JPH07103044B2 - Ｃ１不活性化剤を含有する医薬の調製方法 - Google Patents

Ｃ１不活性化剤を含有する医薬の調製方法

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JPH07103044B2
JPH07103044B2 JP4183460A JP18346092A JPH07103044B2 JP H07103044 B2 JPH07103044 B2 JP H07103044B2 JP 4183460 A JP4183460 A JP 4183460A JP 18346092 A JP18346092 A JP 18346092A JP H07103044 B2 JPH07103044 B2 JP H07103044B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＣ１不活性化剤を含有す
る医薬の調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】補体系のＣ１エステラ
ーゼを不活性化する特性から名付けられたＣ１不活性化
剤は、また特に接触相の血液凝固に重要な酵素すなわち
プレカリクレインならびにXIおよびXII因子さらにプラ
スミンをも「制御」する。この特異性を基礎として、Ｃ
１不活性化剤には特別な生理学的機能が与えられる。一
般的にそれは血液と内腔表面との接触（例えば心肺器官
系における）に際してそこに成立する酵素の中和により
消耗され、また例えば慢性の疾患特にリウマチ性の疾患
と結びついて出現する免疫複合体のように血液凝固を活
性化させる疾患の進行に際しても消耗される。Ｃ１不活
性化剤は遺伝的な血管性水腫に際して選ばれる薬剤であ
る。
【０００３】ヒトの血漿からＣ１不活性化剤を調製する
ためのいくつかの調製方法がある。例えばHaupt氏その
他〔「Eur. J. Biochem.」第17巻第254〜261頁（1970
年)〕による多段階的方法に加えて、親和性クロマトグ
ラフィーも用いられる〔(FEBS Letters」第79巻第45頁
（1977年)〕。このような方法には若干の欠点がある。
すなわち未だに十分なほど簡単化されておらず、ロスが
多く、時間を費やす。イオン交換クロマトグラフィー
（場合によりゲル濾過および親和性クロマトグラフィー
と組合わされる）もまた所望の成果をもたらしたことが
ない。E.F. Vogelaar氏その他〔「Vox. Sang.」第26巻
第118〜127頁（1974年)〕によるＣ１不活性化剤を臨床
的使用のために多量に調製する方法は、そのような生成
物を提供すべき現今の要求を実現しない。
【０００４】このことから、Ｃ１不活性化剤を再現性よ
く、収量がよく、純度が高く、治療的によく受容可能な
生成物をもたらす方法により調製するという課題が設定
された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】今や驚くべきことに、Ｃ
１不活性化剤は比較的親水性の蛋白質であり、また通常
Ｃ１不活性化剤に随伴してその比活性を低下させる蛋白
質（随伴蛋白質）は疎水性基特に芳香族化合物に対して
親和性を示し、従って随伴蛋白質はそのような基で実際
上は水に不溶な担体に固定されているものを用いて吸着
され、これによりＣ１不活性化剤から分離除去され得る
ことが見出された。好適な芳香族化合物はフェニル化合
物である。担体としてはそれ自体既知の物質が適してお
り、疎水性クロマトグラフィーでの利用と同様に判別性
のある活性基が用いられる。好適なのは交叉結合したア
ガロースでスペーサーを介して結合された芳香族基を含
有するものである。
【０００６】Ｃ１不活性化剤の単離のためには、従って
下記すなわち Ａ−Ｂ−Ａｒｏ （ただし式中Ａは高分子の実際的には水に不溶の担体例
えば交叉結合されたアガロース好ましくはセファロース
R を表わしそしてＢはこの担体に結合された芳香族基好
ましくはフェニル基の脂肪族性の結合相手である）の構
造を有する担体化合物が問題になる。またスペーサーと
称せられる結合の相手は好ましくは
【化１】 である。
【０００７】式Ａ−Ｂ−Ａｒｏの適当な市販製品は、フ
ェニルセファロースR ＣＬ−４Ｂである。好ましい製品
はこれと同種の製品であって、例えば交叉結合アガロー
ス（例えばセファロースR ４Ｂ）のブロムシアンとの反
応および更に芳香族アミン（例えばフェニルエチルアミ
ン）との反応により得られる製品である。
【０００８】Ｃ１不活性化剤の随伴蛋白質のこのような
疎水性担体への吸着およびそこからの脱離は、純粋な生
成物を調製するための方法における本発明の本質的な段
階であり、それに場合によってはそれ自体既知の前処理
または後処理段階が加えられることもあり得る。
【０００９】Ｃ１不活性化剤の取得のために好適な出発
材料はヒトの血漿であるが、本発明による調製方法はＣ
１不活性化剤および随伴蛋白質を含有する他の水性溶液
にも応用可能である。
【００１０】本発明による調製方法と特にジエチルアミ
ノエチル基を有する非疎水性の吸着剤好適にはイオン交
換剤との組合わせは有利である。ＱＡＥ基を含有するイ
オン交換剤もまた例えば燐酸カルシウムのような無機性
の吸着剤と同様にＣ１不活性化剤の富化をもたらす。中
性塩例えば硫酸アンモニウムを用いる沈殿操作もまたＣ
１不活性化剤の精製法として知られ、そして適当であ
る。
【００１１】Ｃ１不活性化剤の治療的応用に際しては、
それが患者に対して危険なく行なえることが本質的な条
件である。肝炎の伝染を排除するためには、約６０℃に
数時間も保たれた蛋白質溶液はそれが加熱する前には感
染性のＢ型肝炎ウイルスを含有していてももはやＢ型肝
炎を伝染させ得ないということが前提条件に該当する。
上記の本発明の進展においては従って本発明により得ら
れる生成物を投与のために無肝炎のものにするという課
題が生じた。Ｃ１不活性化剤を含有する溶液は、それが
Ｃ１不活性化作用を安定化する化合物を含有する場合に
は、活性を喪失することなしに約６０℃に数時間も保た
れ得る。このような化合物とはアミノ酸、糖、糖アルコ
ールあるいはそれらの混合物である。Ｃ１不活性化剤を
含有する溶液は、グリシン２モル／リットルとサッカロ
ース６０％（w／v）との混合物と共に６０℃において１
０時間以上加熱しても活性喪失することはない。一般的
にアミノ酸は１〜３モル／リットル、単糖類および寡糖
類は２０〜６０％（w／v）、そして糖アルコール類は７
５％（w／v）にいたる濃度で用いられる。加熱のために
は、Ｃ１不活性化剤および安定剤を含有する溶液はｐＨ
５.５〜８.５、好ましくは６.５〜７.５に調整される。
好適に用いられるアミノ酸グリシンのほかに下記のアミ
ノ酸類すなわちＬ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−
バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−チロシン、
Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アラニン、
Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリ
ン、Ｌ−アルギニン、α−またはβ−アラニン、グルタ
ミン、α−、β−またはγ−アミノ酪酸、またサッカロ
ースのほかにアラビノース、グルコース、ガラクトー
ス、フルクトース、リボース、マンノース、ラムノー
ス、マルトースおよびラフィノース、また糖アルコール
としてはエリスリトール、リビトール、ソルビトールお
よびマニトールが適当である。
【００１２】上記の安定化物質により、Ｃ１不活性化剤
を含有する溶液は１分間〜４８時間、３０〜１００℃に
加熱され得る。そして肝炎の伝染を避ける観点からは１
０時間６０℃に加熱される。
【００１３】本発明の一層広い対象は従って、沈殿操作
と吸着剤として疎水性基を含有する担体を使用する吸着
操作との組み合わせによりＣｌ不活性化剤を含有する溶
液を調製し、得られた溶液を安定剤の存在下でＢ型肝炎
ウイルスの存在による感染性が失われるまで加熱するこ
とを特徴とする調製方法である。
【００１４】これに対応して、予備的に精製され、場合
により数時間約６０℃に保たれたＣ１不活性化剤の純度
が約２３〜２５単位／mg（比活性）のＣ１不活性化剤お
よび随伴蛋白質を水性溶液中に含有する材料は、本発明
に従い疎水性に置換された吸着剤Ａ−Ｂ−Ａｒｏ 例え
ばフェニルセファロースR を用いて処理される。Ｃ１不
活性化剤の随伴蛋白質の吸着は弱酸性から中性ないし弱
塩基性のｐＨ値好ましくは６〜９において生ずる。溶液
の伝導度は６０〜１２０mSにあることが適当である。疎
水性の担体物質を用いる吸着操作段階はＣ１不活性化剤
が溶液から沈殿分離される濃縮のための沈殿操作と組合
わせられることが有利である。しかる後沈降したＣ１不
活性化剤は、Ｃ１不活性化剤を沈殿せしめるに至らない
濃度の沈殿剤を含有する水性溶液に採取される。
【００１５】例えばＣ１不活性化剤が硫酸アンモニウム
のような中性塩により沈殿せしめられるならば、沈殿物
は沈殿と直接に関連して例えば硫酸アンモニウム濃度７
〜１４％のようにその濃度ではＣ１不活性化剤は溶液中
にとどまる中性塩の水性溶液中に採取される。このよう
な溶液を用いて通常Ｃ１不活性化剤に不純物として随伴
する蛋白質は疎水性の担体に結合され、Ｃ１不活性化剤
は不純物を保持し続けている吸着剤から増大した純度で
分離される。
【００１６】治療的応用のためには、Ｃ１不活性化剤に
はそれ自体既知の蛋白質安定剤例えばアミノ酸の１種で
あるグリシンが添加される。疎水クロマトグラフィーに
より最終的に精製された生成物は、除菌濾過の後治療に
有効な所望の濃度に調整され、容器に充填され、そして
望ましい場合には真空凍結乾燥される。添加されたアミ
ノ酸は凍結乾燥の際にＣ１不活性化剤を安定化する。
【００１７】一般的に記述された好適な調製方法は、例
えば下記の通りに実施され、そこにおいてはＣ１不活性
化剤の基礎物質であるヒトの血漿が出発物質として使用
のために十分である。
【００１８】例えばくえん酸塩を含み且つクリオグロブ
リンおよびプロスロンビン因子を除去されたヒトの血漿
は、アニオン交換剤で処理され、そしてＣ１不活性化剤
を含有する溶離物は中性塩を用いて分画される。Ｃ１不
活性化剤の随伴蛋白質は他の血漿蛋白質の大部分と共に
疎水性吸着剤に吸着される。従ってただ１段階操作の疎
水クロマトグラフィーによりＣ１不活性化剤は高い純度
および良好な収率で随伴蛋白質から分離されて取得され
る。Ｃ１不活性化剤は、当該濃度の塩を含む溶液中にお
いて疎水性の例えばフェニルセファロースR のカラムを
通過するが、これに対して随伴蛋白質の大部分特にこの
分画に通常高度に富化されるセルロプラスミンは保持さ
れる。
【００１９】所望の場合には沈殿残留物中のＣ１不活性
化剤は蒸留水に溶解しそして糖例えばサッカロース６０
％（w／v）を加えた後に本質的な活性喪失なしに１０時
間６０℃に加熱され得る。硫酸アンモニウムにより希薄
溶液からサッカロースを除去した後に、最終的にＣ１不
活性化剤は疎水クロマトグラフィー技術により１段階の
みの操作により高い純度および良好な収率で随伴蛋白質
から分離されて取得され得る。
【００２０】
【実施例】下記の実施例は本発明を明示する。 実施例 クリオグロブリンを除去され且つVIII因子、Ｃｉｇおよ
びヒトフィブリノゲンが単離されている凍結保存された
くえん酸塩含有血漿は、プロスロンビン濃縮物を取得す
るためにＤＥＡＥ−セファデックスR を用いて吸着され
た（西ドイツ特許出願Ｐ ３０ ４３ ８５７.７、Ｐ ３
０ ４５ １５３.７およびＰ ３１ ０１７５２.５参
照）。ＤＥＡＥ−セファデックスR の分離除去後に血漿
上清にＱＡＥ−セファデックスR を血漿１リットル当り
１０ｇの量で添加し、懸濁液を６０分間１２℃において
撹拌し、しかる後ＱＡＥ−セファデックスを分離して
０.１５モル濃度のＮａＣｌ液で洗浄した。
【００２１】溶離のためにはｐＨ８.０の１.０モル濃度
のＮａＣｌおよび０.００２５モル／リットルのＥＤＴ
Ａ液を血漿１リットル当り緩衝液０.４５リットルの量
で用いた。ＱＡＥ溶離液はセルロプラスミンの他に特に
Ｃ１不活性化剤およびVII因子を含有する濃青色の液で
ある。溶離液は液体状の硫酸アンモニウムにより２０℃
において分画された。すなわち溶離液１リットル当り硫
酸アンモニウム飽和溶液１５００mlを加えることにより
６０％飽和が達成される。
【００２２】Ｃ１不活性化剤が富化された６０％（飽
和）硫酸アンモニウム残留物は次いでフェニルセファロ
ースR による疎水クロマトグラフィーに付された。沈殿
物は蒸留水中にＯＤ280nm が〜５５の溶液となるように
採取され、硫酸アンモニウム濃度は７％そしてｐＨは
７.２〜７.６に調整された。澄明および除菌濾過の後に
この溶液１.３リットルがフェニルセファロースR のゲ
ルカラム（高さ３１cm、幅１２cm）中において分離され
た。最初の澄明な通過液は、青色のバンドとしてカラム
を通過するセルロプラスミンからよく分離されたＣ１不
活性化剤を含有した。Ｃ１不活性化剤を含有する分画は
固体状の硫酸アンモニウムを加えることにより濃縮され
た。すなわち６℃において通過する分画１リットル当り
硫酸アンモニウム３４０ｇが加えられた。沈殿物は遠心
分離され、蒸留水に溶解された。澄明および除菌濾過を
行なった後、続いてその濾液を１.５％グリセリン緩衝
液に対して透析に付した。溶液の一部分からＣ１不活性
化剤における蛋白質量がラジアル免疫拡散法により定量
され、活性が Levy および Lepow 両氏の方法〔「Proc.
Soc. Exp. Biol. Med.」第101巻第608頁(1959年)〕に従
いＮ−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステルを基質に
用いて測定された。活性はＣ１不活性化剤単位として示
され、１単位はその際１０単位のＣ１エステラーゼを阻
害することをもって特徴づけられた。平均してＣ１不活
性化剤蛋白質１mg当りＣ１不活性化剤活性約４０単位の
標品が、出発物質の血漿量に対し２０％の収率で得られ
た。得られた生成物は９０％純粋であり、発熱性物質を
含まず、動物試験において副作用がなく、血管性水腫の
治療に使用可能であった。
【００２３】６０％硫酸アンモニウム液の沈殿残留物
は、所望の場合には蒸留水に溶解し、６０％（w／v）の
サッカロースを混合し、ｐＨ７〜７.５に調整し、そし
て１０時間６０℃に加熱した。溶液は冷却後蒸留水で
１：５に希釈し、サッカロースの分離除去のために硫酸
アンモニウム飽和溶液を６０％飽和にまで加えることに
より新たに沈降せしめた。これに続き疎水クロマトグラ
フィーに付した。
【００２４】
【発明の効果】Ｃ１不活性化剤を含有する溶液を安定剤
の存在下で加熱することにより、肝炎について安全なＣ
１不活性化剤溶液が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 35/16 ＡＥＤ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 1/36 8318−4Ｈ (72)発明者 ノルベルト・ハイムブルガー ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク １．ゾンネンハング10 (72)発明者 ハンス・マルテイン・プライス ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. アムヴエルトヒエン４ (72)発明者 ホルスト・ナウマン ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. ヘルマンシユトラーセ26 (56)参考文献 特開 昭56−154419（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−59018（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−77527（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 沈殿操作と吸着剤として疎水性基を含有
    する担体を使用する吸着操作との組み合わせにより補体
    系Ｃｌエステラーゼの不活性化剤（Ｃｌ不活性化剤）を
    含有する溶液を調製し、得られた溶液を安定剤の存在下
    でＢ型肝炎ウイルス含有により生ずる感染性が失われる
    まで加熱することを特徴とする、肝炎について安全なＣ
    ｌ不活性化剤を含有する医薬の調製方法。
  2. 【請求項２】 安定剤としてアミノ酸、糖および／また
    は糖アルコールあるいはそれらの混合物を用いることを
    特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
  3. 【請求項３】 精製され、肝炎を起さなくされたＣｌ不
    活性化剤の溶液に安定剤が加えられ、しかる後真空凍結
    乾燥されることを特徴とする、請求項１または２に記載
    の調製方法。
  4. 【請求項４】 安定剤として糖を用いることを特徴とす
    る、請求項３に記載の調製方法。
JP4183460A 1982-07-30 1992-07-10 Ｃ１不活性化剤を含有する医薬の調製方法 Expired - Lifetime JPH07103044B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823228502 DE3228502A1 (de) 1982-07-30 1982-07-30 Verfahren zur herstellung des c1-inaktivators und seine verwendung
DE3228502:7 1982-07-30

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT376367B (de) * 1983-03-16 1984-11-12 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von therapeutisch verabreichbaren, in endbehaeltern abgefuellten plasmaderivaten
JPH0742235B2 (ja) * 1985-11-08 1995-05-10 三共株式会社 自己免疫性疾病の予防・治療剤
FR2601034B1 (fr) * 1986-07-03 1989-11-17 Pasteur Institut Inhibiteur de l'activite de la c1-esterase plasmatique (c1-inhibiteur) et d'autres enzymes proteolytiques du groupe des proteases a serine, son procede de preparation, acides nucleiques codant pour cet inhibiteur, methodes de detection d'affections correlees aux defauts dudit inhibiteur a l'aide d'anticorps ou de sondes nucleotidiques et medicaments contenant ledit inhibiteur de synthese
FR2618784B1 (fr) * 1987-07-30 1990-04-06 Lille Transfusion Sanguine Concentre de proteines coagulables par la thrombine, son procede d'obtention et son utilisation a titre de colle biologique
JP2729484B2 (ja) * 1988-04-28 1998-03-18 株式会社ミドリ十字 アンチトロンビン−▲ｉｉｉ▼の精製方法
US5264549A (en) * 1989-09-12 1993-11-23 The Beth Israel Hospital Association Characterization and method of isolation of factor J, an inhibitor of complement C1
US5268363A (en) * 1989-09-12 1993-12-07 The Beth Israel Hospital Association Method of treatment to inhibit the undesirable activation of the complement cascade with factor J, an inhibitor of complement C1
US5109114A (en) * 1989-09-12 1992-04-28 Beth Israel Hospital Characterization and method of isolation for an inhibitor of complement C1
US5622930A (en) * 1989-10-27 1997-04-22 Clb C1 inhibitor muteins and uses thereof
US5160744A (en) * 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
DE4222534A1 (de) * 1992-07-09 1994-01-13 Behringwerke Ag Verwendung von Komplement-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von entzündlichen Darm- und Hauterkrankungen sowie Purpura
DE4227762A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Behringwerke Ag Verwendung eines Kallikrein-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie bestimmter Krankheiten
EP0716611B1 (en) * 1993-09-01 2002-02-06 Stichting Sanquin Bloedvoorziening C1-esterase inhibitor to reduce myocardial injury during acute myocardial infarction
US5547696A (en) * 1994-10-13 1996-08-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
WO2001019392A1 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders
AT409336B (de) * 1999-12-22 2002-07-25 Baxter Ag Verfahren zur herstellung einer c1-esterase-inhibitor (c1-inh)-hältigen zusammensetzung
DK2758076T3 (en) 2011-09-24 2019-04-01 Csl Behring Gmbh COMBINATION THERAPY USING IMMUNOGLOBULIN AND C1 INHIBITOR
WO2013093027A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Csl Behring Gmbh Use of c1-inhibitor for the treatment of secondary edema of the central nervous system
WO2014135694A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Csl Behring Ag Treatment and prevention of remote ischemia-reperfusion injury
CA2916399C (en) 2013-06-28 2022-08-02 Marc Nolte Combination therapy using a factor xii inhibitor and a c1-inhibitor
CA2986957A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating neonatal biliary atresia
CN109562149A (zh) 2016-08-05 2019-04-02 德国杰特贝林生物制品有限公司 C1酯酶抑制剂的药物制剂
AU2017316513A1 (en) 2016-08-23 2019-03-28 Csl Behring Gmbh Method of preventing acute attacks of hereditary angioedema associated with C1 esterase inhibitor deficiency
CA3061279A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Octapharma Ag C1-esterase inhibitor preparation
CA3075686A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods for improving organ function in organ transplant patients
AU2019361252A1 (en) 2018-10-17 2021-06-03 Csl Behring Gmbh Process for purifying C1-INH
CN114096558B (zh) 2019-07-04 2024-10-01 德国杰特贝林生物制品有限公司 纯化c1-inh的方法
RU2769201C2 (ru) * 2020-06-23 2022-03-29 Акционерное общество "ГЕНЕРИУМ" Способ получения высокоочищенного рекомбинантного ингибитора с1-эстеразы человека для медицинского применения
CN116568327A (zh) 2020-11-20 2023-08-08 德国杰特贝林生物制品有限公司 治疗抗体介导的排斥反应的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5322139B2 (ja) * 1973-11-15 1978-07-06
NL7602846A (nl) * 1976-03-18 1977-09-20 Leuven Res & Dev Vzw Antiplasmine en een antiserum daartegen.
JPS5359018A (en) * 1976-11-10 1978-05-27 Green Cross Corp:The Concentrated xiii-th blood coagulating factor derived from human placentaand its preparation
DE3176491D1 (en) * 1980-03-05 1987-11-26 Miles Lab Pasteurized therapeutically active protein compositions
JPS56154419A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Green Cross Corp:The Heat treatment of alpha-fetoprotein-containing aqueous solution

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Publication number Publication date
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ES524511A0 (es) 1984-04-16
EP0101935A1 (de) 1984-03-07
DE3228502A1 (de) 1984-02-02

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