JPH072750B2 - ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 - Google Patents
６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペ
ラジノカルボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペ
ニシラン酸（又はピペラシリンと一般に呼ばれている）
の製造方法に関する。
ラジノカルボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペ
ニシラン酸（又はピペラシリンと一般に呼ばれている）
の製造方法に関する。
（従来の技術） ピペラシリンは広い抗菌活性、特にグラム陰性微生物、
プソイドモーナス アエルギノーサ（Pseudomonas aeru
ginosa）、尋常変形菌（Proteusvulgaris）、セラチア
種（Serratia）、腸バクテリアおよびその他の臨床上重
要な嫌気性バクテリアに対し効果があることが知られて
いる。たとえば肺炎、髄膜炎、尿道の敗血症等の治療に
そのナトリウム塩が効果的に使用されている。
プソイドモーナス アエルギノーサ（Pseudomonas aeru
ginosa）、尋常変形菌（Proteusvulgaris）、セラチア
種（Serratia）、腸バクテリアおよびその他の臨床上重
要な嫌気性バクテリアに対し効果があることが知られて
いる。たとえば肺炎、髄膜炎、尿道の敗血症等の治療に
そのナトリウム塩が効果的に使用されている。
このピペラシリンの製造法としてベルギー特許第892,37
0にはD-α‐フェニルグリシンのアミノ基をシリル化4-
エチル‐2,3-ジオクソピペラジンでアシル化し、得られ
た生成物をツクロヘキシルカルボジイミドの存在下で6-
アミノペニシラン酸と反応させ、ピペラシリン酸を72％
の収率で得ることが開示されている。この特許には、別
法としてアンピシリン３水和物から、そのアミノ基の予
備的ホスゲン化処理およびその生成物の4-エチル‐2,3-
ジオクソピペラジンとの反応を経てピペラシリン酸を製
造することを開示している。
0にはD-α‐フェニルグリシンのアミノ基をシリル化4-
エチル‐2,3-ジオクソピペラジンでアシル化し、得られ
た生成物をツクロヘキシルカルボジイミドの存在下で6-
アミノペニシラン酸と反応させ、ピペラシリン酸を72％
の収率で得ることが開示されている。この特許には、別
法としてアンピシリン３水和物から、そのアミノ基の予
備的ホスゲン化処理およびその生成物の4-エチル‐2,3-
ジオクソピペラジンとの反応を経てピペラシリン酸を製
造することを開示している。
英国特許No.1,517,098には6-フェニルアセトアミド‐ペ
ニシラン酸のエステル又はそのカリウム塩からピペラシ
リン酸を製造する方法が開示されている。これら出発化
合物はノミノクロリドで分解し、得られた6-APAを、反
応混合物から単離することなく、無水D-α‐（4-エチル
‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカルボニルアミノ）フェ
ニル酢酸およびエチルクロロホルミエートの混合物を用
いてアシル化する。その結果、ピペラシリン酸を32〜87
％の収率で得られるとしている。
ニシラン酸のエステル又はそのカリウム塩からピペラシ
リン酸を製造する方法が開示されている。これら出発化
合物はノミノクロリドで分解し、得られた6-APAを、反
応混合物から単離することなく、無水D-α‐（4-エチル
‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカルボニルアミノ）フェ
ニル酢酸およびエチルクロロホルミエートの混合物を用
いてアシル化する。その結果、ピペラシリン酸を32〜87
％の収率で得られるとしている。
しかし、これらの方法の欠点は有害な媒体、低温等の製
造条件の複雑化のほか収率も悪いことである。
造条件の複雑化のほか収率も悪いことである。
米国特許No.4,087,424にはトリエタノールアミンの存在
下で酢酸エチルの無水媒体中でアンピシリンを塩化トリ
メチルシリルでシリル化し、ついで得られたシリル化誘
導物を4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノカルボニルク
ロリドで、15−20℃、２時間の条件でアシル化し、沈積
したトリエチルアミンヒドロクロリドを分離したのち、
ブタノールを液に加えピペラシリン酸の結晶を沈積さ
せ、その結果、収率を90％とすることができるとしてい
る。この方法の欠点は操作を完全な乾燥媒体中でおこな
い、有機溶媒およびシリル化剤を多量に消費することで
ある。
下で酢酸エチルの無水媒体中でアンピシリンを塩化トリ
メチルシリルでシリル化し、ついで得られたシリル化誘
導物を4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノカルボニルク
ロリドで、15−20℃、２時間の条件でアシル化し、沈積
したトリエチルアミンヒドロクロリドを分離したのち、
ブタノールを液に加えピペラシリン酸の結晶を沈積さ
せ、その結果、収率を90％とすることができるとしてい
る。この方法の欠点は操作を完全な乾燥媒体中でおこな
い、有機溶媒およびシリル化剤を多量に消費することで
ある。
英国特許No.2,095,661Bにも反応条件をげん密に選択す
ることによりピペラシリンを94〜96％の高収率で得る方
法が開示されている。この微妙な条件の組合せにおい
て、特に重要な要因としてエチルアセテートに注意が払
われている。水およびアンピシリンに対する有機溶媒の
割合、温度、pHの変化により、収率が減少し、無定形生
成物および不純物が生成し、これらが反応媒体から別
することが困難であることなど記載されている。この方
法の欠点はピペラシリンの結晶化が極めて制限された条
件で可能となり、過が困難な粘着性のものが生じ易
く、再現性等の点で問題があり工業的に実現が困難であ
る。さらに、結晶化に際し、多量の有機溶媒すなわちエ
チルアセテートの存在を要し、すなわち、アンピシリン
および最終製品に対し10:1以上の割合、水に対し約2:1
の割合を必要とし、２〜５時間の比較的長時間継続的に
攪拌することを要する。
ることによりピペラシリンを94〜96％の高収率で得る方
法が開示されている。この微妙な条件の組合せにおい
て、特に重要な要因としてエチルアセテートに注意が払
われている。水およびアンピシリンに対する有機溶媒の
割合、温度、pHの変化により、収率が減少し、無定形生
成物および不純物が生成し、これらが反応媒体から別
することが困難であることなど記載されている。この方
法の欠点はピペラシリンの結晶化が極めて制限された条
件で可能となり、過が困難な粘着性のものが生じ易
く、再現性等の点で問題があり工業的に実現が困難であ
る。さらに、結晶化に際し、多量の有機溶媒すなわちエ
チルアセテートの存在を要し、すなわち、アンピシリン
および最終製品に対し10:1以上の割合、水に対し約2:1
の割合を必要とし、２〜５時間の比較的長時間継続的に
攪拌することを要する。
エチルアセテートと水との混和性が高い（8.6％）た
め、反応混合物の有機および無機相から多量の有機溶媒
を回収する必要がある。そのため、余分の操作が必要と
なり方法的に複雑となりコスト高となる。したがってピ
ペラシリンの大量生産に適した工業的条件下での適用に
向かない。
め、反応混合物の有機および無機相から多量の有機溶媒
を回収する必要がある。そのため、余分の操作が必要と
なり方法的に複雑となりコスト高となる。したがってピ
ペラシリンの大量生産に適した工業的条件下での適用に
向かない。
このピペラシリンの抗生成物としての重要性からして、
技術的に、かつ経済的に許容し得る方法で大量生産する
方法の開発が望まれる。
技術的に、かつ経済的に許容し得る方法で大量生産する
方法の開発が望まれる。
（発明の目的） この発明は高収率、高純度でピペラシリンを工業的に製
造する方法を提供すること、さらにげん密な条件を要す
ることなく、かつ多量の有機溶媒を必要とすることなく
良好な結晶状態のピペラシリンを沈積、回収することが
できる方法を提供することを目的とする。
造する方法を提供すること、さらにげん密な条件を要す
ることなく、かつ多量の有機溶媒を必要とすることなく
良好な結晶状態のピペラシリンを沈積、回収することが
できる方法を提供することを目的とする。
（問題点を解決するための手段） この発明は従来の問題点を解決し、上記目的を達成する
ための手段として、下記方法、すなわち、塩基の存在
下、水‐有機媒体中でアンピシリンを4-エチル‐2,3-ジ
オキソピペラジノカルボニルクロリドによりアシル化
し、ついでこれを酸性化したのち、得られた6-D-α‐
（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカルボニルア
ミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸を分離す
る方法において、上記アシル化工程をアンピシリン１重
量部当り４〜６重量部の低級塩素化炭化水素から選ばれ
た有機溶媒を含む媒体中でおこない、そのうち該有機溶
媒を分離し、水分層を０〜10℃に冷却し、pH1.5〜2.3に
調整し、この酸性溶液を適当時間静置したのち沈積物を
過することを特徴とする方法を提供するものである。
ための手段として、下記方法、すなわち、塩基の存在
下、水‐有機媒体中でアンピシリンを4-エチル‐2,3-ジ
オキソピペラジノカルボニルクロリドによりアシル化
し、ついでこれを酸性化したのち、得られた6-D-α‐
（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカルボニルア
ミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸を分離す
る方法において、上記アシル化工程をアンピシリン１重
量部当り４〜６重量部の低級塩素化炭化水素から選ばれ
た有機溶媒を含む媒体中でおこない、そのうち該有機溶
媒を分離し、水分層を０〜10℃に冷却し、pH1.5〜2.3に
調整し、この酸性溶液を適当時間静置したのち沈積物を
過することを特徴とする方法を提供するものである。
なお、本発明の好ましい態様としてアンピシリンのアシ
ル化を1,2-ジクロロエタン又はメチレンクロリドの媒体
中でおこなうこと、さらに水／有機溶媒比を10:5ないし
10:3（容量）の割合でおこなうことが望ましい。さらに
水分層を０〜５℃に冷却し、この温度に保持しつつ酸性
化、静置および沈積物過をおこなうことが望ましい。
ル化を1,2-ジクロロエタン又はメチレンクロリドの媒体
中でおこなうこと、さらに水／有機溶媒比を10:5ないし
10:3（容量）の割合でおこなうことが望ましい。さらに
水分層を０〜５℃に冷却し、この温度に保持しつつ酸性
化、静置および沈積物過をおこなうことが望ましい。
本発明の方法で得られたピペラシリンのナトリウム塩は
公知の手段により得ることができる。
公知の手段により得ることができる。
本発明で出発物質として用いられるアンピシリンは反応
混合物中にそのまま導入してもよく、又6-APAから公知
の方法で得、それを単離することなく直接用い、アシル
化し、ピペラシリンを得るようにしてもよい。
混合物中にそのまま導入してもよく、又6-APAから公知
の方法で得、それを単離することなく直接用い、アシル
化し、ピペラシリンを得るようにしてもよい。
意外なことに、本発明の方法によればピペラシリンが良
好な結晶を以って生成し、かつ別も容易であり、収率
も高く、さらに純度も米国薬局方XXIの規格に適合する
ものである。さらに、本発明の方法は反応条件もきびし
くなく、特に有機溶媒の種類、出発物質および水に対す
る割合についてもきびしい条件を必要としない。さら
に、生成物が過しにくい粘着性のものとなるおそれも
ない。結晶化も生成物の特性を維持するのに適した条件
でおこなうことができる。たとえば水媒体のみを用い、
従来より低い温度で、かつ比較的短時間で製造すること
ができる。
好な結晶を以って生成し、かつ別も容易であり、収率
も高く、さらに純度も米国薬局方XXIの規格に適合する
ものである。さらに、本発明の方法は反応条件もきびし
くなく、特に有機溶媒の種類、出発物質および水に対す
る割合についてもきびしい条件を必要としない。さら
に、生成物が過しにくい粘着性のものとなるおそれも
ない。結晶化も生成物の特性を維持するのに適した条件
でおこなうことができる。たとえば水媒体のみを用い、
従来より低い温度で、かつ比較的短時間で製造すること
ができる。
本発明においては有機溶媒は水に対しほどんど混和しな
い（エチレンアセテートの場合と比較して約10分の１程
度でしか混和しない）から、その使用量も少なくとも２
分の１以下でよく、反応混合物から容易に分離すること
ができる。同時にエチレンアセテートと比較してより簡
便に、しかも低いエネルギーの消費で、かつ環境を汚染
することなく回収することができる。
い（エチレンアセテートの場合と比較して約10分の１程
度でしか混和しない）から、その使用量も少なくとも２
分の１以下でよく、反応混合物から容易に分離すること
ができる。同時にエチレンアセテートと比較してより簡
便に、しかも低いエネルギーの消費で、かつ環境を汚染
することなく回収することができる。
本発明の方法は有機溶媒の使用量が少ないので単位反応
量当りの生産性も高くなり、反応の結晶化工程で、その
存在又は追加を必要としない。
量当りの生産性も高くなり、反応の結晶化工程で、その
存在又は追加を必要としない。
（実施例） 実施例１ 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
‐水和物の製造： 1,2-ジクロロエタン50mlおよび水120mlの混和物にアン
ピシリン３水和物13.5g（0.0335モル）を懸濁させたも
のに温度15〜20℃、攪拌下で重炭酸ナトリウム6.5g（0.
0714モル）および4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノカ
ルボニルクロリド8.0g（0.0391モル）を15分間に亘って
加え、pHを7.5〜8.5に調整した。この温度で20分間攪拌
した結果、水相と有機相が分離した。
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
‐水和物の製造： 1,2-ジクロロエタン50mlおよび水120mlの混和物にアン
ピシリン３水和物13.5g（0.0335モル）を懸濁させたも
のに温度15〜20℃、攪拌下で重炭酸ナトリウム6.5g（0.
0714モル）および4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノカ
ルボニルクロリド8.0g（0.0391モル）を15分間に亘って
加え、pHを7.5〜8.5に調整した。この温度で20分間攪拌
した結果、水相と有機相が分離した。
この水相を活性炭1gを用い、温度５〜10℃で30分間処理
した。さらに過後、フィルター上の残渣を水20mlで洗
った。この液と洗浄水に温度をそのままの状態とし
て、攪拌下で2N塩酸を添加し、pH1.5〜2.3とした。この
温度で１時間、この酸性化溶液を放置したのち、沈積し
た6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノカルボ
ニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸１
水和物を過し、５℃の水60mlで洗浄したのち40〜50℃
で真空下で乾燥させた。収量は17.38g（96.25％）（ア
ンピシリンに対して）であった。
した。さらに過後、フィルター上の残渣を水20mlで洗
った。この液と洗浄水に温度をそのままの状態とし
て、攪拌下で2N塩酸を添加し、pH1.5〜2.3とした。この
温度で１時間、この酸性化溶液を放置したのち、沈積し
た6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノカルボ
ニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸１
水和物を過し、５℃の水60mlで洗浄したのち40〜50℃
で真空下で乾燥させた。収量は17.38g（96.25％）（ア
ンピシリンに対して）であった。
実施例２ 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ピペラシラン
酸の製造： 水90mlにアンピシリン３水和物を10.2g（0.0253モル）
を懸濁させた液に重炭酸ナトリウム5g（0.595モル）お
よび4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノ‐1-カルボニル
クロリド7g（0.0343モル）（メチレンクロリド40mlに溶
解させて）を10〜20℃で10分間に亘り添加し、最終的に
pHを7.5〜8.5とした。20分間、これを攪拌した結果、水
層と有機層に分離した。この水層を温度５〜10℃で30分
間、活性炭0.8gで処理したのち、これを過した。残渣
を15mlの冷水で洗浄した。液と洗浄水とを一緒にし、
これに５〜10℃で2N HClを加えpH1.5〜2.3とした。この
温度で１時間放置したのち、沈積したピペラシリン酸を
別し、冷水40mlで洗浄し、のちに温度40〜50℃、真空
下で乾燥させた。収量は13.9g（96.0％）であった。
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ピペラシラン
酸の製造： 水90mlにアンピシリン３水和物を10.2g（0.0253モル）
を懸濁させた液に重炭酸ナトリウム5g（0.595モル）お
よび4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノ‐1-カルボニル
クロリド7g（0.0343モル）（メチレンクロリド40mlに溶
解させて）を10〜20℃で10分間に亘り添加し、最終的に
pHを7.5〜8.5とした。20分間、これを攪拌した結果、水
層と有機層に分離した。この水層を温度５〜10℃で30分
間、活性炭0.8gで処理したのち、これを過した。残渣
を15mlの冷水で洗浄した。液と洗浄水とを一緒にし、
これに５〜10℃で2N HClを加えpH1.5〜2.3とした。この
温度で１時間放置したのち、沈積したピペラシリン酸を
別し、冷水40mlで洗浄し、のちに温度40〜50℃、真空
下で乾燥させた。収量は13.9g（96.0％）であった。
実施例３ 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニル‐アミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン
酸ナトリウム塩の製造： 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
１水和物12g（0.0224モル）を蒸留水90ml中に懸濁さ
せ、温度０〜５℃で重炭酸ナトリウム（分析用純度）1.
882g（0.0224モル）を小量づつ加え、pHが６〜７の境界
に達するようにした。溶解後、溶液を活性炭1.0gで処理
し、無菌フィルタで過したのち、凍結乾燥させた。
ボニル‐アミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン
酸ナトリウム塩の製造： 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
１水和物12g（0.0224モル）を蒸留水90ml中に懸濁さ
せ、温度０〜５℃で重炭酸ナトリウム（分析用純度）1.
882g（0.0224モル）を小量づつ加え、pHが６〜７の境界
に達するようにした。溶解後、溶液を活性炭1.0gで処理
し、無菌フィルタで過したのち、凍結乾燥させた。
実施例４ 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
ナトリウム塩の製造： 水120mlにアンピシリン３水和物13.5g（0.335モル）を
懸濁させたものに重炭酸ナトリウム6.5g（0.0714モル）
および4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノ‐1-カルボニ
ルクロリド8g（0.0391モル）（ジクロロエタン60mlに溶
解させたもの）を20分間に亘り温度10〜20℃で加えた。
その結果、液のpHは最終的に7.5〜8.5となった。この温
度で20分間攪拌した結果、水と有機物との層に分離し
た。この水層を０〜５℃に冷却し、活性炭で30分間、処
理したのち過した。フィルタ上の残渣を冷水20mlで洗
浄した。液と洗浄水との混合物に対し、同一温度で2N
HClを加え、pHを1.5〜2.3とした。ついで１時間放置し
たのち沈積物を別し、冷蒸留水60mlで洗浄した。得ら
れたピペラシリン酸の含水沈積物をアピロゲン蒸留水12
0mlに懸濁させ、これに重炭酸ナトリウム（分析用純
度）2.70gを少量づつ加え、最終的に液のpHを6.0〜6.5
に調整した。この溶液を無菌過し、濃度を測定したの
ち、ビンに充填し、凍結乾燥させた。収量は17.3g（95.
8％）であった。
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
ナトリウム塩の製造： 水120mlにアンピシリン３水和物13.5g（0.335モル）を
懸濁させたものに重炭酸ナトリウム6.5g（0.0714モル）
および4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノ‐1-カルボニ
ルクロリド8g（0.0391モル）（ジクロロエタン60mlに溶
解させたもの）を20分間に亘り温度10〜20℃で加えた。
その結果、液のpHは最終的に7.5〜8.5となった。この温
度で20分間攪拌した結果、水と有機物との層に分離し
た。この水層を０〜５℃に冷却し、活性炭で30分間、処
理したのち過した。フィルタ上の残渣を冷水20mlで洗
浄した。液と洗浄水との混合物に対し、同一温度で2N
HClを加え、pHを1.5〜2.3とした。ついで１時間放置し
たのち沈積物を別し、冷蒸留水60mlで洗浄した。得ら
れたピペラシリン酸の含水沈積物をアピロゲン蒸留水12
0mlに懸濁させ、これに重炭酸ナトリウム（分析用純
度）2.70gを少量づつ加え、最終的に液のpHを6.0〜6.5
に調整した。この溶液を無菌過し、濃度を測定したの
ち、ビンに充填し、凍結乾燥させた。収量は17.3g（95.
8％）であった。
実施例５ トリエチルアミン13.15g（0.13モル）を、メチレンクロ
リド10mlに尿素4.5g（0.075モル）および6-APA10.8g
（0.05モル）を懸濁させた懸濁液に温度20℃で攪拌下で
加え、さらに、トリメチルシリルクロリド14.87g（0.13
モル）を加えた。温度20℃で30分間に亘り溶解させたの
ち、温度を40℃に上昇させ、この温度で60分間攪拌し
た。そののち、懸濁液を−25℃に冷却し、D-α‐フェニ
ルグリシルクロリド塩化水素化物10.8g（0.08モル）を
加えた。次に温度を−５℃に上昇させ、そのまま75分間
攪拌した。次に蒸留水110mlを加え、攪拌を５分間おこ
なった結果、水と有機物との層に分離した。この水層に
希アンモニアを加えpHを６とし、温度10℃で重炭酸ナト
リウム8.6gおよび4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノ‐
カルボニルクロリド12.07g（70mlのメチレンクロリド70
mlに溶解させたもの）を15分間に亘り加えた。ついで20
分間攪拌した結果水と有機物との層に分離した。この水
層を温度０〜５℃で30分間、活性炭1.2gで処理したのち
別した。フィルタ上の残渣を水20mlで洗浄したのち、
この液と洗浄水を組合せたものに2N HClを加えて、pH
1.5〜2.3とし、温度０〜５℃で１時間放置したのち別
した。得られた6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソピペ
ラジン‐1-カルボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド
‐ペニシラン酸１水和物を60mlの冷水で洗浄し、温度40
〜50℃、真空下で乾燥させた。収量は23.98g（90.4％、
6-APAに対し）であった。
リド10mlに尿素4.5g（0.075モル）および6-APA10.8g
（0.05モル）を懸濁させた懸濁液に温度20℃で攪拌下で
加え、さらに、トリメチルシリルクロリド14.87g（0.13
モル）を加えた。温度20℃で30分間に亘り溶解させたの
ち、温度を40℃に上昇させ、この温度で60分間攪拌し
た。そののち、懸濁液を−25℃に冷却し、D-α‐フェニ
ルグリシルクロリド塩化水素化物10.8g（0.08モル）を
加えた。次に温度を−５℃に上昇させ、そのまま75分間
攪拌した。次に蒸留水110mlを加え、攪拌を５分間おこ
なった結果、水と有機物との層に分離した。この水層に
希アンモニアを加えpHを６とし、温度10℃で重炭酸ナト
リウム8.6gおよび4-エチル‐2,3-ジオクソピペラジノ‐
カルボニルクロリド12.07g（70mlのメチレンクロリド70
mlに溶解させたもの）を15分間に亘り加えた。ついで20
分間攪拌した結果水と有機物との層に分離した。この水
層を温度０〜５℃で30分間、活性炭1.2gで処理したのち
別した。フィルタ上の残渣を水20mlで洗浄したのち、
この液と洗浄水を組合せたものに2N HClを加えて、pH
1.5〜2.3とし、温度０〜５℃で１時間放置したのち別
した。得られた6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソピペ
ラジン‐1-カルボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド
‐ペニシラン酸１水和物を60mlの冷水で洗浄し、温度40
〜50℃、真空下で乾燥させた。収量は23.98g（90.4％、
6-APAに対し）であった。
実施例６ 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
ナトリウム塩の製造： 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
2.5gを乾燥エチルアセテート中に溶解させた。この溶液
に硫酸マグネシウム1gを加え、30分間攪拌したのち、
過し、液にナトリウムヘキサノエート0.3g（乾燥エチ
ルアセテート20mlに溶解させたもの）を滴下した。その
結果、白色結晶が沈積した。これを別し、乾燥エチル
アセテートおよびエーテルで洗浄し、40℃、5mmHgの真
空下で乾燥させた。その結果、6-D-α‐（4-エチル‐2,
3-ジオクソピペラジノカルボニルアミノ）‐フェニルア
セトアミド‐ペニシラン酸のナトリウム塩2.7gが得られ
た。
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
ナトリウム塩の製造： 6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピペラジノカル
ボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸
2.5gを乾燥エチルアセテート中に溶解させた。この溶液
に硫酸マグネシウム1gを加え、30分間攪拌したのち、
過し、液にナトリウムヘキサノエート0.3g（乾燥エチ
ルアセテート20mlに溶解させたもの）を滴下した。その
結果、白色結晶が沈積した。これを別し、乾燥エチル
アセテートおよびエーテルで洗浄し、40℃、5mmHgの真
空下で乾燥させた。その結果、6-D-α‐（4-エチル‐2,
3-ジオクソピペラジノカルボニルアミノ）‐フェニルア
セトアミド‐ペニシラン酸のナトリウム塩2.7gが得られ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リュボミル・ステファノフ・チャンゴフ ブルガリア国、ソフィア、スピルカ・ビリ テ、ファースト・ストリート ３ (56)参考文献 特開 昭57−165391（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】塩基の存在下、水‐有機媒体中でアンピシ
リンを4-エチル‐2,3-ジオキソピペラジノカルボニルク
ロリドによりアシル化し、ついでこれを酸性化したの
ち、得られた6-D-α‐（4-エチル‐2,3-ジオクソ‐1-ピ
ペラジノカルボニルアミノ）‐フェニルアセトアミド‐
ペニシラン酸を分離する方法において、上記アシル化工
程をアンピシリ１重量部当り４〜６重量部の低級塩素化
炭化水素から選ばれた有機溶媒を含む媒体中でおこな
い、そのうち該有機溶媒を分離し、水分層を０〜10℃に
冷却し、pH1.5〜2.3に調整し、この酸性溶液を適当時間
静置したのち沈積物を過することを特徴とする方法。 - 【請求項２】アンピシリンのアシル化を1,2-ジクロロエ
タン又はメチレンクロリドの媒体中でおこなう特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】水／有機溶媒比を10:5ないし10:3（容量）
とする特許請求の範囲第１項ないし第２項のいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項４】水分層を０〜５℃に冷却し、この温度に保
持しつつ酸性化、静置および沈積物の過をおこなう特
許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG7147085A BG46664A1 (en) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | Method for preparing of 6- /d (-)- alpha- (4- ethyl- 2, 3- dioxo- 1- piperazine carbonylamino)- phenylacetamido/- penicillanic acid |
| BG71470 | 1985-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103089A JPS62103089A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH072750B2 true JPH072750B2 (ja) | 1995-01-18 |
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ID=3916056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19073986A Expired - Lifetime JPH072750B2 (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072750B2 (ja) |
| AT (1) | AT392278B (ja) |
| BG (1) | BG46664A1 (ja) |
| DE (1) | DE3627581A1 (ja) |
| GB (1) | GB2179348B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6207661B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-03-27 | Baxter International Inc. | Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection |
| ITMI20011718A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Istituto Biochimico Italiano | Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill |
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| JP4947284B2 (ja) * | 2006-10-20 | 2012-06-06 | 株式会社ユニオン | 建物用扉の把手 |
| JP2008155592A (ja) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Oike Tec Co Ltd | 蓄光性積層体及び蓄光糸 |
| BRPI0808375A2 (pt) * | 2007-01-31 | 2014-07-01 | Toyama Chemical Co Ltd | Composto |
| CN121219297A (zh) * | 2023-05-31 | 2025-12-26 | 富士胶片富山化学株式会社 | β-内酰胺化合物的制造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4379152A (en) * | 1974-05-09 | 1983-04-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| CA1200239A (en) * | 1981-03-30 | 1986-02-04 | Donald C. Boop | Process for preparing 6-¬d-(-)-alpha-(4-c1-c4 alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)- phenylacetamido|penicillanic acid |
| YU43570B (en) * | 1984-05-30 | 1989-08-31 | Krka | Process for preparation of derivatives of d()alpha-amino-benzile-penicilyns |
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-
1985
- 1985-08-16 BG BG7147085A patent/BG46664A1/xx unknown
-
1986
- 1986-08-12 AT AT217886A patent/AT392278B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 GB GB8619818A patent/GB2179348B/en not_active Expired
- 1986-08-14 DE DE19863627581 patent/DE3627581A1/de not_active Ceased
- 1986-08-15 JP JP19073986A patent/JPH072750B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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