JPH0853424A

JPH0853424A - ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPH0853424A
Application number: JP6210373A
Authority: JP
Inventors: Mikiro Yanaka; 幹郎谷中; Hiroyuki Enari; 宏之江成; Toshikazu Dewa; 俊和出羽; Toru Yamazaki; 徹山崎
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1994-08-11
Filing date: 1994-08-11
Publication date: 1996-02-27
Also published as: CA2154977A1; EP0696583A1; US5637586A

Abstract

(57)【要約】【構成】以下の一般式（Ｉ）で表される新規ベンズイ
ミダゾールスルホン酸アミド誘導体又はその塩。【化１】〔Ｒ¹ はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ ハロアルキル；Ｒ
² はＨ、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ ハロアルキル、−
ＯＲ⁴ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_mＣ₆ Ｈ₅ 、−（ＣＨ₂）_nＣ₆
Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ⁵ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
⁶ 、−Ｎ（Ｒ⁷ ）₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ ）_pＣ₆
Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ） ₂ ；Ｒ³ は
アゾール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ⁸ 、−ＳＯ₃ Ｈ；Ａ
は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_q−；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ
⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれ独立してＣ₁ 〜₆ アルキル；
ｍ、ｎ、ｐはそれぞれ独立に０、１〜６の整数：ｑは
０、１、又は２〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンズイミダゾールス
ルホン酸アミド誘導体又はその塩、及びそれら化合物を
含むアンジオテンシンII拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIは血圧上昇作用を有
するオクタペプチドホルモンであり、このホルモンの産
生が増大することにより高血圧や中枢神経疾患などが発
症してくる。従って、高血圧や中枢神経疾患などの治療
においては、アンジオテンシンIIの産生及び作用の抑制
が有効なことが知られている。アンジオテンシンII抑制
剤として、アンジオテンシンIIの合成を阻害する、レニ
ン阻害剤及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤が開発されている。しかしながら、これらの阻害剤で
は、レニン及びＡＣＥと異なる酵素群によるアンジオテ
ンシンIIの産生を抑制することができないこと、及び他
の代謝系に悪影響を与えるという問題がある。

【０００３】一方、アンジオテンシンIIは、細胞膜に存
在する特定の受容体と相互作用することによってその作
用を発揮することから、アンジオテンシンII受容体拮抗
剤は、産生される全てのアンジオテンシンIIの作用を受
容体レベルで阻害すると共に、他の代謝系に影響を与え
ることのない、より特異的で副作用の少ない薬剤として
大きく期待されている。アンジオテンシンII受容体拮抗
剤としては、例えば、サララシンのようなペプチド類似
体が報告されたが、その拮抗活性は十分なものではな
く、また、経口吸収性がないために、その応用は制限さ
れている。これらの欠点を克服するものとして、最近、
非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤が報告さ
れている。例えば、２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）−１−〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕イミダ
ゾール（ＤｕＰ７５３：デュポン社）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，３４：２５２５−２５４７，１９９１）が公
知である。しかしながら、アンジオテンシンII拮抗活性
のより高い化合物の提供の要求はますます大きくなって
いる。

【０００４】一方、ベンズイミダゾール誘導体として
は、メルク社の欧州特許公開４００８３５号（特開平３
−２７３６２号公報に相当）明細書記載の化合物、ドク
トルカルルトーマエ社の欧州特許公開３９２３１７号
（特開平３−６３２６４号公報に相当）明細書記載の化
合物、デュポン社の米国特許５，１３７，９０６号明細
書記載の化合物が公知であるが、いずれも後記する本発
明のベンズイミダゾールスルホン酸環状アミド誘導体と
は化学構造が異なる。ベンズイミダゾール類は、その薬
理特性の故に、高血圧症、心不全、虚血性抹消循環障
害、心筋虚血の治療、心筋梗塞後の心不全進行の予防、
糖尿病性腎症、緑内障、胃腸病及び膀胱の疾病の治療に
適するものとされている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記実
状に鑑み、広範囲に渡り、化合物を検索した結果、環状
アミド基を有する新規のベンズイミダゾールスルホン酸
アミド誘導体又はその薬学上許容される塩が、公知の化
合物に比べ、安定でかつ高いアンジオテンシンII拮抗活
性を有することを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は一般式
（Ｉ）

【化２】〔式中、Ｒ¹ は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ² は水素原子、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル
基、−ＯＲ⁴ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_mＣ₆ Ｈ₅ 、−（ＣＨ
₂ ）_nＣ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ⁵ 、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ⁶ 、−Ｎ（Ｒ⁷ ）₂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
₂ ）_pＣ₆ Ｈ₅ 、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ
₅ ）₂ であり；Ｒ³はアゾール基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＲ⁸ 、又は−ＳＯ₃ Ｈであり；Ａは−Ｏ−、−ＮＨ
−、又は−Ｓ（Ｏ）_q−であり；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ
⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基
であり、ｍ、ｎ、ｐはそれぞれ独立に０又は１〜６の整
数であり、ｑは０、１、又は２である〕で表されるベン
ズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体（以下本物質と
略称することがある）又はその塩（特には、薬学上許容
される塩）に関する。

【０００７】一般的に、スルホン酸アミドはカルボン酸
アミドに比べて加水分解を受けにくいことが知られてい
る〔モリソン・ボイド著，中西・黒野・中平訳，有機化
学第４版，東京化学同人（１９８５），ｐ．１１８１参
照〕。また、酵素反応においても同様に、スルホン酸ア
ミドが水酸化などの代謝を受けにくいことが知られてい
る（Drug Metab. Dispos.,9:476-480,1981参照）。従っ
て、本発明の化合物群であるベンズイミダゾールスルホ
ン酸環状アミド誘導体は、生体内での代謝を受けにく
く、アンジオテンシンII受容体拮抗活性を安定して発現
することが可能となる。

【０００８】本明細書において、炭素数１〜６のアルキ
ル基は、例えば、メチル基、エチル基，ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペン
チル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、ｉ−ヘキシル基、又はｔ−ヘキシル基を挙げるこ
とができ、メチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、又は
ｎ−ブチル基が好ましい。

【０００９】また、炭素数１〜６のハロアルキル基は、
前記の炭素数１〜６のアルキル基にハロゲン原子（１種
又はそれ以上、好ましくは１種）１〜９個が置換した基
であり、ハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子又はヨウ素原子である。例えば、ハロメ
チル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、及びハロブチ
ル基がある。好ましいハロアルキル基としては、例え
ば、トリフルオロメチル基、及びｎ−ノナフルオロブチ
ル基を挙げることができる。

【００１０】アゾール基は、ヘテロ原子（例えば、窒素
原子、酸素原子又はイオウ原子）２〜４個を含む５員環
であり、例えば、イミダゾール基、オキサゾール基、チ
アゾール基、ピラゾール基、イソオキサゾール基、イソ
チアゾール基、トリアゾール基、オキサジアゾール基、
チアジアゾール基、テトラゾール基、オキサトリアゾー
ル基、又はチアトリアゾール基を挙げることができる。
好ましいアゾール基としては、例えば、１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基を挙げることができる。

【００１１】本発明のスルホン酸アミド基は４位にヘテ
ロ原子を有する６員環状の脂肪族アミド基を有する。４
位のヘテロ原子は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）₂ −である。ヘテロ原子が−
Ｏ−であるモルホリノ基、ヘテロ原子が−ＮＨ−である
１−ピペラジニル基、又はヘテロ原子が−Ｓ−であるチ
オモルホリノ基が好ましい。

【００１２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ がメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、トリフ
ルオロメチル基、又はｎ−ノナフルオロブチル基であ
り；Ｒ² が水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオ
ロメチル基、−ＯＣ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
₂ ）_nＣ₆ Ｈ₅ 、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ
₅ ）₂ であり；Ｒ³ が１Ｈ−テトラゾール−５−イル
基、−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯＲ⁸ （ここでＲ⁸ は炭素
数１〜４のアルキル基）であり；Ａが−Ｏ−、−ＮＨ
−、又は−Ｓ（Ｏ）_q−であり；ｑが０、１、又は２で
あり、ｎが０又は１〜４の整数である前記一般式（Ｉ）
で表される化合物又はその塩が好ましい。

【００１３】本物質の塩には、無機酸もしくは有機酸と
の塩や無機塩基もしくは有機塩基との塩が含まれ、薬学
上許容される塩が好ましい。酸付加塩としては、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トル
エンスルホン酸塩、更には、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸又はフマル酸などのジカルボン酸、更
に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸などのモノカルボン酸
などを挙げることができる。また、本物質の塩の形成に
適した無機塩基は、例えば、アンモニア、ナトリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムな
どの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩などである。有機酸
の塩としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリエチルアミンのようなモノ−、ジ−、及びトリ
−アルキルアミン塩、モノ−、ジ−、及びトリ−ヒドロ
キシアルキルアミン塩、グアニジン塩、Ｎ−メチルグル
コサミン塩、アミノ酸塩などを挙げることができる。

【００１４】本物質の代表例として、化合物Ｎｏ．１〜
Ｎｏ．１６の構造を以下の表１に示し、それらの各化合
物の元素分析及び質量分析の結果を表２に示す。なお、
以下の表１と２に示した各化合物を、本明細書の以下の
記載において、その化合物Ｎｏ．で示すことがある。以
下の各表において、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒ
はプロピル、Ｂｕはブチル、Ｐｅｎはペンチル、Ｐｈは
フェニル、ＣＮ₄ Ｈは１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルを
示す。

【００１５】

【表１】 No. R¹ R² R³ A 分子式１ nBu H 2-CN₄H O C₂₉H₃₁N₇O₃S ２ nBu H 2-CN₄H S C₂₉H₃₁N₇O₂S₂ ３ nBu H 2-CN₄H NH C₂₉H₃₂N₈O₂S ４ Me H 2-CN₄H O C₂₆H₂₅N₇O₃S ５ Et H 2-CN₄H O C₂₇H₂₇N₇O₃S ６ nPr H 2-CN₄H O C₂₈H₂₉N₇O₃S ７ nPen H 2-CN₄H O C₃₀H₃₃N₇O₃S ８ nBu H 2-COOH O C₂₉H₃₁N₃O₅S ９ nBu H 2-COOMe O C₃₀H₃₃N₃O₅S 10 nBu Me 2-CN₄H O C₃₀H₃₃N₇O₃S 11 nBu CF₃ 2-CN₄H O C₃₀H₃₀N₇O₃SF₃ 12 nBu OPh 2-CN₄H O C₃₅H₃₅N₇O₄S 13 nBu NHCOCH₂Ph 2-CN₄H O C₃₇H₃₈N₈O₄S 14 nBu NHCO(CH₂)₂Ph 2-CN₄H O C₃₈H₄₀N₈O₄S 15 nBu NHCO(CH₂)₃Ph 2-CN₄H O C₃₉H₄₂N₈O₄S 16 nBu NHCOCHPh₂ 2-CN₄H O C₄₃H₄₂N₈O₄S

【００１６】

【表２】質量分析元素分析（理論値）元素分析（実測値） No. 分子量（測定法）Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｃ％Ｈ％Ｎ％１ 557.67 557(FAB) 62.46 5.60 17.58 62.57 5.78 17.69 ２ 573.73 573(FAB) 60.71 5.45 17.09 60.38 5.70 16.76 ３ 556.69 556(FAB) 62.57 5.79 20.13 62.90 5.56 20.46 ４ 515.59 515(FAB) 60.57 4.89 19.02 60.72 4.76 19.17 ５ 529.62 529(FAB) 61.23 5.14 18.51 61.17 5.24 18.45 ６ 543.65 543(FAB) 61.86 5.38 18.03 61.99 5.38 18.16 ７ 571.70 571(FAB) 63.03 5.82 17.15 63.40 5.92 17.52 ８ 533.64 533(EI) 65.27 5.86 7.87 65.35 5.78 7.95 ９ 547.67 547(EI) 65.79 6.07 7.67 65.94 6.34 7.82 10 571.70 571(FAB) 63.03 5.82 17.15 62.92 5.79 17.04 11 625.67 625(FAB) 57.59 4.83 15.67 57.65 4.86 15.73 12 649.77 649(FAB) 64.70 5.43 15.09 65.04 5.31 15.43 13 690.82 690(FAB) 64.33 5.54 16.22 64.30 5.69 16.19 14 704.85 704(FAB) 64.75 5.72 15.90 65.04 5.81 16.19 15 718.88 718(FAB) 65.16 5.89 15.59 65.03 6.14 15.46 16 766.92 766(FAB) 67.34 5.52 14.61 67.29 5.46 14.56

【００１７】本物質は、それ自体公知の方法によって調
製することができる。以下、本物質を調製するのに使用
することのできる合成経路の代表例を示す。

【００１８】

【化３】

【００１９】以下、前記合成経路の各ステップ（ａ）〜
（ｆ）について説明する。（ａ）ステップ一般式（１）の化合物（式中、Ｒ² は前記と同じ意味で
ある）をハロゲノメタン（例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム）などの有機溶媒に溶解し、氷冷下において２
〜３当量の一般式（２）の環状アミン〔式中、Ａ² は−
Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_q−、又は−ＮＲ⁵ −であり、ｑは
０、１、又は２であり、Ｒ⁵ はトリフェニルメチル基で
ある〕を反応させることにより、一般式（３）の化合物
を得る。この反応では、一般式（２）の環状アミンはハ
ロゲノメタンなどの有機溶媒に溶解して滴下するのが好
ましい。一般式（１）の化合物は公知の文献（Chem. Be
r.,24:3190,1891 ）を参考にして合成することができ
る。

【００２０】（ｂ）ステップ一般式（３）の化合物を環状エーテル類（例えば１，４
−ジオキサン）又は低級アルコール（例えばメタノー
ル）に溶解し、アンモニア水を加えて５０〜１２０℃で
反応を行うことにより一般式（４）の化合物を得る。

【００２１】（ｃ）ステップ一般式（４）の化合物をピリジンに溶解して、更に好ま
しくはジメチルアミノピリジンなどの塩基を添加して、
一般式（５）の化合物（式中、Ｒ¹ は前記と同じ意味で
ある）と０〜７０℃で反応させることにより、一般式
（６）の化合物を得る。

【００２２】（ｄ）ステップ一般式（６）の化合物の低級アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール）溶液に、パラジウム−カーボンの低
級アルコール懸濁液を加え、更にヒドラジン１水和物と
処理することにより、一般式（７）の化合物を得る。

【００２３】（ｅ）ステップ一般式（７）の化合物をハロゲノメタン（例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム）あるいは芳香族炭化水素（例
えばベンゼン、トルエン）に溶解し、脂肪族３級アミン
（例えばジイソプロピルエチルアミン）及び一般式
（８）の化合物〔式中、Ｘは脱離可能な基、例えば−Ｏ
ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、−ＯＳＯ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ −４−ＣＨ₃ 、−Ｏ
ＳＯ₂ ＣＦ₃ 、又はハロゲン（例えば塩素原子、ヨウ素
原子又は臭素原子）であり、Ｒ⁹ は保護されていること
のあるＲ³ 、すなわち、１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル基又は−ＣＯ₂ Ｒ⁸ であり、
Ｒ⁸ は前記と同じ意味である〕を加えて、４０〜８０℃
で１０〜４０時間反応させて一般式（９）の化合物を得
る。一般式（８）の化合物（Ｘが臭素原子であり、Ｒ⁹
が１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル基である場合）は、文献（J. Med. Chem.,34:2527-
2547,1991 ）に従い合成することができる。

【００２４】（ｆ）ステップ一般式（９）の化合物を環状エーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン）に溶解し、室温において塩酸で処理するこ
とにより、一般式（Ｉ）の化合物を得る。特にＲ³ がカ
ルボキシル基の場合には、塩酸処理の後、反応液を蒸発
乾固し、環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン）あ
るいは低級アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル）に溶解し、アルカリ水溶液で処理することにより得
られる。

【００２５】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体又はその薬
学上許容することのできる塩は、アンジオテンシンIIの
受容体に拮抗しアンジオテンシンIIの作用を遮断するこ
とにより、その薬理効果を奏するものである。従って、
本発明は前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾー
ルスルホン酸アミド誘導体又はその薬学上許容すること
のできる塩を有効成分として含有することを特徴とする
アンジオテンシンII拮抗剤にも関する。

【００２６】本物質は、高血圧、心臓病（心肥大、心不
全、心筋梗塞など）、脳卒中などの循環器系疾患治療剤
及び中枢神経系疾患治療剤として有用である。また、こ
れらの疾患における、アンジオテンシンII及びその受容
体の役割についての研究用の試薬又は薬剤として有用で
ある。本物質はヒトを含めた哺乳動物に経口的又は非経
口的（例えば、経皮、静脈内、腹腔内など）に投与する
ことができる。本物質をマウスに５００ｍｇ／ｋｇ経口
投与して一週間観察したが死亡は認められなかった。

【００２７】本物質は薬学的に許容される添加剤１種又
はそれ以上を加えて、製剤、例えば、散剤、錠剤、顆
粒、カプセル、座剤、注射剤、又は経口用液剤などにす
ることができる。添加剤としては、例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、乳糖、デキストリン、デンプ
ン類、メチルセルロース、脂肪酸グリセリド類、水、プ
ロピレングリコール、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルメロース類、ポビドン、ポリビニルアルコ
ール、ステアリン酸カルシウムなどを挙げることができ
る。更に、必要に応じて、着色剤、安定化剤、抗酸化
剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、溶解補助剤及び／
又は無痛化剤などを添加することができる。顆粒剤、錠
剤又はカプセル剤は、コーティング基剤、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートなどによってコーティング
することもできる。

【００２８】単位投与量中に本物質を０．１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ含有させることができ
る。本物質の使用量は一日につき体重１ｋｇ当たり０．
１〜１５０ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。こ
れを一日１回又は２〜３回に分けて投与する。しかしな
がらその投与量は患者の病状によって適宜選択すること
ができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１（ａ）ステップ：４−〔（４−クロロ−３−ニトロベン
ゼン）スルホニル〕モルホリン（３−１）の調製４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（１−１）（５０．０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷した。モルホリン（３３．１ｇ）の
ジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を１時間かけて滴下し
た。氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液を
蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，１．
５ｋｇ，クロロホルム）にて精製して表題の化合物（３
−１）（５６．６ｇ）を淡黄色の針状晶として得た。融点：１４５．５−１４８．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．０
８（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ），７．７７
（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．２３
（ｄ，１Ｈ）

【００３０】実施例２（ｂ）ステップ：４−〔（４−アミノ−３−ニトロベン
ゼン）スルホニル〕モルホリン（４−１）の調製前記実施例１で調製した化合物（３−１）（５．００
ｇ）をジオキサン（７０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモ
ニア水（５０ｍｌ）を加え、耐圧ガラス容器中で９５℃
にて１２時間反応させた。クロロホルム（１００ｍｌ）
で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して表題の化合物（４−１）（４．５１ｇ）
を黄色針状結晶として得た。融点：１９９．０−２００．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．０
３（ｔ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），６．５１（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）

【００３１】実施例３（ｃ）ステップ：４−〔（３−ニトロ−４−バレラミド
ベンゼン）スルホニル〕モルホリン（６−１）の調製前記実施例２で調製した化合物（４−１）（２２．８
ｇ）を無水ピリジン（１５０ｍｌ）に溶解し、ジメチル
アミノピリジン（１１．６ｇ）を加えて氷冷した。この
溶液に、吉草酸クロリド（５−１）（２８．３ｍｌ）を
３０分間かけて滴下し、室温で３０分間、更に６０℃で
２７時間攪拌した。反応液をクロロホルム（２００ｍ
ｌ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去し、トルエンを加え、共沸によりピリ
ジンを除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフイー
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，２．０ｋｇ，クロロホル
ムからクロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製
し、得られた固体（２４．９ｇ）をジクロメタン／ヘキ
サン＝２／１から再結晶して、表題の化合物（６−１）
（２０．１ｇ）を淡黄色の針状晶として得た。融点：１２９．０−１３０．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
８（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），３．
０５（ｔ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），７．９６
（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），９．０８
（ｄ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００３２】実施例４（ｄ）ステップ：４−〔（３−アミノ−４−バレラミド
ベンゼン）スルホニル〕モルホリン（７−１）の調製前記実施例３で調製した化合物（６−１）（１０．１
ｇ）をエタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、５５℃で加
熱した。発泡の停止後、１０％パラジウム−カーボン
（１．５０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液を加え
た。これにヒドラジン１水和物（１０ｍｌ）を加え、５
分後に加熱を停止し、セライトで触媒を除去した。濾液
を濃縮し、表題の化合物（７−１）（８．４９ｇ）を白
色の泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
７（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｂｒｑ，２Ｈ），１．７５
（ｂｒｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），３．００
（ｔ，４Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），３．９８（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８
（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）

【００３３】実施例５（ｅ）ステップ：４−〔〔３−〔〔２′−（１−トリフ
ェニルメチル−テトラゾール−５−イル〕ビフェニル−
４−イル〕メチルアミノ〕−４−バレラミドベンゼン〕
スルホニル〕モルホリン（９−１）の調製前記実施例４で調製した化合物（７−１）（８．４９
ｇ）を無水クロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−
（トリフェニルメチル）−５−〔４’−（ブロモメチ
ル）ビフェニル−２−イル〕テトラゾール（８−１）
（１３．９ｇ）を加え、ジイソプロピルエチルアミン
（９．７０ｇ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下で、
６０℃で１２時間攪拌した。反応液を蒸留水で洗浄後、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ６０，１ｋｇ，クロロホルム／アセトン＝４
０／１）にて精製して表題の化合物（９−１）（５．３
１ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｂｒｑ，２Ｈ），１．７０
（ｂｒｔ，２Ｈ），２．３４（ｂｒｔ，２Ｈ），２．７
７（ｔ，４Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），４．２４
（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３−
６．９８（ｍ，７Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，５
Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４８−
７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）

【００３４】実施例６（ｆ）ステップ：４−〔〔２−ｎ−ブチル−１−〔２´
−〔（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−６−イル〕スル
ホニル〕モルホリン（Ｎｏ．１）の調製前記実施例５で調製した化合物（９−１）（５．３１
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩
酸（１５ｍｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。１０
規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液をｐＨ４
にし、クロロホルム（１００ｍｌ）で３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗
生成物をカラムクロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ６０，３００ｇ，クロロホルム／メタノール＝１５
／１）にて精製して表題の化合物（Ｎｏ．１）（２．９
７ｇ）を泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
４（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．
９１（ｔ，４Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），５．３８
（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１
Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６８
（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ）

【００３５】実施例７：急性毒性５週令のＩＣＲ系マウス（雌）を各群５匹に分け、１週
間馴化飼育後、０．５％のメチルセルロース水溶液に、
本発明化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．１６を分散して単回経口
投与（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）し、６日後の死亡数を
調べた。各群に死亡例は認められなかった。

【００３６】実施例８：レセプターとの結合本例では、アンジオテンシンIIのタイプ１及びタイプ２
の受容体に対する親和性を文献（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３３：４０５７〜４０６２，１９８
４）記載の方法に準じてバインディングアッセイ法によ
り求めた。具体的には、各薬物の存在下での総結合の測
定は次のように行った。所定濃度の薬物（ジメチルスル
ホキシドに溶解後、ドラッグディスカバリーシステム添
付のバッファーで２倍希釈しアッセイに供した；０．０
２５ｍｌ）、トレーサ−（０．０２５ｍｌ）、及びレセ
プター（０．２ｍｌ）を加え、合計０．２５ｍｌとし、
インキュベート〔アンジオテンシンII受容体タイプ１
（ＡＴ₁ ）では室温で３時間、タイプ２（ＡＴ₂ ）では
３７℃で１時間〕した後、反応液を吸引濾過した（ＡＴ
₁ ではＧＦ／Ｃ濾紙、ＡＴ₂ はＧＦ／Ｂ濾紙を用い
た）。吸引濾過後の濾紙（トレーサーとレセプター結合
体）はγ−ウェルカウンタ−（ＡＲＣ−５００，Ａｌｏ
ｋａ）で測定した。非特異的結合は大過剰のディスプレ
−サーを加え、同様に操作することによって求めた。薬
物の所定濃度における特異的結合はそれぞれ総結合より
非特異的結合を差し引いて求めた。ＡＴ₁ 及びＡＴ₂ に
おいて、各々の濃度の被験薬物及び対照薬物を用い、被
験薬物が放射性リガンド（トレーサー）とレセプターの
結合を阻害する割合（１μＭでの結合阻害％）を求め
た。結果を表３に示す。

【００３７】

【表３】化合物１μＭでの結合阻害％ＡＴ₁ ＡＴ₂ 本発明化合物Ｎｏ．１１０００ＤｕＰ７５３９５０

【００３８】ＡＴ₁ においてレセプター：ウサギ副腎由来トレーサー：³Ｈ−アンジオテンシンII 対照薬物：ＤｕＰ７５３（ディスプレサー）：ＤｕＰ７５３ＡＴ₂ においてレセプター：ウシ小脳皮質由来トレーサー：¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁴−アンジオテンシンII 対照薬物：アンジオテンシンII（ヒト）（ディスプレサー）：アンジオテンシンII（ヒト）

【００３９】表３より、本物質は従来のアンジオテンシ
ンII拮抗剤を上回る拮抗作用を有することがわかる。

【００４０】実施例１０本発明の化合物Ｎｏ．１（１０ｍｇ）、ラクトース（３
６ｍｇ）、コーンスターチ（１５０ｍｇ）、微結晶セル
ロース（２９ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム
（５ｍｇ）を混合し、これを打錠して錠剤（２３０ｍｇ
/ 錠）にした。

【００４１】

【発明の効果】本発明による前記一般式（Ｉ）のベンズ
イミダゾールスルホン酸アミド誘導体又はその薬学上許
容することのできる塩は、アンジオテンシンII拮抗活性
の高い新規な化合物であり、高血圧、心臓病、脳卒中な
どの循環器系疾患治療剤及び中枢神経系疾患治療剤とし
て有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＵ 31/54 ＡＡＢ (Ｃ０７Ｄ 403/10 235:06 257:04）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹ は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ² は水素原子、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル
基、−ＯＲ⁴ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_mＣ₆ Ｈ₅ 、−（ＣＨ
₂ ）_nＣ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ⁵ 、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ⁶ 、−Ｎ（Ｒ⁷ ）₂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
₂ ）_pＣ₆ Ｈ₅ 、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ
₅ ）₂ であり；Ｒ³はアゾール基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＲ⁸ 、又は−ＳＯ₃ Ｈであり；Ａは−Ｏ−、−ＮＨ
−、又は−Ｓ（Ｏ）_q−であり；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ
⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基
であり、ｍ、ｎ、ｐはそれぞれ独立に０又は１〜６の整
数であり、ｑは０、１、又は２である〕で表されるベン
ズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体又はその塩。
【請求項２】Ｒ¹ がメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、トリフルオロメチル基、又はｎ−
ノナフルオロブチル基であり；Ｒ² が水素原子、メチル
基、エチル基、トリフルオロメチル基、−ＯＣ₆ Ｈ₅ 、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ ）_pＣ₆ Ｈ₅ 、又は−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₂ であり；Ｒ³ は１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ⁸ （こ
こでＲ⁸ は炭素数１〜４のアルキル基）であり；Ａは−
Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）_q−であり；ｐ及びｑ
はそれぞれ独立に０、１又は２である請求項１に記載の
ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体又はその
塩。