JPS6210930B2

JPS6210930B2 -

Info

Publication number: JPS6210930B2
Application number: JP54052616A
Authority: JP
Inventors: Takeya Nakayama; Ryonosuke Suganuma
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1979-04-28
Filing date: 1979-04-28
Publication date: 1987-03-09
Also published as: JPS55144422A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は制癌性物質シス−ジクロロジアンミン
プラチナム（）の精製法に関するものである。
より詳しくは第１の発明は不純物を含有するシス
−ジクロロジアンミンプラチナム（）を一般式
（）（式中R¹、R²は水素原子または低級アルキル基を
示す。）で表わされるホルムアミド類または一般
式（）（式中R³、R⁴は低級アルキル基を示す。）で表わされるジアルキルスルホキシド類またはこ
れらの混合溶媒に溶解し、次いでこの溶液に混和
可能で、かつシス−ジクロロジアンミンプラチナ
ム（）が難溶または不溶な溶媒を添加して、シ
ス−ジクロロジアンミンプラチナム（）の結晶
を析出せしめることを特徴とするシス−ジクロロ
ジアンミンプラチナム（）の精製法であり、第
２の発明は本発明の第１の発明と従来公知の水ま
たは水性溶媒からの再結晶法による精製法とを組
合せて、シス−ジクロロジアンミンプラチナム
（）を精製する方法に関するものであり、具体
的には本発明の第１の発明を実施した後、得られ
た結晶を水または水性溶媒からの再結晶により精
製するか、または逆に粗製のシス−ジクロロジア
ンミンプラチナム（）を水または水性溶媒から
再結晶した後、本発明の第１の発明を実施するこ
とによりシス−ジクロロジアンミンプラチナム
（）を精製する方法に関するものである。シス
−ジクロロジアンミンプラチナム（以下単にシス
−DDPという。）は

【式】の構造を有する二価白金の錯塩で、1844年、M.Peyroneによつて創製された物質
であるが、近年、サルコーマ180、白血病
L1210、エールリツヒ腹水癌、Ｂ−16メラノーマ
などの各種の実験的腫瘍に対する阻害作用が明ら
かになると共に、人の睾丸、膀胱、頭頚部、卵巣
などの各部の腫瘍に対する著明な治療効果が確認
されるに至つた。本物質の製造方法としては、L.Rambergによ
る塩化第一白金酸カリとアンモニアを水溶液中で
反応させる方法、E.Biilmannによる塩化第一白
金酸アンモンとアンモニアを水溶液中で反応させ
る方法等が知られているが、これらの方法で得た
粗製物は目的物のほかに〔Pt（NH₃）₄〕Cl₂（以
下副生物(1)という）、〔Pt（NH₃）₃Cl〕Cl（以下副
生物(2)という。）、〔Pt（NH₃）₄〕〔PtCl₄〕（以下副
生物(3)という。）、〔Pt（NH₃）₃Cl〕₂〔PtCl₄〕（以
下副生物(4)という。）などの副生成物を含んでい
る。従来からシス−DDPの精製法としては、水や
稀塩酸による再結晶法等が知られているが、これ
らの精製法においては再結晶を２回程度くり返し
ても高純度品を得ることは困難でなお数％不純物
を含むことが避けられず、より高純度品を得るた
めには更に再結晶を行うことが必要であり、著じ
るしい収率の低下が避けられなかつた。本発明らはこの従来法で除去困難な不純物を除
去すべく種々検討の結果これらの不純物の主要部
分が前記副生物(3)および(4)であること、および、
これらの不純物は、これらの不純物を含むシス−
DDPを前記一般式（）のホルムアミド類また
は一般式（）のジアルキルスルホキシド類に溶
解し、もし不溶物があればそれを除去し、次いで
この溶液に混和可能でかつシス−DDPの不溶ま
たは難溶の溶媒を添加し、シス−DDPの結晶を
析出させることにより除去されることを見い出し
本発明を完成した。本発明の方法を適用する不純物を含有するシス
−DDPとしては合成シス−DDP、合成品から公
知の水または水性媒質からの両結晶法により得た
シス−DDP、再結晶母液から回収されたシス−
DDPなど種々の純度のものが含まれる。一般式（）で表わされるホルムアミド類とし
てはホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジエ
チルホルムアミド、ジプロピルホルムアミド、モ
ノメチルホルムアミド、モノエチルホルムアミ
ド、モノプロピルホルムアミドなどがあげられ
る。シス−DDPの溶解性と溶液中での安定性を
考慮すると、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、モノメチルホルムアミド、モノエチルホルム
アミドおよびモノプロピルホルムアミドなどがシ
ス−DDPを２％以上溶解し、シス−DDPに対し
不活性のため使用上有利である。また一般式（）のジアルキルスルホキシド類
としてはジメチルスルホキシドおよびジエチルス
ルホキシドなどがあげられる。ジアルキルスルホキシド類は常温で10％以上の
シス−DDPを溶解するが、シス−DDPはこの溶
液中で不安定のため低温下で操作することが望ま
しい。これらの溶媒に不純物を含むシス−DDPを溶
解する場合、シス−DDPがこれらの溶媒の飽和
近くの濃度になるように溶解するのが好ましい。
例えばホルムアミド類では１〜５％、ジアルキル
スルホキシド類では５〜20％の濃度が適当であ
る。この溶液中に不溶物が存在するときは不溶物
を瀘過、遠心分離、傾瀉などの手段で除くのが好
ましい。得られた溶液からシス−DDPを析出す
るために添加する。このシス−DDPの溶液に混
和可能でかつシス−DDPが不溶または難溶の溶
媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エンなどの炭化水素系溶媒、クロルベンゼン、ニ
トロベンゼン、クロロホルム等の置換された炭化
水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル類およ
び、水などがあげられる。これらの溶媒の中では安価、無害で、精製の目
的に適するメタノール、エタノール、アセトン、
ベンゼン、酢酸エチルなどの使用が特に有利であ
り、その添加量はシス−DDP溶液に対し１〜５
倍容、好ましくは1.5〜３倍容である。これらの溶媒を添加、混合したのち、必要によ
つては30分〜数時間、０〜10℃付近に冷却して目
的物の析出を完結させ、瀘過などの手段で分離し
て乾燥する。なお溶液と溶媒の混合方法は場合に
より上記と逆にしても、即ち溶媒中に目的物の溶
液を添加する方法をとつても差支えない。このようにして得たシス−DDPは副生物(3)お
よび(4)の含量はほぼ１％以下で収率は、原料の純
度により変化するが約80％以上であり、母液中に
含まれる目的物を回収することにより更に向上す
る。本発明の第１の発明によつてもかなりの高純度
のものが得られるが、本発明の第１の発明は前記
したように特に従来法では除去困難であつた副生
物(3)および(4)を除去するのに適した方法であるの
で従来法と組合せて精製を行うならば非常に高純
度のシス−DDPを得ることができる。即ち、公知の方法で合成された粗製のシス−
DDPを水または水性溶媒から再結晶をしたの
ち、前記本発明の第１の発明方法を行うか、逆に
粗製のシス−DDPにまず本発明の第１の発明の
方法を適用したのち、得られたシス−DDPを水
または水性溶媒から再結晶することにより純度98
％以上の高純度シス−DDPを高収率で得ること
ができる。公知の方法における再結晶に用いる水性媒質と
しては通常希塩酸が用いられる。以下本発明について実施例により具体的に説明
する。実施例１ (1) 塩化第一白金酸カリ（K₂PtCl₄）20ｇを水
240mlに溶解し、塩化アンモニウム20ｇと3Nア
ンモニア水36.4mlを撹拌下に添加し、４日間３
〜５℃に保つ。反応後、析出する目的物の結晶を瀘取、水各20
mlで３回洗滌する。減圧下に乾燥し、得られたシ
ス−DDPの粗結晶（純度85％、UV⁽注⁾レシオ
1.58副生物(3)の含量5.5％、副生物(4)の含量6.5
％）〔(注)・UVレシオ；紫外部吸収極大部（300〜
302nｍ）の吸光度に対する吸収極小部（245〜
247nｍ）の吸光度の比で純度の上昇とともに増
大する。〕各１ｇを一般式(1)のホルムアミド類ま
たは一般式(2)のジアルキルスルホキシド類（以下
第１溶媒という。）に溶解し、次いでこの溶液に
混和可能でかつシス−DDPが難溶または不溶な
溶媒（以下第２溶媒という。）を添加し、精製シ
ス−DDPを得るか、この方法を２回くり返し行
うか、または本発明の再結晶と公知の水または水
性溶媒からの再結晶の組合せにより精製DDPを
得た。対照として水または塩酸水に溶解した後、冷却
再結晶して得たシス−DDPの純度および収率、
副生物(3)および(4)の含量を表１に示す。

【表】実施例２実施例１で用いたシス−DDPの粗結晶6.64ｇを
466mlの0.1N塩酸中に加え、80℃に加熱、溶解、
熱時瀘過し、フイルター上より熱0.1N塩酸各10
mlで３回洗滌、瀘液と洗液を合併する。この溶液
を２時間氷冷し、析出するシス−DDPの結晶を
瀘取、蒸溜水各10mlで３回洗滌、乾燥する。得ら
れたシス−DDP（純度92％、UVレシオ2.53副生
物(3)の含量2.5％、副生物(4)の含量2.0％）5.19ｇ
（収率84.3％）を得る。この得られたシス−DDP全量をジメチルホル
ムアミド200mlに溶解し、瀘過、各10mlのジメチ
ルホルムアミドで３回洗滌する。瀘洗液を合併
し、400mlのメタノール中に撹拌しながら注加、
30分間氷冷し、析出する結晶を瀘取、メタノール
各10mlで４回洗滌、乾燥する。シスDDP（純度
98.5％、UVレシオ4.53副生物(3)の含量0.2％、以
下副生物(4)の含量0.2％以下）4.5ｇを得る。収率
97.6％。実施例３ (1) 実施例１で用いたシス−DDP粗結晶3.29ｇを
ジメチルホルムアミド98mlに溶解し、不溶物を
瀘去、ジメチルホルムアミド各５mlで３回洗滌
する。瀘液と洗液を合併し、メタノール220ml
の中に撹拌しつつ注加する。１時間３〜５℃に
保つたのち析出する結晶を瀘取、メタノール各
７mlで４回洗滌し、減圧下に乾燥する。シス−
DDP（純度94.5％、UVレシオ3.25副生物(3)の
含量0.6％、副生物(4)の含量0.4％）2.51ｇを得
る。収率84.9％。 (2) (1)で得たシス−DDP1.13ｇを0.1N塩酸81ml中
に80℃で溶解し、熱時瀘過、少量の0.1N塩酸
でフイルター上より洗滌し、瀘液と洗液を合併
して３〜５℃に２時間保つ。析出するシス−DDPを瀘取、少量の冷水で
洗滌後、減圧下に乾燥する。シスDDP（純度
98％、UVレシオ4.55、副生物(3)の含量0.2％、
副生物(4)の含量0.2％）1.06ｇを得る。収率96.3
％。 (3) (2)で得たシス−DDP530mgについて、(3)の
0.1N塩酸による再結晶を再び行い、シス−
DDP（純度100％、UVレシオ5.00）500mgを得
る。収率96.1％。 (4) (1)で得たシス−DDP1.0ｇを水60mlに加温溶
解し、熱時瀘過、少量の熱水で洗滌し、瀘液と
洗液を合併して３〜５℃に２時間保つ。析出す
る目的物を瀘取、少量の冷水で洗滌したのち、
減圧下に乾燥する。シス−DDP（純度99％、
UVレシオ4.70）730mgを得る。収率76.5％。実施例４ (1) 実施例１で用いたシス−DDPの粗結晶6.77ｇ
をジメチルホルムアミド270mlに溶解し、不溶
物を瀘去し、ジメチルホルムアミド各10mlで３
回洗滌する。瀘液と洗液を合併し、メタノール600ml中に
撹拌しながら注加する。３時間氷冷したのち析
出する結晶を瀘取、メタノール各10mlで４回洗
滌し、減圧下に乾燥する。シス−DDP（純度
94.5％、UVレシオ3.25、副生物(3)の含量0.6
％、副生物(4)の含量0.4％）5.09ｇを得る。収
率83.6％。 (2) (1)で得たシス−DDP全量を(1)と同様にジメ
チルホルムアミド−メタノールにより再結晶
し、シス−DDP（純度97.5％、UVレシオ
4.31、副生物(3)および副生物(4)の含量それぞれ
0.2％以下）4.41ｇを得る。収率89.4％。実施例５実施例１で用いたシス−DDPの粗結晶３ｇを
第１溶媒に溶解して瀘過し、瀘液に第２溶媒を添
加、30分氷冷後析出する目的物を瀘取、第２溶媒
で染滌後、減圧下に乾燥して次の結果を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１不純物を含有するシス−ジクロロジアンミン
プラチナム（）を一般式（）（式中R¹、R²は水素原子または低級アルキル基を
示す。）で表わされるホルムアミド類または一般式（）（式中R³、R⁴は低級アルキル基を示す。）で表わされるジアルキルスルホキシド類またはこ
れらの混合溶媒に溶解し、次いでこの溶液に混和
可能で、かつ、シス−ジクロロジアンミンプラチ
ナム（）が難溶または不溶な溶媒を添加して、
シス−ジクロロジアンミンプラチナム（）の結
晶を析出せしめることを特徴とするシス−ジクロ
ロジアンミンプラチナム（）の精製法。２ (イ) 不純物を含有するシス−ジクロロジアン
ミンプラチナム（）を一般式（式中、R¹、R²は水素原子または低級アルキル
基を示す。）で表わされるホルムアミド類または一般式（式中R³、R⁴は低級アルキル基を示す。）で表わされるジアルキルスルホキシド類または
これらの混合溶媒に溶解し、次いでこの溶液に
混和可能で、かつ、シス−ジクロロジアンミン
プラチナム（）が難溶または不溶な溶媒を添
加して、シス−ジクロロジアンミンプラチナム
（）の結晶を析出せしめ、 (ロ) 得られたシス−ジクロロジアンミンプラチナ
ム（）を水または水性溶液に溶解せしめシス
−ジクロロジアンミンプラチナム（）を再結
晶し、シス−ジクロロジアミンプラチナム
（）の精製結晶を得るか、または上記(イ)と(ロ)
の工程を入れかえて、最初に水または水性溶液
で再結晶したのち、次いで一般式（）または
一般式（）の溶媒に溶解し、次いで、この溶
液に混和可能で、かつ、シス−ジクロロジアン
ミンプラチナム（）が難溶もしくは不溶な溶
媒を添加してシス−ジクロロジアンミンプラチ
ナム（）の結晶を析出せしめ精製シス−ジク
ロロジアンミンプラチナム（）を得ることを
特徴とするシス−ジクロロジアンミンプラチナ
ムの精製法。