液に亜鉛
１９５ｇを加え、さらに１５分間撹拌した。得られた反
応混合物から亜鉛を濾過することにより除去し、濾液
を、濃塩酸を１０％含有する水溶液３９ｌに注ぎ、２時
間氷冷した。析出した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥する
ことにより４−デジメチルアミノテトラサイクリンを１
８６．９ｇ得た（収率６９％、純度８７％）。
【００１２】実施例１ 参考例で得られた４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン６２．３ｇを１，４−ジオキサン３００ｍｌに溶解
し、得られた溶液に活性炭６ｇを加えて撹拌し、混合溶
液を無水硫酸マグネシウム層を通して濾過した。濾液を
粘稠な液状になるまで減圧下に濃縮し、濃縮液を１００
ｇ得た。得られた濃縮液１００ｇに塩化メチレン５００
ｍｌを加えて均一溶液としたのち、該溶液を冷蔵庫内で
１晩放置することにより４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンの結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、
塩化メチレンで洗浄したのち、減圧下に溶媒を除去する
ことにより、４−デジメチルアミノテトラサイクリンを
５８．７ｇ得た（純度９８．８％）。
ン６２．３ｇを１，４−ジオキサン３００ｍｌに溶解
し、得られた溶液に活性炭６ｇを加えて撹拌し、混合溶
液を無水硫酸マグネシウム層を通して濾過した。濾液を
粘稠な液状になるまで減圧下に濃縮し、濃縮液を１００
ｇ得た。得られた濃縮液１００ｇに塩化メチレン５００
ｍｌを加えて均一溶液としたのち、該溶液を冷蔵庫内で
１晩放置することにより４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンの結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、
塩化メチレンで洗浄したのち、減圧下に溶媒を除去する
ことにより、４−デジメチルアミノテトラサイクリンを
５８．７ｇ得た（純度９８．８％）。
【００１３】比較例 参考例で得られた４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン１００ｇと活性炭６ｇに酢酸エチル８ｌを加え、加熱
することにより４−デジメチルアミノテトラサイクリン
を溶解させた。得られた混合溶液から活性炭を濾過する
ことにより除去し、濾液にヘキサン１０ｌを加えた。得
られた均一溶液を室温で１晩静置することにより、４−
デジメチルアミノテトラサイクリンの結晶を析出させ
た。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄したのち、
減圧下に溶媒を除去することにより、４−デジメチルア
ミノテトラサイクリン７７．６ｇを得た（純度９５．１
％）。次いで、得られた純度９５．１％の４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリン５０ｇを酢酸エチル４ｌとヘ
キサン５lを用いて上記と同様の操作により再結晶し、
４−デジメチルアミノテトラサイクリンを３９．７ｇ得
た（純度９８．２％）。
ン１００ｇと活性炭６ｇに酢酸エチル８ｌを加え、加熱
することにより４−デジメチルアミノテトラサイクリン
を溶解させた。得られた混合溶液から活性炭を濾過する
ことにより除去し、濾液にヘキサン１０ｌを加えた。得
られた均一溶液を室温で１晩静置することにより、４−
デジメチルアミノテトラサイクリンの結晶を析出させ
た。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄したのち、
減圧下に溶媒を除去することにより、４−デジメチルア
ミノテトラサイクリン７７．６ｇを得た（純度９５．１
％）。次いで、得られた純度９５．１％の４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリン５０ｇを酢酸エチル４ｌとヘ
キサン５lを用いて上記と同様の操作により再結晶し、
４−デジメチルアミノテトラサイクリンを３９．７ｇ得
た（純度９８．２％）。
【００１４】
【発明の効果】本発明によれば、少量の再結晶溶媒を使
用し、かつ１回の再結晶操作で高純度の４−デジメチル
アミノテトラサイクリンを得ることができる。
用し、かつ１回の再結晶操作で高純度の４−デジメチル
アミノテトラサイクリンを得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 ４−デジメチルアミノテトラサイクリン
を含有する混合物を１，４−ジオキサンに溶解し、得ら
れた溶液を濃縮し、その濃縮液を塩化メチレンに溶解
し、次いで得られた溶液より４−デジメチルアミノテト
ラサイクリンを析出させることを特徴とする４−デジメ
チルアミノテトラサイクリンの精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18590392A JPH069523A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18590392A JPH069523A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069523A true JPH069523A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=16178902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18590392A Pending JPH069523A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH069523A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143161A (en) * | 1998-05-26 | 2000-11-07 | Hovione Inter Ltd. | Process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)-tetracyclines |
-
1992
- 1992-06-18 JP JP18590392A patent/JPH069523A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143161A (en) * | 1998-05-26 | 2000-11-07 | Hovione Inter Ltd. | Process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)-tetracyclines |
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