JPH07103104B2 - インドール酢酸誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬 - Google Patents
インドール酢酸誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬Info
- Publication number
- JPH07103104B2 JPH07103104B2 JP1-508306A JP50830689A JPH07103104B2 JP H07103104 B2 JPH07103104 B2 JP H07103104B2 JP 50830689 A JP50830689 A JP 50830689A JP H07103104 B2 JPH07103104 B2 JP H07103104B2
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- JP
- Japan
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- propyl
- methyl
- phenoxy
- chlorobenzoyl
- methoxy
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は抗炎症・抗リューマチ作用及び抗潰瘍作用を有
するインドール酢酸誘導体に関し、さらに詳しくは、従
来の非ステロイド系抗炎症剤よりも副作用を軽減したイ
ンドール酢酸誘導体、その塩、それらの製造法及びそれ
らを有効成分とする抗炎症剤、抗リューマチ剤及び抗潰
瘍剤に関する。
するインドール酢酸誘導体に関し、さらに詳しくは、従
来の非ステロイド系抗炎症剤よりも副作用を軽減したイ
ンドール酢酸誘導体、その塩、それらの製造法及びそれ
らを有効成分とする抗炎症剤、抗リューマチ剤及び抗潰
瘍剤に関する。
背景技術
抗炎症剤はステロイドホルモン、非ステロイド系抗炎症
剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤などに分類される。このう
ち、非ステロイド系抗炎症剤が最も重要な位置を占めて
おり、近年世界的に非ステロイド系抗炎症剤の開発が活
発に行われている。しかしながら、これらの非ステロイ
ド系抗炎症剤は臨床的に問題が多く、その最も大きな問
題点は消化器障害、腎障害などの副作用である。非ステ
ロイド系抗炎症剤の中で最も抗炎症作用が強いとされて
いるインドール酢酸系の代表的化合物であるインドメタ
シンは、リューマチ治療剤としてもファーストチョイス
の薬剤とされており、その治療効果は強力であるが、重
篤な胃腸障害、腎障害などの副作用を有しており、使用
上大きな障害となっている。これらの副作用は、リュー
マチ患者において長期連続投与が必要であること、抗炎
症剤として使用する場合、投与量が多くなることなどの
点でさらに問題である。また、この種の抗炎症剤は、患
者によって効果と副作用の発現の差異が著しく、どうし
ても種々のタイプの薬剤が必要となる。
剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤などに分類される。このう
ち、非ステロイド系抗炎症剤が最も重要な位置を占めて
おり、近年世界的に非ステロイド系抗炎症剤の開発が活
発に行われている。しかしながら、これらの非ステロイ
ド系抗炎症剤は臨床的に問題が多く、その最も大きな問
題点は消化器障害、腎障害などの副作用である。非ステ
ロイド系抗炎症剤の中で最も抗炎症作用が強いとされて
いるインドール酢酸系の代表的化合物であるインドメタ
シンは、リューマチ治療剤としてもファーストチョイス
の薬剤とされており、その治療効果は強力であるが、重
篤な胃腸障害、腎障害などの副作用を有しており、使用
上大きな障害となっている。これらの副作用は、リュー
マチ患者において長期連続投与が必要であること、抗炎
症剤として使用する場合、投与量が多くなることなどの
点でさらに問題である。また、この種の抗炎症剤は、患
者によって効果と副作用の発現の差異が著しく、どうし
ても種々のタイプの薬剤が必要となる。
従って、胃腸障害、腎障害などの副作用が少なく、効果
の持続性に優れた抗炎症剤が望まれている。
の持続性に優れた抗炎症剤が望まれている。
一方、従来より、胃酸分泌を抑制するのに有効な薬剤と
して、一群の抗コリン薬や、シメチジンなどのヒスタミ
ンH2受容体遮断薬が広く臨床に用いられている。
して、一群の抗コリン薬や、シメチジンなどのヒスタミ
ンH2受容体遮断薬が広く臨床に用いられている。
抗コリン薬は、胃排出運動の抑制、口渇、散瞳発汗の抑
制などの副作用を有し、また、胃酸の分泌をほとんど抑
え得る用量においても潰瘍の悪化の阻止および再発の予
防に対する使用には限界がある。またシメチジンは、望
ましくない中枢作用や、抗アンドロゲン作用などの副作
用を示し、また、特に長期治療下に認められる胃粘膜の
防御因子の低下が問題とされ、シメチジン使用中断後の
潰瘍再発の大きな原因となるといわれている。
制などの副作用を有し、また、胃酸の分泌をほとんど抑
え得る用量においても潰瘍の悪化の阻止および再発の予
防に対する使用には限界がある。またシメチジンは、望
ましくない中枢作用や、抗アンドロゲン作用などの副作
用を示し、また、特に長期治療下に認められる胃粘膜の
防御因子の低下が問題とされ、シメチジン使用中断後の
潰瘍再発の大きな原因となるといわれている。
従って、攻撃因子である胃酸の分泌を強力に抑制し、ま
た防御因子増強作用（細胞保護作用）を有する優れた抗
潰瘍作用化合物の提供が強く望まれている。
た防御因子増強作用（細胞保護作用）を有する優れた抗
潰瘍作用化合物の提供が強く望まれている。
以上の点に鑑み、本発明者らは、さらに優れた抗炎症
剤、抗リューマチ剤、抗潰瘍剤を開発すべく鋭意研究し
たところ、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なインド
ール酢酸誘導体及びその塩が優れた抗炎症作用、抗リュ
ーマチ作用及び抗潰瘍作用を有し、かつ著しく副作用を
軽減することを見出し本発明を完成した。
剤、抗リューマチ剤、抗潰瘍剤を開発すべく鋭意研究し
たところ、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なインド
ール酢酸誘導体及びその塩が優れた抗炎症作用、抗リュ
ーマチ作用及び抗潰瘍作用を有し、かつ著しく副作用を
軽減することを見出し本発明を完成した。
発明の開示
本発明は次の一般式（Ｉ）
〔式中、Ｘはピペリジノ基、１−ピロリジニル基又は３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基を示し、Ｙは （ここでR1は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｌは
０、１又は２を示す）又は （ここでR2は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは１、２又は３
を示す）を示す〕 で表わされるインドール酢酸誘導体及びその塩、その製
造法、並びにこれを有効成分とする抗炎症剤、抗リュー
マチ剤及び抗潰瘍剤を提供するものである。
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基を示し、Ｙは （ここでR1は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｌは
０、１又は２を示す）又は （ここでR2は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは１、２又は３
を示す）を示す〕 で表わされるインドール酢酸誘導体及びその塩、その製
造法、並びにこれを有効成分とする抗炎症剤、抗リュー
マチ剤及び抗潰瘍剤を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）において、低級アルキル基としては
炭素数１〜６個の直鎖、分岐状又は環状アルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプ
ロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペ
ンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシ
ルなどの基が挙げられる。
炭素数１〜６個の直鎖、分岐状又は環状アルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプ
ロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペ
ンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシ
ルなどの基が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容され
る塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、
酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩が挙げら
れる。
る塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、
酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩が挙げら
れる。
本発明化合物（Ｉ）の代表的なものとしては次の化合物
が挙げられる。
が挙げられる。
・Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセテート ・Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イン
ドリルアセテート ・Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕エチル １−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕エチル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕エチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕エ
チル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル １−（４−
クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−
インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルチオ〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エ
チル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルスルホニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕
エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチ
ルチオ〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕
カルバモイルメチルチオ〕エチル １−（４−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリ
ルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスル
フィニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチ
ルスルフィニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスル
ホニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチ
ルスルホニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテー
ト ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕
カルバモイルメチルスルホニル〕エチル １−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕プロピル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕プロ
ピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕プ
ロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニ
ル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕プロ
ピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニ
ル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
チオ〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルチオ〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテー
ト ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
スルフィニル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルスルフィニル〕プロピル １−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセテート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
スルホニル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテー
ト ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルスルホニル〕プロピル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート 本発明化合物は例えば次に示す方法によって製造するこ
とができる。
プロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセテート ・Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イン
ドリルアセテート ・Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕エチル １−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕エチル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕エチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕エ
チル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル １−（４−
クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−
インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルチオ〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エ
チル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルスルホニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕
エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチ
ルチオ〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕
カルバモイルメチルチオ〕エチル １−（４−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリ
ルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスル
フィニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチ
ルスルフィニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスル
ホニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチ
ルスルホニル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテー
ト ・１−メチル−２−〔Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕
カルバモイルメチルスルホニル〕エチル １−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕プロピル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕プロ
ピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕プ
ロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニ
ル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕プロ
ピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート ・３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニ
ル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
チオ〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルチオ〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテー
ト ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
スルフィニル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルスルフィニル〕プロピル １−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセテート ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル
スルホニル〕プロピル １−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテー
ト ・２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルスルホニル〕プロピル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート 本発明化合物は例えば次に示す方法によって製造するこ
とができる。
〔式中、Yaはヒドロキシ基、ハロゲン原子、
（ここでＺはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、R1
およびｌは前記と同じ）又は （ここでR2、ｍ、ｎおよびＺは前記と同じ）を示し、Ａ
はヒドロキシ基、ハロゲン原子又は活性エステル残基を
示し、Ｘは前記と同じ〕 すなわち、一般式（II）で表わされるアセトアミド化合
物と一般式（III）で表わされるインドール酢酸誘導体
を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）が製造さ
れる。
およびｌは前記と同じ）又は （ここでR2、ｍ、ｎおよびＺは前記と同じ）を示し、Ａ
はヒドロキシ基、ハロゲン原子又は活性エステル残基を
示し、Ｘは前記と同じ〕 すなわち、一般式（II）で表わされるアセトアミド化合
物と一般式（III）で表わされるインドール酢酸誘導体
を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）が製造さ
れる。
インドール誘導体（III）としては、例えば酸ハライ
ド、酸無水物、混酸無水物、４−ニトロフェニルエステ
ル又は2,4−ジニトロフェニルエステルなどが挙げられ
る。
ド、酸無水物、混酸無水物、４−ニトロフェニルエステ
ル又は2,4−ジニトロフェニルエステルなどが挙げられ
る。
反応はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、ア
セトニトリル又はジメチルホルムアミドから選ばれる単
独又は混合溶媒を反応溶媒とし、脱酸剤の存在下又は非
存在下、−５〜150℃で行うのが好ましい。
ンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、ア
セトニトリル又はジメチルホルムアミドから選ばれる単
独又は混合溶媒を反応溶媒とし、脱酸剤の存在下又は非
存在下、−５〜150℃で行うのが好ましい。
脱酸剤としては、ピリジン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン等の第３級アミン、炭酸アルカリ、水酸化ア
ルカリ、水素化アルカリ又は塩基性樹脂を適宜選択して
使用することができる。
チルアミン等の第３級アミン、炭酸アルカリ、水酸化ア
ルカリ、水素化アルカリ又は塩基性樹脂を適宜選択して
使用することができる。
また、式（III）中のＡがヒドロキシ基の場合、1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）などの縮合剤を使用するの
が好ましい。
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）などの縮合剤を使用するの
が好ましい。
なお、上記方法における原料であるアセトアミド化合物
（II）は例えば、次の反応式により製造することができ
る。
（II）は例えば、次の反応式により製造することができ
る。
〔式中、Ｒは低級アルキル基、置換基を有してもよいフ
ェニル基を示し、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を示す〕 すなわち、フェノキシプロピルアミン化合物（IV）と酢
酸エステル化合物（Ｖ）とを、反応溶媒中で反応させて
アセトアミド化合物（II）を得る。次いで、必要に応じ
てこの化合物（II）を通常のハロゲン化法により水酸基
をハロゲン化してYaがハロゲン原子である化合物を得
る。
ェニル基を示し、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を示す〕 すなわち、フェノキシプロピルアミン化合物（IV）と酢
酸エステル化合物（Ｖ）とを、反応溶媒中で反応させて
アセトアミド化合物（II）を得る。次いで、必要に応じ
てこの化合物（II）を通常のハロゲン化法により水酸基
をハロゲン化してYaがハロゲン原子である化合物を得
る。
こうして得られた本発明化合物（Ｉ）は常法により所望
の塩とすることができる。
の塩とすることができる。
次に本発明化合物（Ｉ）の薬理作用、副作用及び毒性に
ついて説明する。
ついて説明する。
（ａ）薬理作用
〔カラゲニン足蹠浮腫試験〕
体重100〜200g前後の雄性ウィスター系ラットを１群10
匹とし、24時間摂水下で絶食させ、体重測定後ラットの
右側後肢の足容積を足蹠容積測定装置で測定し、各群の
体重と足容積の平均が可及的均一になるように群分けし
た。被験化合物を５％トラガントゴム水溶液に懸濁し
て、ラットに経口投与した。投与１時間後、右側後肢足
蹠皮下に１％カラゲニン生理食塩水溶液の0.1mlを注入
し、１時間間隔で５時間まで測定した。なお、浮腫率は
処置前の容積に対する処置後の容積の増加率で求めた。
結果を第１表に示す。
匹とし、24時間摂水下で絶食させ、体重測定後ラットの
右側後肢の足容積を足蹠容積測定装置で測定し、各群の
体重と足容積の平均が可及的均一になるように群分けし
た。被験化合物を５％トラガントゴム水溶液に懸濁し
て、ラットに経口投与した。投与１時間後、右側後肢足
蹠皮下に１％カラゲニン生理食塩水溶液の0.1mlを注入
し、１時間間隔で５時間まで測定した。なお、浮腫率は
処置前の容積に対する処置後の容積の増加率で求めた。
結果を第１表に示す。
第１表から明らかなように、実施例２及び実施例５の化
合物はインドメタシンと比べ、ED50値において、前者が
同程度、後者が約２倍であるが、84.0μモル/kg投与の
ピーク時抑制率は、両者ともインドメタシンよりやや上
回っていた。
合物はインドメタシンと比べ、ED50値において、前者が
同程度、後者が約２倍であるが、84.0μモル/kg投与の
ピーク時抑制率は、両者ともインドメタシンよりやや上
回っていた。
体重180〜200g前後の雄性ウィスター系ラットを１群10
匹とし、24時間絶食させ、体重測定後、被験化合物を５
％トラガントゴム水溶液に懸濁して、経口投与した。以
後も絶食下に放置し、５時間後にラットを頸椎脱臼によ
り屠殺し、胃腔内に１％ホルマリン液を注入して半固定
した。胃を大湾に沿って切開し、実体顕微鏡下で潰瘍係
数を計測し、Ｍnchow法により判定した。統計処理はM
ann-WhitneyのＵ検定を用いた。結果を第２表に示す。
匹とし、24時間絶食させ、体重測定後、被験化合物を５
％トラガントゴム水溶液に懸濁して、経口投与した。以
後も絶食下に放置し、５時間後にラットを頸椎脱臼によ
り屠殺し、胃腔内に１％ホルマリン液を注入して半固定
した。胃を大湾に沿って切開し、実体顕微鏡下で潰瘍係
数を計測し、Ｍnchow法により判定した。統計処理はM
ann-WhitneyのＵ検定を用いた。結果を第２表に示す。
第２表から明らかなように、実施例２及び実施例５の化
合物はインドメタシンと比べ、胃粘膜障害が著しく弱い
ことがわかる。特に、実施例５の化合物はインドメタシ
ンの10倍モル量においても、インドメタシンの潰瘍発生
率が70％であったのに対し、全く潰瘍の発生が見られな
かった。
合物はインドメタシンと比べ、胃粘膜障害が著しく弱い
ことがわかる。特に、実施例５の化合物はインドメタシ
ンの10倍モル量においても、インドメタシンの潰瘍発生
率が70％であったのに対し、全く潰瘍の発生が見られな
かった。
体重180〜200gの雄性SD系ラット（日本チャールス・リ
バー社）を24時間絶食後、エーテル麻酔下で開腹し、十
二指腸に被験薬物注入用のフィーデング・チューブ（f
r.3.5）を挿入し、幽門を結紮した。前胃にポリエチレ
ン・チューブ（内径7mm）を使用して胃フイストラを施
し、加温した生理食塩液（37℃）で胃内を数回洗浄後、
腹部を閉じた。尾静脈内に翼付チューブ針を挿入しテー
プで固定後インフュージョン・ポンプ（ハーバード）に
接続した。ラットをKN式ボールマンII型ケージ（夏目製
作所）に入れ、フイストラより流出する胃液を１時間ご
とにメス付試験官で採取した。術後１時間からヒスタミ
ン（8mg/kg/hr）を尾静脈より1.4ml/hrの速度で持続注
入し、被験化合物は0.5％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（Na-CMC）に懸濁してヒスタミン注入開始１
時間後に投与した。薬物投与後１時間から４時間に採取
した胃液は胃液量を測定した後、自動滴定装置（京都電
子）を使用して、0.1N NaOHでpH7まで滴定し、総酸排出
量を求めた。
バー社）を24時間絶食後、エーテル麻酔下で開腹し、十
二指腸に被験薬物注入用のフィーデング・チューブ（f
r.3.5）を挿入し、幽門を結紮した。前胃にポリエチレ
ン・チューブ（内径7mm）を使用して胃フイストラを施
し、加温した生理食塩液（37℃）で胃内を数回洗浄後、
腹部を閉じた。尾静脈内に翼付チューブ針を挿入しテー
プで固定後インフュージョン・ポンプ（ハーバード）に
接続した。ラットをKN式ボールマンII型ケージ（夏目製
作所）に入れ、フイストラより流出する胃液を１時間ご
とにメス付試験官で採取した。術後１時間からヒスタミ
ン（8mg/kg/hr）を尾静脈より1.4ml/hrの速度で持続注
入し、被験化合物は0.5％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（Na-CMC）に懸濁してヒスタミン注入開始１
時間後に投与した。薬物投与後１時間から４時間に採取
した胃液は胃液量を測定した後、自動滴定装置（京都電
子）を使用して、0.1N NaOHでpH7まで滴定し、総酸排出
量を求めた。
胃酸分泌抑制率（％）は、下記の式により算出した。結
果を第３表に示す。
果を第３表に示す。
〔急性毒性試験〕
４〜５週齢の体重22〜30gのICR系雄性マウス（チャール
ス・リバー社）を１群３〜４匹使用し、被験化合物を５
％アラビアゴム水溶液に懸濁し、25、50、75、200、500
mg/kgを単回経口投与した後、１週間観察した。
ス・リバー社）を１群３〜４匹使用し、被験化合物を５
％アラビアゴム水溶液に懸濁し、25、50、75、200、500
mg/kgを単回経口投与した後、１週間観察した。
その結果、インドメタシンの25、50、75mg/kg投与群に
おいては48〜96時間以内に全例が死亡した。一方、実施
例２及び実施例５の化合物は、いずれの投与群において
も１週間後、死亡例は全く見られなかった。以上の通
り、本発明化合物はインドメタシンと比べ、著しく低毒
性であった。
おいては48〜96時間以内に全例が死亡した。一方、実施
例２及び実施例５の化合物は、いずれの投与群において
も１週間後、死亡例は全く見られなかった。以上の通
り、本発明化合物はインドメタシンと比べ、著しく低毒
性であった。
本発明化合物は、経口投与はもとより、筋肉内、皮下、
静脈内、坐剤などの非経口投与により投与する。投与量
は、患者の病状、年齢、性別などにより異なるが、通常
成人１日当り１〜1000mg、特に５〜300mgを１〜３回に
分けて投与するのが好ましい。
静脈内、坐剤などの非経口投与により投与する。投与量
は、患者の病状、年齢、性別などにより異なるが、通常
成人１日当り１〜1000mg、特に５〜300mgを１〜３回に
分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、注射剤、液剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、軟膏剤、
硬膏剤、クリーム剤、懸濁剤、水性塗布剤などの剤型と
する。製剤を調製するに際し使用する添加剤としては、
セルロース、乳糖、ショ糖、マンニット、ソルビット、
デンプン類（じゃがいも、トウモロコシ、米、麦な
ど）、ゼラチン、トラガントゴム、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ホウ酸、ホウ砂、塩化ベン
ザルコニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリ
ウム、ウイテップゾール、マクロゴール、カカオ脂、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、アルコール、水などが挙
げられ、これらを剤型に従って適宜選択して使用する。
おける通常の方法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、注射剤、液剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、軟膏剤、
硬膏剤、クリーム剤、懸濁剤、水性塗布剤などの剤型と
する。製剤を調製するに際し使用する添加剤としては、
セルロース、乳糖、ショ糖、マンニット、ソルビット、
デンプン類（じゃがいも、トウモロコシ、米、麦な
ど）、ゼラチン、トラガントゴム、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ホウ酸、ホウ砂、塩化ベン
ザルコニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリ
ウム、ウイテップゾール、マクロゴール、カカオ脂、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、アルコール、水などが挙
げられ、これらを剤型に従って適宜選択して使用する。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート ２−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕アセトアミド3.6g及びピリ
ジン1.5mlを乾燥アセトニトリル50mlに溶解し、室温撹
拌下で１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセチルクロリド4gを20分
間を要して徐々に加えた。次いで、室温にて１時間撹拌
後、溶媒を減圧下で留去し油状物を得た。この油状物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、クロロホル
ム50mlで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ク
ロロホルムを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝20:1）にて精製して、Ｎ−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモ
イルメチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテートを油状物
として6.4g得た。
ロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート ２−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕アセトアミド3.6g及びピリ
ジン1.5mlを乾燥アセトニトリル50mlに溶解し、室温撹
拌下で１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセチルクロリド4gを20分
間を要して徐々に加えた。次いで、室温にて１時間撹拌
後、溶媒を減圧下で留去し油状物を得た。この油状物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、クロロホル
ム50mlで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ク
ロロホルムを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝20:1）にて精製して、Ｎ−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモ
イルメチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテートを油状物
として6.4g得た。
NMR（CDCl3）δ:1.33〜1.67（6H,br）,1.76（2H,q）,2.
20〜2.50（4H,br）,2.36（3H,s）,3.25（2H,s）,3.38
（2H,s）,3.72（2H,s）,3.79（3H,s）,3.88（2H,t）,4.
55（2H,s）,6.13（1H,br）,6.66〜7.25（7H,m）,7.38
（2H,d）,7.60（2H,d） 実施例２ Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート・マレイン酸塩 実施例１で得たインドール酢酸化合物6.4gをベンゼン50
mlに溶解した溶液に、マレイン酸1.4gをエーテル50mlに
溶解した溶液を加え、さらに過剰のエーテルを加え冷却
した後、溶媒層を傾斜によって除き、残留した油状物に
ベンゼン50mlを加え冷却下攪拌することにより淡黄色結
晶を6.5g得た。この結晶をベンゼンから再結晶してＮ−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート・マレイン酸塩を得た。
20〜2.50（4H,br）,2.36（3H,s）,3.25（2H,s）,3.38
（2H,s）,3.72（2H,s）,3.79（3H,s）,3.88（2H,t）,4.
55（2H,s）,6.13（1H,br）,6.66〜7.25（7H,m）,7.38
（2H,d）,7.60（2H,d） 実施例２ Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート・マレイン酸塩 実施例１で得たインドール酢酸化合物6.4gをベンゼン50
mlに溶解した溶液に、マレイン酸1.4gをエーテル50mlに
溶解した溶液を加え、さらに過剰のエーテルを加え冷却
した後、溶媒層を傾斜によって除き、残留した油状物に
ベンゼン50mlを加え冷却下攪拌することにより淡黄色結
晶を6.5g得た。この結晶をベンゼンから再結晶してＮ−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセ
テート・マレイン酸塩を得た。
融点 92〜95℃
IR（KBr）cm-1:3400〜3800,2940,1745,1663,1580,1480,
1360,1165 NMR（CDCl3）δ:1.5〜2.1（8H,br）,2.30（3H,s）,3.0
〜3.7（6H,br）,3.76（3H,s）,3.7〜4.1（2H,m）,4.05
（2H,br）,4.55（2H,s）,6.26（2H,s）,6.50〜7.26（7
H,m）,7.36（2H,d）,7.58（2H,d）,13.5〜14.7（2H,b
r） 実施例３ Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート・マレイン酸塩 無水ジメチルホルムアミド6mlに水素化ナトリウム（55
％）366mgを懸濁し、攪拌しながらインドメタシン3gを
加えた後、ヨウ化カリウム2g及びＮ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−クロロ
アセトアミド2.6gを加え、攪拌しながら80〜90℃で３時
間加熱した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水80ml
を加えて溶解し、酢酸エチル60mlにて２回抽出した後、
有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝97:3）にて分離精製して1.4gの油
状物を得た。
1360,1165 NMR（CDCl3）δ:1.5〜2.1（8H,br）,2.30（3H,s）,3.0
〜3.7（6H,br）,3.76（3H,s）,3.7〜4.1（2H,m）,4.05
（2H,br）,4.55（2H,s）,6.26（2H,s）,6.50〜7.26（7
H,m）,7.36（2H,d）,7.58（2H,d）,13.5〜14.7（2H,b
r） 実施例３ Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイルメチル １−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルア
セテート・マレイン酸塩 無水ジメチルホルムアミド6mlに水素化ナトリウム（55
％）366mgを懸濁し、攪拌しながらインドメタシン3gを
加えた後、ヨウ化カリウム2g及びＮ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−クロロ
アセトアミド2.6gを加え、攪拌しながら80〜90℃で３時
間加熱した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水80ml
を加えて溶解し、酢酸エチル60mlにて２回抽出した後、
有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝97:3）にて分離精製して1.4gの油
状物を得た。
得られた油状物をベンゼン20mlに溶解し、この溶液に、
マレイン酸のエーテル飽和溶液を油状沈殿が生じなくな
るまで加えたのち、溶媒層を傾斜によって除去した。得
られた油状物にベンゼン20mlを加え、冷却下攪拌するこ
とにより、Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル １−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリルアセテート・マレイン酸塩の淡黄色結晶1.6gを
得た。
マレイン酸のエーテル飽和溶液を油状沈殿が生じなくな
るまで加えたのち、溶媒層を傾斜によって除去した。得
られた油状物にベンゼン20mlを加え、冷却下攪拌するこ
とにより、Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチル １−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリルアセテート・マレイン酸塩の淡黄色結晶1.6gを
得た。
融点 92〜95℃
実施例４
２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート ２−（２−ヒドロキシエチル−１−チオ）−Ｎ−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア
セトアミド4.2g及び無水ピリジン5mlを乾燥アセトニト
リル70mlに溶解し、室温攪拌下、１−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセチルクロリド4.8gを20分間を要して徐々に加えたの
ち、同温度で１時間攪拌し、さらに40〜50℃にて１時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液50mlを加え、クロロホルム50ml及
び30mlで２回抽出し、クロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝42:3）で精製して、油状の２−〔Ｎ−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イン
ドリルアセテートを7.2g得た。
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート ２−（２−ヒドロキシエチル−１−チオ）−Ｎ−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア
セトアミド4.2g及び無水ピリジン5mlを乾燥アセトニト
リル70mlに溶解し、室温攪拌下、１−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセチルクロリド4.8gを20分間を要して徐々に加えたの
ち、同温度で１時間攪拌し、さらに40〜50℃にて１時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液50mlを加え、クロロホルム50ml及
び30mlで２回抽出し、クロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝42:3）で精製して、油状の２−〔Ｎ−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イン
ドリルアセテートを7.2g得た。
IR（液膜）cm-1:3500〜3400,2950,1730,1655,1590,153
0,1488,1452,1262,1220,1160,1103,1038,752 NMR（CDCl3）δ:1.50（6H,br）,1.99（2H,q）,2.35（3
H,s）,2.25〜2.55（4H,br）,2.79（2H,t）,3.20（2H,
s）,3.41（2H,t）,3.45（2H,s）,3.67（2H,br）,3.81
（3H,s）,4.02（2H,t）,4.28（2H,t）,6.52〜7.25（7H,
m）,7.42（2H,d）,7.67（2H,d） 上記で得られた油状物をイソプロピルエーテルに溶解し
５℃で12時間放置することにより結晶化した。
0,1488,1452,1262,1220,1160,1103,1038,752 NMR（CDCl3）δ:1.50（6H,br）,1.99（2H,q）,2.35（3
H,s）,2.25〜2.55（4H,br）,2.79（2H,t）,3.20（2H,
s）,3.41（2H,t）,3.45（2H,s）,3.67（2H,br）,3.81
（3H,s）,4.02（2H,t）,4.28（2H,t）,6.52〜7.25（7H,
m）,7.42（2H,d）,7.67（2H,d） 上記で得られた油状物をイソプロピルエーテルに溶解し
５℃で12時間放置することにより結晶化した。
融点 81〜83℃
IR（KBr）cm-1:3300,1730,1679,1640
NMR（CDCl3）δ:1.34〜1.48（2H,m）,1.48〜1.62（4H,
m）,1.99（2H,m）,2.24〜2.42（4H,m）,2.37（3H,s）,
2.77（2H,t）,3.21（2H,s）,3.42（2H,s）,3.48（2H,
q）,3.67（2H,s）,3.83（3H,s）,4.04（2H,t）,4.26（2
H,t）,6.64〜7.22（8H,m）,7.46（2H,d）,7.66（2H,d） 元素分析値（C38H44N3O6SClとして）： Ｃ Ｈ Ｎ 実験値 64.70 6.36 5.81 計算値 64.62 6.28 5.95 実施例５ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート・マレイン酸塩 実施例４で得たインドール酢酸化合物6gを用いて、実施
例２と同様の操作を行って２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルチオ〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート
・マレイン酸塩をアモルファスとして6.5g得た。
m）,1.99（2H,m）,2.24〜2.42（4H,m）,2.37（3H,s）,
2.77（2H,t）,3.21（2H,s）,3.42（2H,s）,3.48（2H,
q）,3.67（2H,s）,3.83（3H,s）,4.04（2H,t）,4.26（2
H,t）,6.64〜7.22（8H,m）,7.46（2H,d）,7.66（2H,d） 元素分析値（C38H44N3O6SClとして）： Ｃ Ｈ Ｎ 実験値 64.70 6.36 5.81 計算値 64.62 6.28 5.95 実施例５ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテート・マレイン酸塩 実施例４で得たインドール酢酸化合物6gを用いて、実施
例２と同様の操作を行って２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
メチルチオ〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテート
・マレイン酸塩をアモルファスとして6.5g得た。
NMR（CDCl3）δ:1.53〜2.25（8H,br）,2.33（3H,s）,2.
82（2H,t）,3.21（2H,s）,3.33〜3.70（6H,m）,3.67（2
H,s）,3.80（3H,s）,3.99（2H,t）,4.26（2H,t）,6.30
（2H,s）,6.65〜7.30（7H,m）,7.37（2H,d）,7.63（2H,
d）,12.6〜13.2（2H,br） 実施例６ 実施例４で得られたインドール酢酸化合物6.5gを20mlの
アセトニトリルに溶解し、これにアセトニトリル80mlに
シュウ酸・２水和物1.3gを溶解した溶液を加え、室温下
で５時間、次いで４℃で20時間放置した。析出した結晶
を濾取し、結晶をアセトニトリルから再結晶して２−
〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−（４
−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−メチル−３
−インドリルアセテート・シュウ酸塩を5.5g得た。
82（2H,t）,3.21（2H,s）,3.33〜3.70（6H,m）,3.67（2
H,s）,3.80（3H,s）,3.99（2H,t）,4.26（2H,t）,6.30
（2H,s）,6.65〜7.30（7H,m）,7.37（2H,d）,7.63（2H,
d）,12.6〜13.2（2H,br） 実施例６ 実施例４で得られたインドール酢酸化合物6.5gを20mlの
アセトニトリルに溶解し、これにアセトニトリル80mlに
シュウ酸・２水和物1.3gを溶解した溶液を加え、室温下
で５時間、次いで４℃で20時間放置した。析出した結晶
を濾取し、結晶をアセトニトリルから再結晶して２−
〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル １−（４
−クロロベンゾイル）−３−メトキシ−２−メチル−３
−インドリルアセテート・シュウ酸塩を5.5g得た。
融点 102〜103℃
IR（KBr）cm-1:3290,2600〜2200,1735,1675,600
NMR（CDCl3）δ:1.35（2H,m）,1.83（4H,m）,1.98（2H,
m）,2.36（3H,s）,2.58（2H,br）,2.82（2H,t）,3.25
（2H,s）,3.44（2H,m）,3.59（2H,br）,3.68（2H,s）,
3.83（3H,s）,3.98（2H,t）,4.12（2H,s）,4.28（2H,
t）,6.64〜7.48（8H,m）,7.47（2H,d）,7.66（2H,d） 元素分析値（C38H44N3O6SCl・C2H4O4・2H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 実験値 64.70 6.36 5.81 計算値 64.62 6.28 5.95 実施例７ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリルアセテート Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−チ
オ）アセトアミド530mgを、乾燥アセトニトリル7ml及び
ピリジン0.5mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、１−（４
−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３
−インドリルアセチルクロリド775mgを一挙に添加し
た。添加後、氷浴で10分間、室温で30分間、50〜60℃で
１時間攪拌したのち、反応液を減圧濃縮した。得られた
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液16mlを注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、クロロホルムを減圧留去して褐色の油状物を
得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝6:1）に付
して２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕
エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテートを淡黄色油状
物として332mg得た。
m）,2.36（3H,s）,2.58（2H,br）,2.82（2H,t）,3.25
（2H,s）,3.44（2H,m）,3.59（2H,br）,3.68（2H,s）,
3.83（3H,s）,3.98（2H,t）,4.12（2H,s）,4.28（2H,
t）,6.64〜7.48（8H,m）,7.47（2H,d）,7.66（2H,d） 元素分析値（C38H44N3O6SCl・C2H4O4・2H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 実験値 64.70 6.36 5.81 計算値 64.62 6.28 5.95 実施例７ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕エチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリルアセテート Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−チ
オ）アセトアミド530mgを、乾燥アセトニトリル7ml及び
ピリジン0.5mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、１−（４
−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３
−インドリルアセチルクロリド775mgを一挙に添加し
た。添加後、氷浴で10分間、室温で30分間、50〜60℃で
１時間攪拌したのち、反応液を減圧濃縮した。得られた
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液16mlを注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、クロロホルムを減圧留去して褐色の油状物を
得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝6:1）に付
して２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルチオ〕
エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテートを淡黄色油状
物として332mg得た。
IR（液膜）cm-1:1735,1675
NMR（CDCl3）δ:1.60〜2.20（6H,m）,2.37（3H,s）,2.4
0〜3.10（6H,m）,3.22（2H,s）,3.25〜4.45（10H,m）,
3.85（3H,s）,6.60〜7.80（12H,m） 実施例８ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕
エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−
１−チオ）アセトアミド1.3gを酢酸8mlに溶解し、31％
過酸化水素水溶液9.1gを加え、外温65℃で加熱攪拌し
た。1.5時間後、水10mlを加え減圧濃縮し、残留液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液16mlを加え、クロロホルム
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、クロロホルムを減圧留去し、褐色油状物を得た。こ
の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝4:1）に付し、無色
油状物のＮ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル
−１−スルホニル）アセトアミド377mgを得た。
0〜3.10（6H,m）,3.22（2H,s）,3.25〜4.45（10H,m）,
3.85（3H,s）,6.60〜7.80（12H,m） 実施例８ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕
エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−
１−チオ）アセトアミド1.3gを酢酸8mlに溶解し、31％
過酸化水素水溶液9.1gを加え、外温65℃で加熱攪拌し
た。1.5時間後、水10mlを加え減圧濃縮し、残留液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液16mlを加え、クロロホルム
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、クロロホルムを減圧留去し、褐色油状物を得た。こ
の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝4:1）に付し、無色
油状物のＮ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル
−１−スルホニル）アセトアミド377mgを得た。
IR（液膜）cm-1:3300,1650,1310,1115
NMR（CDCl3）δ:1.75〜2.30（6H,m）,2.65〜3.25（4H,
m）,3.25〜3.70（ｍ）,3.80〜4.50（ｍ）,6.65〜7.75
（5H,m） （ｂ）乾燥アセトニトリル5mlとピリジン0.3mlの溶液に
Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−ス
ルホニル）アセトアミド370mgを溶解し、室温下、１−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセチルクロリド966mgを添加したの
ち、外温50℃にて攪拌した。1.5時間後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液20ml、飽和塩化ナトリウム水溶液20ml
中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、
褐色油状物を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
7:1）に付して黄色油状物を得た。この黄色油状物をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝7:1）に付し、黄色油状物の２−
〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート401mgを得た。
m）,3.25〜3.70（ｍ）,3.80〜4.50（ｍ）,6.65〜7.75
（5H,m） （ｂ）乾燥アセトニトリル5mlとピリジン0.3mlの溶液に
Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−ス
ルホニル）アセトアミド370mgを溶解し、室温下、１−
（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセチルクロリド966mgを添加したの
ち、外温50℃にて攪拌した。1.5時間後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液20ml、飽和塩化ナトリウム水溶液20ml
中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、
褐色油状物を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
7:1）に付して黄色油状物を得た。この黄色油状物をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝7:1）に付し、黄色油状物の２−
〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート401mgを得た。
IR（KBr）cm-1:1735,1670,1320,1150〜1110
NMR（CDCl3）δ:1.55〜2.15（6H,m）,2.25〜2.75（4H,
m）,2.35（3H,s）,3.15〜4.20（15H,m）,4.55（2H,t）,
6.50〜7.80（12H,m） 実施例９ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−
１−チオ）アセトアミド918mgを酢酸3mlに溶解し、室温
下31％過酸化水素水溶液549mgを滴下し、ひきつづき同
温度で攪拌した。1.5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、塩化ナトリウムを加えて飽和となし、
ｎ−ブタノールで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、ｎ−ブタールを減圧留去し、淡褐色油
状物804mgを得た。この油状物をアルミナカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
7:1）に付し、油状物のＮ−〔３−〔３−（１−ピロリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒ
ドロキシエチル−１−スルフィニル）アセトアミド671m
gを得た。
m）,2.35（3H,s）,3.15〜4.20（15H,m）,4.55（2H,t）,
6.50〜7.80（12H,m） 実施例９ ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニ
ル〕エチル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−
１−チオ）アセトアミド918mgを酢酸3mlに溶解し、室温
下31％過酸化水素水溶液549mgを滴下し、ひきつづき同
温度で攪拌した。1.5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、塩化ナトリウムを加えて飽和となし、
ｎ−ブタノールで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、ｎ−ブタールを減圧留去し、淡褐色油
状物804mgを得た。この油状物をアルミナカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
7:1）に付し、油状物のＮ−〔３−〔３−（１−ピロリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−ヒ
ドロキシエチル−１−スルフィニル）アセトアミド671m
gを得た。
IR（液膜）cm-1:3275,1650,1025
NMR（CDCl3）δ:1.60〜2.20（6H,m）,2.30〜2.75（4H,
m）,3.03（2H,t）,3.20〜4.25（11H,m）,6.65〜7.65（5
H,m） （ｂ）乾燥アセトニトリル7mlとピリジン1mlの溶液に、
Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−ス
ルフィニル）アセトアミド637mgを溶解し、室温下、１
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセチルクロリド1.3gを添加したの
ち、外温50℃にて攪拌した。１時間後、反応液を減圧濃
縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mlを注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、クロロホルムを減圧留去し、褐色油状物を得
た。この油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝7:1）に付
し、褐色油状物1.6gを得た。この油状物を次にシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝7:1）に付し、淡黄色油状物の２−
〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エ
チル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート280mgを得た。
m）,3.03（2H,t）,3.20〜4.25（11H,m）,6.65〜7.65（5
H,m） （ｂ）乾燥アセトニトリル7mlとピリジン1mlの溶液に、
Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−ス
ルフィニル）アセトアミド637mgを溶解し、室温下、１
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセチルクロリド1.3gを添加したの
ち、外温50℃にて攪拌した。１時間後、反応液を減圧濃
縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mlを注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、クロロホルムを減圧留去し、褐色油状物を得
た。この油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝7:1）に付
し、褐色油状物1.6gを得た。この油状物を次にシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝7:1）に付し、淡黄色油状物の２−
〔Ｎ−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エ
チル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリルアセテート280mgを得た。
IR（CHCl3）cm-1:1730,1665,1030
NMR（CDCl3）δ:1.68〜2.20（6H,m）,2.38（3H,s）,2.4
8〜2.90（4H,m）,2.90〜4.28（15H,m）,4.38〜4.68（2
H,m）,6.70〜7.88（12H,m） 実施例10 ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−チ
オ）アセトアミドを用いた以外は実施例８の（ａ）の方
法と同様の操作を行うことによりＮ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−
ヒドロキシエチル−１−スルホニル）アセトアミドを得
た。
8〜2.90（4H,m）,2.90〜4.28（15H,m）,4.38〜4.68（2
H,m）,6.70〜7.88（12H,m） 実施例10 ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチル
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−チ
オ）アセトアミドを用いた以外は実施例８の（ａ）の方
法と同様の操作を行うことによりＮ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−
ヒドロキシエチル−１−スルホニル）アセトアミドを得
た。
（ｂ）上記（ａ）で得たアセトアミド化合物477mg、１
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセチルクロリド540mg、無水ピリ
ジン119mg、乾燥アセトニトリル10mlを用いた以外は、
実施例４の方法と同様の操作を行うことにより、油状物
の２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテートを320mg得た。
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセチルクロリド540mg、無水ピリ
ジン119mg、乾燥アセトニトリル10mlを用いた以外は、
実施例４の方法と同様の操作を行うことにより、油状物
の２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルホニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテートを320mg得た。
IR（液膜）cm-1:1735,1660,1325
NMR（CDCl3）δ:1.34〜1.79（6H,m）,2.10〜2.33（2H,
m）,2.48〜2.94（7H,m）,3.16〜4.40（17H,m）,6.43〜
7.75（11H,m） 実施例11 ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−チ
オ）アセトアミドを用いた以外は実施例８の（ａ）の方
法と同様の操作を行うことによりＮ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−
ヒドロキシエチル−１−スルフィニル）アセトアミドを
得た。
m）,2.48〜2.94（7H,m）,3.16〜4.40（17H,m）,6.43〜
7.75（11H,m） 実施例11 ２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテート （ａ）Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕−２−（２−ヒドロキシエチル−１−チ
オ）アセトアミドを用いた以外は実施例８の（ａ）の方
法と同様の操作を行うことによりＮ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−（２−
ヒドロキシエチル−１−スルフィニル）アセトアミドを
得た。
（ｂ）上記（ａ）で得たアセトアミド化合物262mg、１
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセチルクロリド309mg、無水ピリ
ジン70mg、乾燥アセトニトリル5mlを用いた以外は、実
施例４の方法と同様の操作を行うことにより、油状物の
２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテートを168mg得た。
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセチルクロリド309mg、無水ピリ
ジン70mg、乾燥アセトニトリル5mlを用いた以外は、実
施例４の方法と同様の操作を行うことにより、油状物の
２−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイルメチルスルフィニル〕エチ
ル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−インドリルアセテートを168mg得た。
IR（CHCl3）cm-1:1730,1670,1030
NMR（CDCl3）δ:1.37〜1.74（6H,m）,1.84〜2.19（2H,
m）,2.19〜2.55（7H,m）,3.13（2H,t）,3.30〜4.21（15
H,m）,4.40〜4.67（2H,m）,6.65〜7.84（11H,m） 次に本発明化合物の製剤例について説明する。
m）,2.19〜2.55（7H,m）,3.13（2H,t）,3.30〜4.21（15
H,m）,4.40〜4.67（2H,m）,6.65〜7.84（11H,m） 次に本発明化合物の製剤例について説明する。
（錠剤）
実施例５の化合物100g、乳糖126g、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム12g及びステアリン酸マグネシウム2
gを十分混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
ルロースカルシウム12g及びステアリン酸マグネシウム2
gを十分混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
（顆粒剤）
実施例５の化合物25gをエタノール170mlに溶解した。別
に、乳糖200g、トウモロコシデンプン250g及びヒドロキ
シプロピルセルロース25gを高速攪拌混合機中で混合
し、先に調製した溶液を添加し十分混練した。この混練
物を押出造粒機を用いて造粒し、さらに40℃で２時間通
風乾燥して顆粒剤を製した。
に、乳糖200g、トウモロコシデンプン250g及びヒドロキ
シプロピルセルロース25gを高速攪拌混合機中で混合
し、先に調製した溶液を添加し十分混練した。この混練
物を押出造粒機を用いて造粒し、さらに40℃で２時間通
風乾燥して顆粒剤を製した。
（カプセル剤）
実施例２の化合物100g、乳糖192g及びヒドロキシプロピ
ルセルロース6gを十分混合し、この混合物にタルク2gを
添加して十分混合しカプセルに充填することによりカプ
セル剤を製した。
ルセルロース6gを十分混合し、この混合物にタルク2gを
添加して十分混合しカプセルに充填することによりカプ
セル剤を製した。
（注射剤）
実施例５の化合物10gを20gのポリソルベート80に溶解
し、これを塩化ナトリウム8gとともに注射用蒸留水に溶
解し、全量を１とし、この溶液を濾過滅菌し、無菌条
件下で1ml各アンプルに充填して、注射剤を製した。
し、これを塩化ナトリウム8gとともに注射用蒸留水に溶
解し、全量を１とし、この溶液を濾過滅菌し、無菌条
件下で1ml各アンプルに充填して、注射剤を製した。
（坐剤）
実施例７の化合物100gをウイテップゾール1900gに溶解
し、これを坐剤コンテナに充填し、冷却して坐剤を製し
た。
し、これを坐剤コンテナに充填し、冷却して坐剤を製し
た。
（点眼剤）
実施例５の化合物0.3g、クロロブタノール0.4g、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油60 2.0g及びエタノール0.2ml
を約80℃の水浴上で攪拌溶解し、これに約80℃の精製水
を加え、溶解確認後冷却した。これにホウ酸1.0gを溶解
し、精製水で全量100mlとし、ホウ砂の適量を加え、pH
7.0に調整した。この水溶液を0.22μｍメンブランフィ
ルターで濾過後、10ml点眼容器に充填し、施栓後、加熱
滅菌して点眼剤を製した。
キシエチレン硬化ヒマシ油60 2.0g及びエタノール0.2ml
を約80℃の水浴上で攪拌溶解し、これに約80℃の精製水
を加え、溶解確認後冷却した。これにホウ酸1.0gを溶解
し、精製水で全量100mlとし、ホウ砂の適量を加え、pH
7.0に調整した。この水溶液を0.22μｍメンブランフィ
ルターで濾過後、10ml点眼容器に充填し、施栓後、加熱
滅菌して点眼剤を製した。
産業上の利用可能性
本発明化合物（Ｉ）は、インドメタシンに代表される従
来の非ステロイド性抗炎症剤の大きな欠点である消化管
障害などの副作用を著しく軽減し、毒性も極めて弱く、
しかもカラゲニン浮腫に対しインドメタシンと同程度の
抑制効果を示した。また、優れた抗潰瘍作用も示した。
従って、本発明化合物は抗炎症、抗リューマチ剤及び抗
潰瘍剤として極めて有用である。
来の非ステロイド性抗炎症剤の大きな欠点である消化管
障害などの副作用を著しく軽減し、毒性も極めて弱く、
しかもカラゲニン浮腫に対しインドメタシンと同程度の
抑制効果を示した。また、優れた抗潰瘍作用も示した。
従って、本発明化合物は抗炎症、抗リューマチ剤及び抗
潰瘍剤として極めて有用である。
Claims (5)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘはピペリジノ基、１−ピロリジニル基又は３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基を示し、Ｙは （ここでR1は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｌは
０、１又は２を示す）又は （ここでR2は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは１、２又は３
を示す）を示す〕 で表わされるインドール酢酸誘導体及びその塩。 - 【請求項２】一般式（II） 〔式中、Ｘはピペリジノ基、１−ピロリジニル基又は３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基を示し、Yaはヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚは
ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、ｌは０、１又は
２を示す）又は （式中、R2は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは１、２又は３
を示し、Ｚは前記と同じ意味を示す）を示す〕 で表わされるアセトアミド化合物と、 一般式（III） 〔式中、Ａはヒドロキシ基、ハロゲン原子又は活性エス
テル残基を示す〕 で表わされるインドール誘導体を反応させることを特徴
とする請求項１記載のインドール酢酸誘導体又はその塩
の製造法。 - 【請求項３】請求項１記載のインドール酢酸誘導体又は
その塩を有効成分とする抗炎症剤。 - 【請求項４】請求項１記載のインドール酢酸誘導体又は
その塩を有効成分とする抗リューマチ剤。 - 【請求項５】請求項１記載のインドール酢酸誘導体又は
その塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-508306A JPH07103104B2 (ja) | 1988-07-05 | 1989-07-04 | インドール酢酸誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-165823 | 1988-07-05 | ||
| JP16582388 | 1988-07-05 | ||
| JP1-508306A JPH07103104B2 (ja) | 1988-07-05 | 1989-07-04 | インドール酢酸誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO1990000545A1 JPWO1990000545A1 (ja) | 1990-06-07 |
| JPH07103104B1 JPH07103104B1 (ja) | 1995-11-08 |
| JPH07103104B2 true JPH07103104B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=26490412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1-508306A Expired - Lifetime JPH07103104B2 (ja) | 1988-07-05 | 1989-07-04 | インドール酢酸誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103104B2 (ja) |
-
1989
- 1989-07-04 JP JP1-508306A patent/JPH07103104B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07103104B1 (ja) | 1995-11-08 |
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