JPH069630A - ワン−ポット反応 - Google Patents
ワン−ポット反応Info
- Publication number
- JPH069630A JPH069630A JP5118226A JP11822693A JPH069630A JP H069630 A JPH069630 A JP H069630A JP 5118226 A JP5118226 A JP 5118226A JP 11822693 A JP11822693 A JP 11822693A JP H069630 A JPH069630 A JP H069630A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- pergolide
- reaction
- intermediate mixture
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ペルゴリドを８，９−ジヒドロエリモクラビ
ンからワン−ポット反応によって製造することを目的と
する。 【構成】 本発明は、中間生成物を単離することなく、
８，９−ジヒドロエリモクラビンを１−ヨードプロパ
ン、スルホニル・ハライド、そしてアルカリ金属チオメ
トキシドと連続的に反応させることを特徴とする。
ンからワン−ポット反応によって製造することを目的と
する。 【構成】 本発明は、中間生成物を単離することなく、
８，９−ジヒドロエリモクラビンを１−ヨードプロパ
ン、スルホニル・ハライド、そしてアルカリ金属チオメ
トキシドと連続的に反応させることを特徴とする。
Description
【０００１】コーンフェルド(Kornfeld)及びバッチ(Bac
h)らの米国特許第４，１６６，１８２号に記載されてい
るペルゴリドは、パーキンソン病の処置に特に有用な周
知の薬物である。本発明は、安全かつ容易に入手し得る
原料を用いる、ペルゴリドを高純度かつ優れた収率で合
成するための迅速であり経済的な方法に関する。本発明
は有機化学及び薬化学の分野に属する。本発明によれ
ば、格別に良好な経済性を備えた出発及び中間化合物が
提供され、また純粋な生成物を高収率で製造できるので
あるが、その最も特別な利点は、取り扱いと加工の際に
危険をはらみ、危険をもたらす中間体を単離しなくてよ
い点である。従って、本発明の利用によって、操作者の
安全性の面と反応の環境の面での重要な利点が提供され
る。
h)らの米国特許第４，１６６，１８２号に記載されてい
るペルゴリドは、パーキンソン病の処置に特に有用な周
知の薬物である。本発明は、安全かつ容易に入手し得る
原料を用いる、ペルゴリドを高純度かつ優れた収率で合
成するための迅速であり経済的な方法に関する。本発明
は有機化学及び薬化学の分野に属する。本発明によれ
ば、格別に良好な経済性を備えた出発及び中間化合物が
提供され、また純粋な生成物を高収率で製造できるので
あるが、その最も特別な利点は、取り扱いと加工の際に
危険をはらみ、危険をもたらす中間体を単離しなくてよ
い点である。従って、本発明の利用によって、操作者の
安全性の面と反応の環境の面での重要な利点が提供され
る。
【０００２】本発明は、ペルゴリドを製造するためのワ
ン−ポット反応であって、カルシウム、マグネシウム又
はアルカリ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジ
メチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中か
ら選ばれる溶媒の存在下、８，９−ジヒドロエリモクラ
ビンが実質的に消費されるまで該８，９−ジヒドロエリ
モクラビンを１−ヨードプロパンと高められた温度にお
いて反応させて第１中間混合物を調製し、；ピリジン、
ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基性溶媒を大
量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得られた希釈混
合物を低温度になるまで冷却し、それをトルエン−又は
Ｃ1−Ｃ3アルカンスルホニル・ハライドと混合し、そし
て該第１中間混合物が実質的に消費されるまで低温度で
反応を続行して第２中間混合物を調製し、；その冷えた
第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシドの冷溶液
と混合し、該第２中間混合物が実質的に消費されるま
で、高められた温度で反応を続行して粗製のペルゴリド
混合物を調製し、；得られた粗製のペルゴリド混合物を
水で希釈して固形のペルゴリドを入手し、得られたペル
ゴリドを水で洗浄して、少なくとも純度９０％のペルゴ
リドを得ることを特徴とする方法に関する。
ン−ポット反応であって、カルシウム、マグネシウム又
はアルカリ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジ
メチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中か
ら選ばれる溶媒の存在下、８，９−ジヒドロエリモクラ
ビンが実質的に消費されるまで該８，９−ジヒドロエリ
モクラビンを１−ヨードプロパンと高められた温度にお
いて反応させて第１中間混合物を調製し、；ピリジン、
ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基性溶媒を大
量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得られた希釈混
合物を低温度になるまで冷却し、それをトルエン−又は
Ｃ1−Ｃ3アルカンスルホニル・ハライドと混合し、そし
て該第１中間混合物が実質的に消費されるまで低温度で
反応を続行して第２中間混合物を調製し、；その冷えた
第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシドの冷溶液
と混合し、該第２中間混合物が実質的に消費されるま
で、高められた温度で反応を続行して粗製のペルゴリド
混合物を調製し、；得られた粗製のペルゴリド混合物を
水で希釈して固形のペルゴリドを入手し、得られたペル
ゴリドを水で洗浄して、少なくとも純度９０％のペルゴ
リドを得ることを特徴とする方法に関する。
【０００３】本明細書では、すべての量、割合、比率な
どは特に明記しない限り重量単位で表している。すべて
の温度は℃で表している。本発明の方法は、米国特許第
４，１６６，１８２号にてKornfeld及びBachによって開
示された８，９−ジヒドロエリモクラビンから開始され
る。これは、Gedeon Richter of Budapest，ハンガリ
ー、及びKawaken Fine Chemicals Co.,Lid.，東京，日
本から現在販売されている。本発明の反応を行うには、
この出発物質を１−ヨードプロパンと反応させ、第１中
間体を製造し、次いで該第１中間体をトルエン又はＣ1
−Ｃ3アルカンスルホニル・ハライドと反応させ、第２
中間体を製造し、次いでこの中間体をアルカリ金属チオ
メトキシドと反応させてペルゴリドを製造し、これを単
離し、水で単純に洗浄して精製する。この反応は以下の
反応式で概略示される。
どは特に明記しない限り重量単位で表している。すべて
の温度は℃で表している。本発明の方法は、米国特許第
４，１６６，１８２号にてKornfeld及びBachによって開
示された８，９−ジヒドロエリモクラビンから開始され
る。これは、Gedeon Richter of Budapest，ハンガリ
ー、及びKawaken Fine Chemicals Co.,Lid.，東京，日
本から現在販売されている。本発明の反応を行うには、
この出発物質を１−ヨードプロパンと反応させ、第１中
間体を製造し、次いで該第１中間体をトルエン又はＣ1
−Ｃ3アルカンスルホニル・ハライドと反応させ、第２
中間体を製造し、次いでこの中間体をアルカリ金属チオ
メトキシドと反応させてペルゴリドを製造し、これを単
離し、水で単純に洗浄して精製する。この反応は以下の
反応式で概略示される。
【０００４】
【化１】
【０００５】上記のように、第１及び第２中間体は単離
しておらず、この連続した中間混合物に試薬を単に添加
していくことによって連続反応を行う。反応の開始は、
出発物質、少し過剰の１−ヨードプロパン、重炭酸塩又
は炭酸塩、及び溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリジノ
ンを適当な大きさの反応容器中で混合することによって
行う。過剰量の１−ヨードプロパンとしては、約１．０
５−約２当量、最も好ましくは約１．１−約１．３当量
を使用するが、塩基は若干量、例えば約０．０１−約
０．３当量を使用する。好ましい塩基は炭酸ナトリウム
であるが、重炭酸及び炭酸カルシウム、マグネシウム、
ナトリウム、カリウム及びリチウムも適切である。この
段階の反応物は極めて濃縮されることがあるので、極く
少量ではあるが溶媒が必要である。例えば、Ｎ−メチル
ピロリジノンを使用すると、８，９−ジヒドロエリモク
ラビン量に対して約１−４容量だけ、最も好ましくは約
２容量が必要である。
しておらず、この連続した中間混合物に試薬を単に添加
していくことによって連続反応を行う。反応の開始は、
出発物質、少し過剰の１−ヨードプロパン、重炭酸塩又
は炭酸塩、及び溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリジノ
ンを適当な大きさの反応容器中で混合することによって
行う。過剰量の１−ヨードプロパンとしては、約１．０
５−約２当量、最も好ましくは約１．１−約１．３当量
を使用するが、塩基は若干量、例えば約０．０１−約
０．３当量を使用する。好ましい塩基は炭酸ナトリウム
であるが、重炭酸及び炭酸カルシウム、マグネシウム、
ナトリウム、カリウム及びリチウムも適切である。この
段階の反応物は極めて濃縮されることがあるので、極く
少量ではあるが溶媒が必要である。例えば、Ｎ−メチル
ピロリジノンを使用すると、８，９−ジヒドロエリモク
ラビン量に対して約１−４容量だけ、最も好ましくは約
２容量が必要である。
【０００６】反応容器は、乾燥窒素などの不活性雰囲気
下に保持すべきであり、反応混合物は約５０−約１００
℃、最も好ましくは約６５−約８５℃などの、高められ
た温度に暖める。反応混合物は、好ましくは撹拌下に高
められた温度に保持し、出発物質を実質的にすべて消費
させる。これには通常約７５℃で約３−約５時間かか
る。反応の進行は、水性アセトニトリル緩衝液で溶離さ
せるニトリル処理シリカカラムを使用するクロマトグラ
フィーによってモニターできる。最も好ましくは、クロ
マトグラフィーによる測定により、出発物質の約９９％
が消失するまで反応を続行する。反応が所望の程度にま
で進行したなら、得られた反応混合物を３０℃以下の温
度にまで冷却する。反応の次の工程は即座に行うことが
できるが、第１中間体は全く安定であるのでその必要は
ない。従って、第１中間混合物は、残りの反応を行うま
での数週間も長い期間、室温において不活性雰囲気下に
保存することができる。
下に保持すべきであり、反応混合物は約５０−約１００
℃、最も好ましくは約６５−約８５℃などの、高められ
た温度に暖める。反応混合物は、好ましくは撹拌下に高
められた温度に保持し、出発物質を実質的にすべて消費
させる。これには通常約７５℃で約３−約５時間かか
る。反応の進行は、水性アセトニトリル緩衝液で溶離さ
せるニトリル処理シリカカラムを使用するクロマトグラ
フィーによってモニターできる。最も好ましくは、クロ
マトグラフィーによる測定により、出発物質の約９９％
が消失するまで反応を続行する。反応が所望の程度にま
で進行したなら、得られた反応混合物を３０℃以下の温
度にまで冷却する。反応の次の工程は即座に行うことが
できるが、第１中間体は全く安定であるのでその必要は
ない。従って、第１中間混合物は、残りの反応を行うま
での数週間も長い期間、室温において不活性雰囲気下に
保存することができる。
【０００７】第１中間混合物は、不活性雰囲気下のまま
で大量のピリジン、ピコリン又はルチジンで希釈する。
塩基性溶媒の量は、第１中間混合物中の溶媒量に基づい
て約３容量−約１０容量の範囲とすべきである。最も好
ましくは、約４−約７容量、特に約５容量の塩基性溶媒
を用いる。好ましい塩基性溶媒はピリジンである。次い
で、希釈した中間混合物を約−５０℃から約０℃に、最
も好ましくは約−１０℃の低い温度にまで冷却する。約
０℃以上に確実に上昇させず、その温度を維持しつつ、
スルホニル・ハライドをゆっくりと添加する。最も好ま
しいハライド体はメタンスルホニル・クロリドである
が、トルエン−、メタン−、エタン−、及びｎ−プロパ
ンスルホニル・ブロミド、クロリド、及びヨーダイド体
も使用でき、特にクロリド体が好ましく、より好ましく
はＣ1−Ｃ2アルカンスルホニル・クロリドである。この
ハライド体は実質的に過剰量で使用し、最も好ましくは
約２．５当量であるが、約１．５−約５当量の範囲で使
用する。
で大量のピリジン、ピコリン又はルチジンで希釈する。
塩基性溶媒の量は、第１中間混合物中の溶媒量に基づい
て約３容量−約１０容量の範囲とすべきである。最も好
ましくは、約４−約７容量、特に約５容量の塩基性溶媒
を用いる。好ましい塩基性溶媒はピリジンである。次い
で、希釈した中間混合物を約−５０℃から約０℃に、最
も好ましくは約−１０℃の低い温度にまで冷却する。約
０℃以上に確実に上昇させず、その温度を維持しつつ、
スルホニル・ハライドをゆっくりと添加する。最も好ま
しいハライド体はメタンスルホニル・クロリドである
が、トルエン−、メタン−、エタン−、及びｎ−プロパ
ンスルホニル・ブロミド、クロリド、及びヨーダイド体
も使用でき、特にクロリド体が好ましく、より好ましく
はＣ1−Ｃ2アルカンスルホニル・クロリドである。この
ハライド体は実質的に過剰量で使用し、最も好ましくは
約２．５当量であるが、約１．５−約５当量の範囲で使
用する。
【０００８】低温度が要件となるため、スルホニル・ハ
ライドの添加はゆっくりでなければならず、またその添
加の間に第２中間混合物の反応は殆ど起こる。つまり、
第１中間体が実質的に完全に消費されるにはさらに添加
後約１−３時間の反応時間しか必要でないことが普通に
見いだされている。反応の進行は上記のクロマトグラフ
ィーによって追跡することができる。第２中間体は特別
安定ではないので、第２中間混合物は本発明反応の最終
工程前に１又は２日以上保存すべきでない。第２中間体
を保存しなければならない場合は、既述のように低温度
にするべきである。
ライドの添加はゆっくりでなければならず、またその添
加の間に第２中間混合物の反応は殆ど起こる。つまり、
第１中間体が実質的に完全に消費されるにはさらに添加
後約１−３時間の反応時間しか必要でないことが普通に
見いだされている。反応の進行は上記のクロマトグラフ
ィーによって追跡することができる。第２中間体は特別
安定ではないので、第２中間混合物は本発明反応の最終
工程前に１又は２日以上保存すべきでない。第２中間体
を保存しなければならない場合は、既述のように低温度
にするべきである。
【０００９】第２中間体をナトリウム、カリウム又はリ
チウム・チオメトキシドと反応させてペルゴリドに変換
する。出発化合物の量に対して約５−約１５当量の範囲
である大過剰のチオメトキシド体を使用する。約８−約
１４当量を使用するのが好ましく、最も好ましくは約１
２当量である。チオメトキシド体は、メタンチオールを
アルカリ金属メトキシドと反応させて同系(in situ)で
製造するのが簡便であり、この反応は容易に実施され、
好ましくは上記の低温度で行う。チオメトキシド体を同
系で製造する場合は、反応混合物に侵入するメトキシド
体が残らないように、メタンチオールは少し過剰か中程
度に過剰の量で使用することが重要である。この反応は
水の存在によっては妨害されないので、上記のチオメト
キシド体は水溶液として加えることができ、最も簡便に
は水性溶媒中、又は乾燥有機溶媒中である。この溶媒と
しては第１中間混合物中に使用したものと同じ溶媒を使
用するのが好ましく、又はジメチルホルムアミド、及び
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、アルカノール類、及び他の水混
和性溶媒の中から選択する。
チウム・チオメトキシドと反応させてペルゴリドに変換
する。出発化合物の量に対して約５−約１５当量の範囲
である大過剰のチオメトキシド体を使用する。約８−約
１４当量を使用するのが好ましく、最も好ましくは約１
２当量である。チオメトキシド体は、メタンチオールを
アルカリ金属メトキシドと反応させて同系(in situ)で
製造するのが簡便であり、この反応は容易に実施され、
好ましくは上記の低温度で行う。チオメトキシド体を同
系で製造する場合は、反応混合物に侵入するメトキシド
体が残らないように、メタンチオールは少し過剰か中程
度に過剰の量で使用することが重要である。この反応は
水の存在によっては妨害されないので、上記のチオメト
キシド体は水溶液として加えることができ、最も簡便に
は水性溶媒中、又は乾燥有機溶媒中である。この溶媒と
しては第１中間混合物中に使用したものと同じ溶媒を使
用するのが好ましく、又はジメチルホルムアミド、及び
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、アルカノール類、及び他の水混
和性溶媒の中から選択する。
【００１０】チオメトキシド体の溶液を冷えた第２中間
混合物と低温度にて混合し、両物質ともに上記の低温度
であるが、最も好ましくは約−１０℃の温度である。一
方を他方に添加するには、第１混合物の温度を環境温度
以下に保持させるため、制御速度で行う。添加が完了し
たなら、温度を上昇させ、得られた混合物を即座に上述
の高められた温度、最も好ましくは約８０℃に加温すれ
ばよい。反応混合物の濃度に応じて、混合物を良好に撹
拌できるよう充分な溶媒を加えることが必要な場合があ
る。反応は、第２中間体が実質的に消費されてペルゴリ
ドに変換するまで続行させればよく、それには約８０℃
で例えば約１−４時間など数時間を要するが、より低温
で行う場合にはさらに長い時間が必要となるは当然であ
り、これは通常の有機反応にて観察されるのと同様であ
る。この最終反応の進行は、上記のクロマトグラフィー
によって追跡することができる。
混合物と低温度にて混合し、両物質ともに上記の低温度
であるが、最も好ましくは約−１０℃の温度である。一
方を他方に添加するには、第１混合物の温度を環境温度
以下に保持させるため、制御速度で行う。添加が完了し
たなら、温度を上昇させ、得られた混合物を即座に上述
の高められた温度、最も好ましくは約８０℃に加温すれ
ばよい。反応混合物の濃度に応じて、混合物を良好に撹
拌できるよう充分な溶媒を加えることが必要な場合があ
る。反応は、第２中間体が実質的に消費されてペルゴリ
ドに変換するまで続行させればよく、それには約８０℃
で例えば約１−４時間など数時間を要するが、より低温
で行う場合にはさらに長い時間が必要となるは当然であ
り、これは通常の有機反応にて観察されるのと同様であ
る。この最終反応の進行は、上記のクロマトグラフィー
によって追跡することができる。
【００１１】第２中間体が消費され、所望の程度にまで
反応が完了したなら、粗製のペルゴリド混合物を水で希
釈する。水は適量が必要になるだけであり、最も好まし
くは粗製のペルゴリド混合物の容量の約１−約５倍の量
であるが、この水の量は、ペルゴリドが水に実質的に不
溶性であるので実際上は重要でない。ペルゴリドは即座
に沈殿するので、それを常法により洗浄し、水洗液から
分離し、さらに洗浄して実質的に純粋なペルゴリドを入
手すると、これはクロマトグラフィー分析によれば、少
なくとも９０％の純度を有する。
反応が完了したなら、粗製のペルゴリド混合物を水で希
釈する。水は適量が必要になるだけであり、最も好まし
くは粗製のペルゴリド混合物の容量の約１−約５倍の量
であるが、この水の量は、ペルゴリドが水に実質的に不
溶性であるので実際上は重要でない。ペルゴリドは即座
に沈殿するので、それを常法により洗浄し、水洗液から
分離し、さらに洗浄して実質的に純粋なペルゴリドを入
手すると、これはクロマトグラフィー分析によれば、少
なくとも９０％の純度を有する。
【００１２】ペルゴリドはそのメタンスルホン酸塩の形
態で医薬品として市販され、使用されている。本発明の
ワン−ポット反応が終了したなら、そのペルゴリド生成
物はクロマトグラフィーによって精製するのが好まし
く、次いでMisnerの米国特許第４，７８２，１５２号に
示されているように、それを医薬用のメタンスルホン酸
塩に変換する。本発明を十分に理解できるよう、以下に
実施例を記載して本発明をさらに詳細に説明する。この
実施例は、本発明の実施が成功を収めるように本発明の
操作を説明するものである。
態で医薬品として市販され、使用されている。本発明の
ワン−ポット反応が終了したなら、そのペルゴリド生成
物はクロマトグラフィーによって精製するのが好まし
く、次いでMisnerの米国特許第４，７８２，１５２号に
示されているように、それを医薬用のメタンスルホン酸
塩に変換する。本発明を十分に理解できるよう、以下に
実施例を記載して本発明をさらに詳細に説明する。この
実施例は、本発明の実施が成功を収めるように本発明の
操作を説明するものである。
【００１３】実施例 第１中間体 撹拌フラスコに８，９−ジヒドロエリモクラビン[Kawak
en]１２．８ｇ、１−ヨードプロパン１０．６ｇ、無水
炭酸ナトリウム０．４２ｇ、及びモレキュラー・シーブ
で乾燥したＮ−メチルピロリジノン２５ml を加えた。
得られた混合物は窒素雰囲気を維持させつつ撹拌し、７
５℃に加温した。一定温度で約１８時間反応を行い、次
いで４：１＝メタノール：０．１Ｍ 酢酸アンモニウム
で溶出して２９０nmで検出するZorbax CN カラムの液体
クロマトグラフィーによって分析した。（Zorbax CN は
デュポン社から入手した） 反応混合物中に８，９−ジ
ヒドロエリモクラビンが検出されなくなったら、それは
第１中間体に完全に変換していることを示している。約
３９ml 容量の反応混合物を等量の５つの試料に分割
し、それらを以後の実験に使用した。
en]１２．８ｇ、１−ヨードプロパン１０．６ｇ、無水
炭酸ナトリウム０．４２ｇ、及びモレキュラー・シーブ
で乾燥したＮ−メチルピロリジノン２５ml を加えた。
得られた混合物は窒素雰囲気を維持させつつ撹拌し、７
５℃に加温した。一定温度で約１８時間反応を行い、次
いで４：１＝メタノール：０．１Ｍ 酢酸アンモニウム
で溶出して２９０nmで検出するZorbax CN カラムの液体
クロマトグラフィーによって分析した。（Zorbax CN は
デュポン社から入手した） 反応混合物中に８，９−ジ
ヒドロエリモクラビンが検出されなくなったら、それは
第１中間体に完全に変換していることを示している。約
３９ml 容量の反応混合物を等量の５つの試料に分割
し、それらを以後の実験に使用した。
【００１４】第２中間体 窒素挿入口、氷浴、温度計及び撹拌装置を備えた１００
ml 容量フラスコ中にて、先に得た第１中間混合物の試
料１つを乾燥窒素の雰囲気下、モレキュラー・シーブで
乾燥したピリジン３９ml と混合した。その溶液を０℃
に冷却し、反応混合物の温度が５℃を越えないよう注意
してメタンスルホニル・クロリド２．８６ｇを滴加し
た。添加時間は約８分であった。得られた反応混合物を
先の工程で説明した液体クロマトグラフィーによってモ
ニターし、約０℃での１時間の撹拌により、その混合物
は５．９％の第１中間体を含有していることが判明し
た。２．５時間後、第１中間体の含量は約４％に低下し
ており、その反応混合物を本発明方法の次工程に用い
た。
ml 容量フラスコ中にて、先に得た第１中間混合物の試
料１つを乾燥窒素の雰囲気下、モレキュラー・シーブで
乾燥したピリジン３９ml と混合した。その溶液を０℃
に冷却し、反応混合物の温度が５℃を越えないよう注意
してメタンスルホニル・クロリド２．８６ｇを滴加し
た。添加時間は約８分であった。得られた反応混合物を
先の工程で説明した液体クロマトグラフィーによってモ
ニターし、約０℃での１時間の撹拌により、その混合物
は５．９％の第１中間体を含有していることが判明し
た。２．５時間後、第１中間体の含量は約４％に低下し
ており、その反応混合物を本発明方法の次工程に用い
た。
【００１５】ナトリウム・チオメトキシド モレキュラー・シーブで乾燥したＮ−メチルピロリジノ
ン３０ml を窒素雰囲気下にフラスコに移し、−５℃に
冷却した。次いで、メタンチオール６．２ml及び粉末水
酸化ナトリウム４．０ｇを加えた。混合物の温度は即座
に５℃に上昇するが、その混合物を冷却し、温度を約−
２℃に維持しつつ１時間撹拌した。
ン３０ml を窒素雰囲気下にフラスコに移し、−５℃に
冷却した。次いで、メタンチオール６．２ml及び粉末水
酸化ナトリウム４．０ｇを加えた。混合物の温度は即座
に５℃に上昇するが、その混合物を冷却し、温度を約−
２℃に維持しつつ１時間撹拌した。
【００１６】ペルゴリド 上記の混合物に第２中間混合物を加えると、発熱して温
度は２１℃に上昇した。この混合物を環境温度で１５分
間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、その温度で２時間撹
拌した。次に、水６０ml を加えて反応を停止させ、得
られた水性混合物を５℃に冷却して濾過した。得られた
固形物を水６０ml で洗浄し、真空オーブン中、５０℃
で一晩乾燥した。その乾燥固形物を分析すると、純度９
４．１％のペルゴリドであることが判明した。収量は
２．８６ｇであり、これは出発物質８，９−ジヒドロエ
リモクラビンに基づくと９０．８％と等価であった。
度は２１℃に上昇した。この混合物を環境温度で１５分
間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、その温度で２時間撹
拌した。次に、水６０ml を加えて反応を停止させ、得
られた水性混合物を５℃に冷却して濾過した。得られた
固形物を水６０ml で洗浄し、真空オーブン中、５０℃
で一晩乾燥した。その乾燥固形物を分析すると、純度９
４．１％のペルゴリドであることが判明した。収量は
２．８６ｇであり、これは出発物質８，９−ジヒドロエ
リモクラビンに基づくと９０．８％と等価であった。
Claims (3)
- 【請求項１】 ペルゴリドを製造するためのワン−ポッ
ト反応であって、カルシウム、マグネシウム又はアルカ
リ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−メチルピ
ロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプ
ロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中から選ばれ
る溶媒の存在下、ジヒドロリセルゴール ８，９−ジヒ
ドロエリモクラビンが実質的に消費されるまで該８，９
−ジヒドロエリモクラビンを、高められた温度において
１−ヨードプロパンと反応させて第１中間混合物を調製
し、 ピリジン、ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基
性溶媒を大量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得ら
れた希釈混合物を低温度になるまで冷却し、それをトル
エン−又はＣ1−Ｃ3アルカンスルホニル・ハライドと混
合し、そして該第１中間混合物が実質的に消費されるま
で低温度で反応を続行して第２中間混合物を調製し、 その冷えた第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシ
ドの冷溶液と混合し、そして該第２中間混合物が実質的
に消費されるまで、高められた温度で反応を続行して粗
製のペルゴリド混合物を調製し、 得られた粗製のペルゴリド混合物を水で希釈し、水を含
有する固形のペルゴリド混合物を入手して固形ペルゴリ
ドとし、そして得られたペルゴリドを水で洗浄し、少な
くとも純度９０％のペルゴリドを得ることを特徴とする
方法。 - 【請求項２】 第１中間混合物における溶媒がＮ−メチ
ルピロリジノンである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 第２中間混合物における塩基性溶媒がピ
リジンである請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886,800 US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | One-pot process |
| US886800 | 1992-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069630A true JPH069630A (ja) | 1994-01-18 |
| JP3580565B2 JP3580565B2 (ja) | 2004-10-27 |
Family
ID=25389802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11822693A Expired - Fee Related JP3580565B2 (ja) | 1992-05-21 | 1993-05-20 | ワン−ポット反応 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463060A (ja) |
| EP (1) | EP0571202B1 (ja) |
| JP (1) | JP3580565B2 (ja) |
| KR (1) | KR100285971B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040438C (ja) |
| AR (1) | AR248023A1 (ja) |
| AT (1) | ATE203750T1 (ja) |
| AU (1) | AU656075B2 (ja) |
| BR (1) | BR9302016A (ja) |
| CA (1) | CA2095593C (ja) |
| CZ (1) | CZ283997B6 (ja) |
| DE (1) | DE69330506T2 (ja) |
| DK (1) | DK0571202T3 (ja) |
| ES (1) | ES2160587T3 (ja) |
| FI (1) | FI114476B (ja) |
| GR (1) | GR3037000T3 (ja) |
| HU (1) | HU210324B (ja) |
| IL (1) | IL105695A (ja) |
| MX (1) | MX9302883A (ja) |
| MY (1) | MY108884A (ja) |
| NO (1) | NO302416B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ247545A (ja) |
| PH (1) | PH30663A (ja) |
| PL (1) | PL173522B1 (ja) |
| PT (1) | PT571202E (ja) |
| RU (1) | RU2108333C1 (ja) |
| TW (1) | TW215438B (ja) |
| YU (1) | YU49022B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002535403A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | ポリ・インドウストリア・キミカ・ソチエタ・ペル・アチオニ | アルキルメルカプトメチルエルゴリン誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| JP4414759B2 (ja) * | 2001-10-02 | 2010-02-10 | 日本曹達株式会社 | エテン誘導体の製造方法 |
| WO2003078432A2 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Antibioticos S.P.A. | Process for the synthesis of pergolide |
| RU2213565C1 (ru) * | 2002-06-24 | 2003-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Паркинфарм" | Способ лечебного воздействия на организм пациента при лечении болезни паркинсона |
| CN110330495A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 重庆大学 | 一种合成麦角碱的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/886,800 patent/US5463060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 NZ NZ247545A patent/NZ247545A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 CA CA002095593A patent/CA2095593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 TW TW082103515A patent/TW215438B/zh active
- 1993-05-10 AU AU38476/93A patent/AU656075B2/en not_active Ceased
- 1993-05-13 IL IL10569593A patent/IL105695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 CZ CZ93937A patent/CZ283997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 AR AR93324957A patent/AR248023A1/es active
- 1993-05-18 MY MYPI93000916A patent/MY108884A/en unknown
- 1993-05-18 MX MX9302883A patent/MX9302883A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 NO NO931839A patent/NO302416B1/no unknown
- 1993-05-19 FI FI932281A patent/FI114476B/fi active IP Right Grant
- 1993-05-19 PT PT93303895T patent/PT571202E/pt unknown
- 1993-05-19 DK DK93303895T patent/DK0571202T3/da active
- 1993-05-19 ES ES93303895T patent/ES2160587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 AT AT93303895T patent/ATE203750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 YU YU34593A patent/YU49022B/sh unknown
- 1993-05-19 DE DE69330506T patent/DE69330506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-19 HU HU9301460A patent/HU210324B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 EP EP93303895A patent/EP0571202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-20 BR BR9302016A patent/BR9302016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-20 CN CN93106151A patent/CN1040438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 JP JP11822693A patent/JP3580565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 RU RU93005369A patent/RU2108333C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 KR KR1019930008679A patent/KR100285971B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 PH PH46211A patent/PH30663A/en unknown
- 1993-05-20 PL PL93299010A patent/PL173522B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401873T patent/GR3037000T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002535403A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | ポリ・インドウストリア・キミカ・ソチエタ・ペル・アチオニ | アルキルメルカプトメチルエルゴリン誘導体の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0649714B2 (ja) | ７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシンの合成法 | |
| JPH069630A (ja) | ワン−ポット反応 | |
| RU2256657C2 (ru) | Способ карбамоилирования спиртов | |
| US4867917A (en) | Method for synthesis of diacetylenic compounds | |
| JPH07145088A (ja) | ２−ｈ−ヘプタフルオルプロパンの製造方法 | |
| JP3032837B2 (ja) | フルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体及びその製造方法 | |
| Zhang et al. | Synthesis of the first difunctional N-fluoro perfluoroalkylsulfonylimides, CF3SO2NFSO2 (CF2) nSO2NFSO2CF3 | |
| KR100362481B1 (ko) | 시클로프로필니트릴의제조방법 | |
| JPS6121455B2 (ja) | ||
| Mukaiyama et al. | Facile method for the acylation of alcohols and amides by the use of 1, 1′-dimethylstannocene and acyl chlorides | |
| Bakker et al. | Sulfonation of alkenes with an excess of sulfur trioxide; stereospecific formation of carbyl sulfates | |
| KR860002166B1 (ko) | 설폰아마이드류 제조방법 | |
| US5432290A (en) | Process for the preparation of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole | |
| US5786474A (en) | N-fluorosulfonimides, process for their production, as well as their use as fluorinating agents | |
| JPS6348235A (ja) | １−フルオロシクロヘキセンの製造法 | |
| JPH0672987A (ja) | メタンスルホニルフルオライド誘導体の製造方法 | |
| SU1754697A1 (ru) | Способ получени перфторизобутилена | |
| US3210363A (en) | Process for producing bipyribyls | |
| US5369212A (en) | Method of preparing tetramethylammonium azide | |
| JP3998076B2 (ja) | ポドフィロトキシンの脱メチル化 | |
| JPS6152143B2 (ja) | ||
| SU1490108A1 (ru) | Способ получени три- и тетрахлорэтиленов | |
| JPS60260534A (ja) | 弗化オキサリルの製造方法 | |
| KR950013253B1 (ko) | 피라졸 설포닐카바메이트 유도체의 제조방법 | |
| JPH0514700B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040601 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040603 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040706 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040720 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070730 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080730 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090730 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |