JPH07107994A - 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法 - Google Patents
光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法Info
- Publication number
- JPH07107994A JPH07107994A JP28180093A JP28180093A JPH07107994A JP H07107994 A JPH07107994 A JP H07107994A JP 28180093 A JP28180093 A JP 28180093A JP 28180093 A JP28180093 A JP 28180093A JP H07107994 A JPH07107994 A JP H07107994A
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- Japan
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- tocopherol
- optically active
- alpha
- enzyme
- lipase
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- Pending
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】光学活性なクロマン誘導体を合成する方法を提
供する。 【構成】ラセミ体のクロマン誘導体に酵素を作用させ、
２位の立体構造に対して不斉加水分解を行い光学活性体
を得る。本発明により光学純度、収率共に満足できる光
学活性クロマン誘導体を得ることができ、当該光学活性
体より光学活性なα−トコフェロール（ビタミンＥ）を
効率よく合成することができる。
供する。 【構成】ラセミ体のクロマン誘導体に酵素を作用させ、
２位の立体構造に対して不斉加水分解を行い光学活性体
を得る。本発明により光学純度、収率共に満足できる光
学活性クロマン誘導体を得ることができ、当該光学活性
体より光学活性なα−トコフェロール（ビタミンＥ）を
効率よく合成することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】α−トコフェロール（ビタミン
Ｅ）は、強い抗酸化作用を有していて、人体への害、特
に発癌を引き起こす原因の一つとされている活性酸素種
のスカベンジャーとして有用であることが見いだされて
いる。
Ｅ）は、強い抗酸化作用を有していて、人体への害、特
に発癌を引き起こす原因の一つとされている活性酸素種
のスカベンジャーとして有用であることが見いだされて
いる。
【０００２】
【従来の技術】現在使用されているα−トコフェロール
のほとんどは合成品で３ヶの不斉炭素原子がすべてラセ
ミ体の８種類の異性体の混合物である。
のほとんどは合成品で３ヶの不斉炭素原子がすべてラセ
ミ体の８種類の異性体の混合物である。
【０００３】ビタミンＥの活性はクロマン環の２位の立
体が重要である。２位の光学活性体の合成はRobeson等
のピペラジン塩にしての分割［J. Am. Chem. Soc.,84,3
196(1962)］やKarrer等による3-Bromo-campher-8-sulfo
nateにしての分割［Helv. Chem. Acta.,46,333(1963)］
が報告されている。
体が重要である。２位の光学活性体の合成はRobeson等
のピペラジン塩にしての分割［J. Am. Chem. Soc.,84,3
196(1962)］やKarrer等による3-Bromo-campher-8-sulfo
nateにしての分割［Helv. Chem. Acta.,46,333(1963)］
が報告されている。
【０００４】又、コレステロールエステラーゼを用い
て、胆汁の存在下にα−トコフェロールのアセテートを
不斉加水分解する方法［J. Am. Chem. Soc.,113,2797(1
991)］が報告されている。しかし、この方法においては
２位の不斉加水分解について、反応速度の違いを示して
いるのみで、実際に得られたものの光学純度等は記載さ
れていない。又、胆汁などの両親媒性物質を含むために
後処理が困難となり、工業的方法とは言えない。
て、胆汁の存在下にα−トコフェロールのアセテートを
不斉加水分解する方法［J. Am. Chem. Soc.,113,2797(1
991)］が報告されている。しかし、この方法においては
２位の不斉加水分解について、反応速度の違いを示して
いるのみで、実際に得られたものの光学純度等は記載さ
れていない。又、胆汁などの両親媒性物質を含むために
後処理が困難となり、工業的方法とは言えない。
【０００５】
【課題が解決しようとする課題】上記に述べた従来の方
法は操作は繁雑で収率も悪く、かつ光学純度においても
満足できるものではなく、より収率の良い方法の開発が
望まれていた。本発明者は鋭意検討した結果、酵素を用
いる不斉加水分解反応により、極めて高い純度で光学活
性体を得ることができる有用な方法を見いだした。
法は操作は繁雑で収率も悪く、かつ光学純度においても
満足できるものではなく、より収率の良い方法の開発が
望まれていた。本発明者は鋭意検討した結果、酵素を用
いる不斉加水分解反応により、極めて高い純度で光学活
性体を得ることができる有用な方法を見いだした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明はより実用的な方
法を検討した結果、一般式［IV］
法を検討した結果、一般式［IV］
【０００７】
【化４】
【０００８】においてＲ3、Ｒ4、Ｒ5がメチル基の場
合、Ｒ1をアミノオキザリル基、即ち下記一般式［Ｉ］
合、Ｒ1をアミノオキザリル基、即ち下記一般式［Ｉ］
【０００９】
【化５】
【００１０】である化合物を基質として酵素による不斉
加水分解を行うことにより、高い光学純度の光学活性体
を得ることができ、本方法は工業的にも有用な方法であ
ることを見い出し、ここに本発明を完成した。
加水分解を行うことにより、高い光学純度の光学活性体
を得ることができ、本方法は工業的にも有用な方法であ
ることを見い出し、ここに本発明を完成した。
【００１１】即ち、加水分解酵素による不斉分割の基質
に適するα−トコフェロール化合物としては、一般式
[Ｉ]
に適するα−トコフェロール化合物としては、一般式
[Ｉ]
【００１２】
【化６】
【００１３】［式中、Ｒ1はアミノオキザリル基、Ｒ2は
メチル基以外のアルキル基又は置換基を有するアルキル
基を示す。］で表されるα−トコフェロール化合物を用
いて、立体選択的に加水分解して、一般式［II］
メチル基以外のアルキル基又は置換基を有するアルキル
基を示す。］で表されるα−トコフェロール化合物を用
いて、立体選択的に加水分解して、一般式［II］
【００１４】
【化７】
【００１５】及び一般式［III］
【００１６】
【化８】
【００１７】［式中、Ｒ1はアミノオキザリル基、Ｒ2は
メチル基以外のアルキル基又は置換基を有するアルキル
基を示し、＊は光学活性点を示す。］で表されるα−ト
コフェロール化合物を生成し、その不斉収率、反応効率
共に満足する結果を得ることができた。
メチル基以外のアルキル基又は置換基を有するアルキル
基を示し、＊は光学活性点を示す。］で表されるα−ト
コフェロール化合物を生成し、その不斉収率、反応効率
共に満足する結果を得ることができた。
【００１８】以下に、本発明を詳細に説明する。前記一
般式［Ｉ］、［II］及び［III］で表される化合物にお
いて、Ｒ1はアミノオキザリル基であり、例えばアミノ
オキザリル基、ジメチル−アミノオキザリル基やジエチ
ル−アミノオキザリル基等であり、Ｒ2はメチル基以外
のアルキル基（例えば4,8,12−トリメチルトリデシル
基、4,8−ジメチルノニル基、４−メチルペンチル基
等）である。
般式［Ｉ］、［II］及び［III］で表される化合物にお
いて、Ｒ1はアミノオキザリル基であり、例えばアミノ
オキザリル基、ジメチル−アミノオキザリル基やジエチ
ル−アミノオキザリル基等であり、Ｒ2はメチル基以外
のアルキル基（例えば4,8,12−トリメチルトリデシル
基、4,8−ジメチルノニル基、４−メチルペンチル基
等）である。
【００１９】本発明に用いる酵素としては、上記一般式
［Ｉ］で表されるプロキラルなα−トコフェロール化合
物から上記一般式［II］、［III］で表される光学活性
α−トコフェロール化合物を生成させる活性を有する酵
素ならいかなるものでもよいが、具体的にはカンジダ
（Candida）属に属する微生物由来のリパーゼ、例えば
リパーゼAY（商品名：天野製薬社製，Candida rugosa由
来）、リパーゼOF（商品名：名糖産業製，Candida cyli
ndracea）等が利用できる。この用いられる酵素は粗製
品であっても、精製されたものであってもよい。又、こ
れらの酵素を生産する菌体も利用できる。
［Ｉ］で表されるプロキラルなα−トコフェロール化合
物から上記一般式［II］、［III］で表される光学活性
α−トコフェロール化合物を生成させる活性を有する酵
素ならいかなるものでもよいが、具体的にはカンジダ
（Candida）属に属する微生物由来のリパーゼ、例えば
リパーゼAY（商品名：天野製薬社製，Candida rugosa由
来）、リパーゼOF（商品名：名糖産業製，Candida cyli
ndracea）等が利用できる。この用いられる酵素は粗製
品であっても、精製されたものであってもよい。又、こ
れらの酵素を生産する菌体も利用できる。
【００２０】本発明の反応は通常、０〜40℃で１〜120
時間で行い、反応系に酵素が分散するように行うのが好
ましい。又、このようなリパーゼはそのまま用いてもよ
いが、適当な担体に固定して固定化リアクターとして使
用してもよい。
時間で行い、反応系に酵素が分散するように行うのが好
ましい。又、このようなリパーゼはそのまま用いてもよ
いが、適当な担体に固定して固定化リアクターとして使
用してもよい。
【００２１】本発明の反応は、通常は水を含む有機溶媒
中で行われる。使用する有機溶媒としては、特に制限さ
れたものではないが、例えばイソプロピルエーテル、シ
クロヘキサン、クロロホルム、ベンゼン、アセトン、ア
セトニトリル等を挙げることができる。より好ましくは
水飽和イソプロピルエーテルや水飽和シクロヘキサンが
用いられる。反応終了後に酵素は、常法に従って、例え
ばろ紙を用いたろ過等で簡単に除くことができる。反応
生成物は、例えば水を多く含む場合にはクロロホルム、
ベンゼン、ジエチルエーテル等で抽出、分離できる。更
に反応生成物は例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等を用いて容易に精製できる。
中で行われる。使用する有機溶媒としては、特に制限さ
れたものではないが、例えばイソプロピルエーテル、シ
クロヘキサン、クロロホルム、ベンゼン、アセトン、ア
セトニトリル等を挙げることができる。より好ましくは
水飽和イソプロピルエーテルや水飽和シクロヘキサンが
用いられる。反応終了後に酵素は、常法に従って、例え
ばろ紙を用いたろ過等で簡単に除くことができる。反応
生成物は、例えば水を多く含む場合にはクロロホルム、
ベンゼン、ジエチルエーテル等で抽出、分離できる。更
に反応生成物は例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等を用いて容易に精製できる。
【００２２】以下、実施例により本発明をより具体的に
詳述するが、本発明はこれに限定されたものではない。
詳述するが、本発明はこれに限定されたものではない。
【００２３】
実施例１ tocopherol oxalyl diethyl amideの合成 オキザリルクロライド ３mlをTHF ５mlに溶かし、、dl
-tocopherol 1.4g（3.3mmol）を加え室温で１時間攪拌
する。THFと過剰のオキザリルクロライドを良く留去
し、再びTHF ５mlに溶かした後、アンモニア水３mlをゆ
っくり滴下していく。そのまま室温で18時間攪拌した
後、エーテル20mlと水20mlを加え分液しエーテル層を希
塩酸で洗浄し更に水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、tocopherol oxalyl amideを得た。
-tocopherol 1.4g（3.3mmol）を加え室温で１時間攪拌
する。THFと過剰のオキザリルクロライドを良く留去
し、再びTHF ５mlに溶かした後、アンモニア水３mlをゆ
っくり滴下していく。そのまま室温で18時間攪拌した
後、エーテル20mlと水20mlを加え分液しエーテル層を希
塩酸で洗浄し更に水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、tocopherol oxalyl amideを得た。
【００２４】収量 ：320mg（20％）1 H-NMR(CDCl3) δ：0.83-0.88(12H,m), 1.00-1.65(24
H,m), 1.70-1.90(2H,m),2.05-2.15(9H,m), 2.63(2H,t,J
=6Hz), 3.50(2H,br).
H,m), 1.70-1.90(2H,m),2.05-2.15(9H,m), 2.63(2H,t,J
=6Hz), 3.50(2H,br).
【００２５】 tocopherol oxalyl amideの酵素によ
る不斉加水分解 実施例２ 実施例１で得られたtocopherol oxalyl amide 100mg
（0.21mmol）を水飽和イソプロピルエーテルに溶かし、
リパーゼＡＹ 100mgを加える。室温で60時間攪拌した
後、ろ過して酵素を除き濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィー（メチレンクロライド）にて分離精製し、光
学活性の(2R)-tocopherol oxalyl amide 28mg（収率＝2
8％、81％ee）と(2S)-tocopherol 55mg（収率＝61％、4
8％ee）を得た。
る不斉加水分解 実施例２ 実施例１で得られたtocopherol oxalyl amide 100mg
（0.21mmol）を水飽和イソプロピルエーテルに溶かし、
リパーゼＡＹ 100mgを加える。室温で60時間攪拌した
後、ろ過して酵素を除き濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィー（メチレンクロライド）にて分離精製し、光
学活性の(2R)-tocopherol oxalyl amide 28mg（収率＝2
8％、81％ee）と(2S)-tocopherol 55mg（収率＝61％、4
8％ee）を得た。
【００２６】実施例３ 実施例２と同様にして実施例１で得られたtocopherol o
xalyl amide 100mg（0.21mmol）を水飽和イソプロピル
エーテルに溶かし、リパーゼＯＦ 100mgを加える。室温
で60時間攪拌した後、ろ過して酵素を除き濃縮する。シ
リカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロライド）に
て分離精製し、光学活性の(2R)-tocopherol oxalyl ami
de 41mg（収率＝41％、80％ee）と(2S)-tocopherol 44m
g（収率＝48％、55％ee）を得た。
xalyl amide 100mg（0.21mmol）を水飽和イソプロピル
エーテルに溶かし、リパーゼＯＦ 100mgを加える。室温
で60時間攪拌した後、ろ過して酵素を除き濃縮する。シ
リカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロライド）に
て分離精製し、光学活性の(2R)-tocopherol oxalyl ami
de 41mg（収率＝41％、80％ee）と(2S)-tocopherol 44m
g（収率＝48％、55％ee）を得た。
【００２７】
【発明の効果】本発明により、従来ラセミ体として開
発、医薬品として利用されている多くのビタミンＥが光
学活性体として開発、医療に供する新規方法を見い出し
た。
発、医薬品として利用されている多くのビタミンＥが光
学活性体として開発、医療に供する新規方法を見い出し
た。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1はアミノオキザリル基、Ｒ2はメチル基以外
のアルキル基又は置換基を有するアルキル基を示す。］
で表されるα−トコフェロール化合物に酵素を作用さ
せ、一般式［II］ 【化２】 及び一般式［III］ 【化３】 ［式中、Ｒ1はアミノオキザリル基又は、Ｒ2はメチル基
以外のアルキル基又は置換基を有するアルキル基を示
し、＊は光学活性点を示す。］で表されるα−トコフェ
ロール化合物を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28180093A JPH07107994A (ja) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28180093A JPH07107994A (ja) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07107994A true JPH07107994A (ja) | 1995-04-25 |
Family
ID=17644162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28180093A Pending JPH07107994A (ja) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07107994A (ja) |
-
1993
- 1993-10-15 JP JP28180093A patent/JPH07107994A/ja active Pending
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