JPS634537B2 - - Google Patents

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JPS634537B2
JPS634537B2 JP54133634A JP13363479A JPS634537B2 JP S634537 B2 JPS634537 B2 JP S634537B2 JP 54133634 A JP54133634 A JP 54133634A JP 13363479 A JP13363479 A JP 13363479A JP S634537 B2 JPS634537 B2 JP S634537B2
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JP
Japan
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pyrido
oxo
propionic acid
quinazolin
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JP54133634A
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English (en)
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Biire Herumuuto
Furiidoritsuhi Katsupu Yoahimu
Betsutohyaa Irumugaruto
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Publication of JPS634537B2 publication Critical patent/JPS634537B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： 〔式中：Ｘはシアノ基、カルボキシル基又はそ
のアルキルエステルを表わし、R1は水素原子又
はメチル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン
原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わ
し、R3は水素原子、炭素原子数１〜４のアルキ
ル基又はトリフルオルメチル基を表わし、R4は
水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のア
ルキル基、カルボキシル基、メチルチオ基、メチ
ルスルフイニル基、メチルスルホニル基、メチル
スルホンイミドイル基又はメチルスルホンアミド
基を表わしかつR5は水素原子又は炭素原子数１
〜４のアルキル基を表わし、この際基R2〜R5の
２個又は３個は水素原子を表わす〕のピリド
〔２，１―ｂ〕―キナゾリン誘導体又は生理的に
無害な酸又は塩基とのその塩、及びその製法に関
する。
本発明は場合により一般式のピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリノン誘導体のラセミ型にも又そ
の光学的活性対掌体にも関する。
一般式のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノ
ン誘導体の生理的に無害な塩基との塩は例えばア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩例えばナト
リウム塩又はカルシウム塩、又はアンモニウム
塩、銅塩、メチルグルカミン塩、ピペラジン
塩、又はそれら化合物のアミノ酸との塩である。
一般式の化合物のピリド〔２，１―ｂ〕―キ
ナゾリニウム塩としては例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩又はくえん酸塩が該当する。
一般式のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノ
ン誘導体は薬物学的作用を有する物質又はそれを
製造するための中間生成物である。薬物作用を有
する化合物は特に消炎作用、解熱作用、鎮痛作用
及び抗アレルギー作用ですぐれている。その上同
化合物は試験管内で著しいホスホジエステラーゼ
阻止作用を示す。薬物作用を有するピリド〔２，
１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体の胃相和性は比較
的良好であり、又その毒性は比較的僅少である。
薬物作用を有する化合物は、製薬に常用される
担体物質と一緒に、例えば急性及び慢性炎症、多
発関節炎、神経皮膚疹、気管支喘息、枯草熱等の
治療用に適する。
薬剤の製造は常法で、作用物質を適当な添加物
質、担体物質及び味覚調節剤と一緒に所望の適用
形例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル、溶液、吸入
剤等に調製することにより行われる。
経口投与用には、例えば作用物質５〜500mg及
び薬物作用を有さない担体例えば乳糖、アミロー
ス、タルク、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム又は類似物質50mg〜２ｇ並びに常用の添加物質
を含有する錠剤及びカプセルが適する。
一般式のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノ
ン誘導体を製造する本発明方法は以下の様にして
行う。すなわち一般式： 〔式中：R2，R3，R4及びR5は上記のものを表
わし、Ｙはアミノ基（その場合は式中のＺはハ
ロゲン原子を表わす〕又はハロゲン原子、エステ
ル化又はエーテル化オキシ基（その場合は式中
のＺはアミノ基を表わす）を表わす〕のピリジン
誘導体を一般式： 〔式中：R1は上記のものを表わし、X1はシア
ノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル
基を表わし、Ｖは水素原子又はアルキル基を表わ
し、Ｚはハロゲン原子（その場合は式中のＹは
アミノ基を表わす）又はアミノ基（その場合は式
中のＹはハロゲン原子、エステル化又はエーテ
ル化オキシ基を表わす）を表わす〕のフエニル誘
導体と縮合させ、場合により生成したシアノ化合
物又はアルコキシカルボニル化合物を鹸化し、又
所望の場合には得られたピリド〔２，１―ｂ〕―
キナゾリノン誘導体を生理的に無害な酸又は塩基
と反応させる。
この製法は当事者には周知の（Ullmann（ウル
マン）反応）条件下で行われる。同方法の出発化
合物としては有利に、置換分Ｙとしてアミノ基、
塩素原子、臭素原子、アルキル基中の炭素原子数
１〜４のアルコキシ基、トリメチルシリルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ―トルオー
ルスルホニルオキシ基を有する一般式のピリジ
ン誘導体を使用する。出発化合物として使用され
る一般式のフエニル誘導体は有利に、置換分Ｖ
として水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基を、又置換分Ｚとしてアミノ基、塩素原子又は
臭素原子を含有する。化合物のアルコキシカル
ボニル基X1は有利にアルキル基中の炭素原子数
１〜４の基である。
同反応は有利に、反応体を―所望の場合には高
沸点溶剤（例えばエチレングリコール、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、エチレングリコ
ールモノブチルエーテル又はエチレングリコール
ジエチルエーテル）中で―塩基の存在下で銅―又
は亜鉛触媒と一緒に100゜〜250℃に加熱する方法
で行う。適当な塩基は例えばアルカリ炭酸塩（炭
酸ナトリウム又は炭酸カリウム）又は高沸点第三
アミン（Ｎ―エチルモルホリン、Ｎ―エチルピペ
リジン等）である。適当な銅―又は亜鉛触媒とし
ては例えば塩化亜鉛（）、銅粉末、酸化銅
（）、酸化銅（）、塩化銅（）、硫酸銅（）
又は特に臭化銅（）及び臭化銅（）が挙げら
れる。
一般式ａ： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わし、X2は
カルボキシル基、生理的に無害な塩基とその塩、
生理的に無害なアルコールとそのエステル又は生
理的に無害なアミンとのそのアミドを表わす〕の
ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体を製
造するためには ａ 一般式ｂ： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わす〕の
ニトリルを加水分解するか、又は ｂ 一般式： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わし、X3
はシアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカ
ルボニル基を表わす〕のカルボン酸に脱カルボ
キシル基処理を施し、又場合により加水分解す
るか、又は ｃ 一般式： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わす〕の
化合物をアルカリ金属水素化物、アルカリ金属
アミド又はアルカリ金属アルコラートの存在下
で二酸化炭素又はクロル炭酸アルキルエステル
と反応させ、所望の場合には得られたピリド
〔２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体を生理的
に無害な酸又は塩基と反応させることもでき
る。
上記ａ）項による方法も同様に当事者には周知
の条件下で行われる。すなわちニトリルを例えば
強無機酸（例えば塩酸又は硫酸）又は強塩基（例
えば苛性ソーダ水溶液又は苛性カリ水溶液）で部
分的に相当するアミドに、又は激しくされた条件
下で相当するカルボン酸に加水分解する。
この反応の場合含水無機酸又は含水塩基自体を
溶剤として使用することが出来る。しかし又同反
応を極性溶剤例えば低位アルコール（メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等）、カルボ
ン酸（酢酸、プロピオン酸等）、極性エーテル
（グリコールモノメチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等）又は二極性非プロトン溶
剤（ジメチルスルホキシド等）の存在下で行うこ
とも可能である。
通常加水分解は20゜〜160℃の反応温度において
行われる。
この反応に使用される一般式ｂの出発化合物
は特許請求の範囲第７項及び後記の方法により製
造することが出来る。
上記ｂ）項による本発明方法も同様に当事者に
周知の条件下で行われる。同反応は一般式のマ
ロン酸誘導体を50゜〜150℃に加熱することにより
行われ、その際脱カルボキシル基処理は溶剤不在
においても又は高沸点溶剤（例えばキシロール、
クロルベンゾール又はデカリン）の存在下でも行
うことが出来る。
この方法に使用される一般式の出発化合物は
例えば以下の様にして製造することが出来る。す
なわち一般式〔式中：R1は水素原子を表わし、
Ｘはシアノ基又はアルコキシカルボニル基を表わ
す〕のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導
体を炭酸ジエチル中で水素化ナトリウムと反応さ
せ、過剰分の溶剤を蒸留除去し、次いで場合によ
り得られた粗生成物をジメチルホルムアミド中で
沃化メチル及び水素化ナトリウムでメチル化す
る。
ｃ）項に記載の本発明方法も同様に当事者に周
知の条件下で行われる。すなわち例えば一般式
の化合物を不活性溶剤（ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル等）中で
リチウム―ジイソプロピルアミド及び二酸化炭素
と反応させることが出来る。しかし又例えば一般
式の化合物を不活性溶剤（ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル等）
中で水素化カリウム及びクロル炭酸エチルエステ
ルと反応させることも可能である。
この方法に使用される一般式の出発化合物は
例えば特許請求の範囲第３９項の方法により製造
することが出来る。
上に記載の、場合により行われる生成物の後処
理は例えば西ドイツ国特許公開公報第2431292号
に記載の条件下で行うことが出来る。
一般式ｂ： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わす〕のピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体を製造
するためには、 ａ 一般式： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わす〕の
化合物をヒドロキシルアミノ―ｏ―スルホン酸
と反応させるか、又は ｂ 一般式： 〔式中：R1〜R5は上記のものを表わし、Ｗ
は塩素原子、臭素原子、沃素原子又はメタンス
ルホニルオキシ基を表わす〕の化合物をアルカ
リシアン化物と反応させる。
上記ａ）項による方法も公知である。同方法は
水溶液又は水性懸濁液中の式の化合物を、場合
により極性溶剤（例えばメタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド又はヘキサメチル燐酸トリアミド）
を添加して、過剰量のヒドロキシルアミノ―ｏ―
スルホン酸（1.2〜５モル／モル出発物質）と20゜
〜80℃の反応温度において反応させる方法で行う
ことが出来る。
同方法に使用される一般式の出発化合物は例
えば一般式〔式中：Ｘは水素原子を表わす〕の
化合物を、場合により溶剤としてのジメチルホル
ムアミドを添加して、アミナールエステル例えば
ビス―（ジメチルアミノ）―第三ブチルオキシ―
メタン、又はジメチルホルムアミドアセタール例
えばジメチルホルムアミドジメチルアセタールと
一緒に100゜〜150℃に加熱することにより製造す
ることが出来る。
上記ｂ）項による方法は、ハロゲン原子とシア
ノ基との交換に常用されている条件下で行うこと
が出来る。
この反応は有利にプロトン溶剤（例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール）又は二極
性非プロトン溶剤（例えばジメチルホルムアミ
ド、Ｎ―メチルアセトアミド、Ｎ―メチルピロリ
ドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又
はヘキサメチル燐酸トリアミド）中で行われる。
同反応用のアルカリ金属シアン化物としては有利
にシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを使
用する。
同反応をクラウンエーテル（例えばジベンゾ―
18―クラウン―６）の存在下で行うと生成物の収
率を高め得ることが多い。
上記の方法の出発化合物として使用される一般
式の化合物の製造は後記の実施例中に記述され
ている。
一般式ｃ： 〔式中：Ｘ及びR1は上記のものを表わし、
R′2，R′3及びR′5は水素原子を表わし、かつR′4は
水素原子、メチルスルフイニル基、メチルスルホ
ニル基及び／又はメチルスルホンイミドイル基を
表わし、その場合基R′2〜R′5の２個又は３個は水
素原子を表わす〕のピリド〔２，１―ｂ〕―キナ
ゾリノン誘導体を製造するためには、一般式の
相当するメチルチオ化合物を酸化し、場合により
得られた一般式ｃのメチルスルフイニル化合物
をアルカリ金属アジドと反応させることもでき
る。
チオ化合物を一般式のスルホキシド又はスル
ホンに酸化する反応は自体公知の作業法で行われ
る。
同反応の場合酸化剤としては例えば過酸例えば
過酢酸、過安息香酸又はｍ―クロル過安息香酸、
過酸化水素、ハロゲン例えば塩素、臭素又は沃
素、〜価の金属酸化物又は―塩例えば酸化鉛
（）、酸化マンガン（）、酸化クロム（）、硫
酸セリウム（）、クロム酸カリウム、重クロム
酸カリウム、過マンガン酸カリウム、又は酸化ハ
ロゲン化合物例えば過沃素酸ナトリウム、Ｎ―ブ
ロムサクシニミド、Ｎ―クロルサクシニミド又は
次亜塩素酸ナトリウムを使用することが出来る。
この酸化反応のために過酸化水素又は金属酸化
物又は金属塩を使用する場合には、同酸化を酸の
存在下で行うのが有利である。適当な酸は無機酸
例えば塩化水素又は硫酸又は低級カルボン酸例え
ば酢酸又はプロピオン酸である。
この反応用の溶剤としてはプロトン溶剤も又非
プロトン不活性溶剤も使用することが出来る。適
当な溶剤は例えば低級カルボン酸例えば酢酸又は
プロピオン酸、第三―アルコール例えば第三―ブ
タノール、ケトン例えばアセトン、メチルエチル
ケトン又はシクロヘキサノン、エーテル例えばジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン又はグリコールジメ
チルエーテル、炭化水素例えばベンゾール又はト
ルオール、又は塩素化炭化水素例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロルエ
タン又はクロルベンゾールである。一般式のス
ルホンを製造するためには溶剤として有利に酢酸
を使用する。スルホキシドの製造は有利に溶剤と
してのアセトン中で行われる。
場合により引続いて行われるメチルスルフイニ
ル化合物とアルカリ金属アジドとの反応も同様に
自体公知の方法で行われる。すなわち例えば上記
の化合物を酸例えば硫酸、燐酸又はポリ燐酸の存
在下でナトリウムアジドと反応させる。
本発明方法により例えば以下の様なピリド
（２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体を製造する
ことが出来る： ２―（８―ブロム―６―メチル―11―オキソ―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―
イル）―プロピオン酸、 ２―（８―ブロム―９―メチル―11―オキソ―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―
イル）―プロピオン酸、 ２―（８―クロル―７―メチル―11―オキソ―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―
イル）―プロピオン酸、 ２―（８―クロル―９―メチル―11―オキソ―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―
イル）―プロピオン酸、 ２―（８―クロル―７―トリフルオルメチル―
11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナ
ゾリン―２―イル）―プロピオン酸。
以下の実施例は本発明を詳述するものである。
例１ （参考例） a1 エチレングリコールモノブチルエーテル200
ml中の２―アミノ―５―メチル安息香酸15.1ｇ
の溶液を粉末炭酸カリウム7.6ｇ、Ｎ―エチル
モルホリン15ｇ、２，５―ジブロムピリジン28
ｇ及び臭化銅（）1.8ｇと混合し、アルゴン
下で180℃において６時間撹拌する。水流真空
中で溶剤を蒸留除去した後で残渣を酢酸エチル
１中に入れ、最初に１規定の酢酸で、次ぎに
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を
濃縮し、残渣をクロロホルムから再結晶させ
る。融点204℃の８―ブロム―２―メチル―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―11
―オン15.2ｇを得る。
a2 ジエチレングリコールジメチルエーテル30ml
中の２―クロル―５―メチル安息香酸1.7ｇの
溶液をＮ―エチルモルホリン1.5ｇ、粉末炭酸
カリウム0.7ｇ、臭化銅（）100mg及び２―ア
ミノ―５―ブロム―ピリジン２ｇと混合し、同
混合物を窒素下で160℃において14時間加熱す
る。真空中で溶剤を蒸留除去した後でa1）と同
様に後処理をする。８―ブロム―２―メチル―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―11
―オン1.2ｇを得る。
ｂ 四塩化炭素500ml中の８―ブロム―２―メチ
ル―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―１―オン14.8ｇの溶液をブロムサクシニミド
11ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル0.5ｇと
混合し、500ワツト灯で照射する。その際同溶
液は還流下で沸騰する。溶液を濃縮した後で残
渣をクロロホルム約２中に入れ、有機相を水
で洗浄し、溶剤を蒸留除去して融点208℃（ト
ルオール）の８―ブロム―２―ブロムメチル―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―11
―オン18ｇを得る。
c1 ８―ブロム―２―ブロムメチル―11H―ピリ
ド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―11―オン3.7
ｇをシアン化ナトリウム1.5ｇ、沃化カリウム
0.2ｇ、水３ml及びエタノール50mlの溶液に添
加し、同混合物を15分間還流下で煮沸する。冷
却後生成したニトリルが晶出し、これを吸引濾
過し、水及び少量のエタノールで洗浄し、アセ
トニトリルから再結晶させる。融点240℃の８
―ブロム―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―アセトニトリル2.2
ｇを得る。
c2 クロロホルム500ml中の８―ブロム―２―ブ
ロムメチル―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キ
ナゾリン―11―オン17.3ｇの溶液をあらかじめ
調製したシアン化カリウム3.1ｇとジベンゾ―
18―クラウン―６ 16.9ｇとからの錯体並びに
更なるシアン化カリウム3.1ｇと混合し、30分
間還流下で煮沸し、引続いて一晩室温において
撹拌する。次いで同溶液をシリカゲルカラム上
でトルオールを使用してクロマトグラフイー処
理する。融点240℃（テトラヒドロフラン―水）
の８―ブロム―11―オキソ―11H―ピリド
〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―アセトニト
リル8.5ｇを得る。
ｄ 濃硫酸41.7ｇ及び水23mlの溶液を８―ブロム
―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―
キナゾリン―２―アセトニトリル４ｇと混合
し、これを120℃において３時間撹拌する。冷
却後同溶液を氷水400ml中に注入し、酢酸ナト
リウムでPH４〜５に調整する。融点271℃（ジ
メチルホルムアミド―水）の８―ブロム―11―
オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾ
リン―２―酢酸3.9ｇの結晶体を得る。
例２ （参考例） ａ 炭酸ジエチル75ml中の８―ブロム―11―オキ
ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２―アセトニトリル3.8ｇの溶液を水素化ナ
トリウム分散液（50％）1.2ｇと混合し、２時
間還流下で煮沸する。溶剤を蒸留除去した後で
残渣をジメチルホルムアミド50ml中に入れ、０
℃において沃化メチル3.5ｇと混合する。同混
合物を０℃において１時間、次いで室温におい
て一晩撹拌する。高真空中で濃縮した後で油状
残漬を１規定の酢酸250ml並びに水250mlと混合
し、有機物質を酢酸エチルで抽出する。粗生成
物をエタノールから再結晶させて融点156℃の
２―シアノ―２―（８―ブロム―11―オキソ―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２
―イル）―プロピオン酸―エチルエステル2.5
ｇを得る。
ｂ ２―シアノ―２―（８―ブロム―11―オキソ
―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
２―イル）―プロピオン酸―エチルエステル１
ｇ、水４ml及び硫酸（濃）３mlの混合物を120
℃（浴温度）において３時間撹拌する。冷却後
同混合物を氷水で稀釈し、クロロホルムで抽出
する。残渣をエタノールから再結晶させて、融
点246℃の２―（８―ブロム―11―オキソ―
11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２
―イル）―プロピオン酸0.5ｇを得る。
例 ３ ａ エチレングリコールモノブチルエーテル５ml
中の２―（４―アミノ―３―カルボキシ―フエ
ニル）―プロピオン酸2.1ｇの溶液を粉末炭酸
カリウム1.4ｇ及びＮ―エチルモルホリン1.2ｇ
と一緒に室温において0.5時間撹拌する。次い
で２，５―ジブロムピリジン3.0ｇ並びに臭化
銅（）150mgを添加し、混合物を窒素下で７
時間180℃（浴温度）に加熱する。真空中で溶
剤を蒸留除去した後で残渣を酢酸エステルに溶
かし、稀酢酸で洗浄する。酢―塩基―抽出後に
有機酸抽出分をエタノールから再結晶させて融
点251℃（ジメチルホルムアミド―水）の２―
８ブロム―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン
酸1.5ｇを得る。
ｂ 出発物質２―（４―アミノ―３―カルボキシ
フエニル）―プロピオン酸ないしはそのエステ
ルの製造は下の様にして行う。
b1 水480ml中の抱水クロラール35.7ｇの溶液に
硫酸ナトリウム36.9ｇ、２―（４―アミノフエ
ニル）―プロピオン酸―エチルエステル（G.
ナンニニ（Nannini）等、アールツナイミツテ
ルフオルシユング（Arzneimittelforschu―ng）
1973年第23巻1090頁により製造）38.6ｇ水120
ml、濃塩酸17ml及び、水200ml中の塩化ヒドロ
キシルアンモニウム43.9ｇの溶液を添加し、同
反応混合物を45分間以上徐々に沸騰加熱し、次
いで10分間沸点に保持してから冷却する。油状
で分離した生成物を酢酸エチルに入れ、水で洗
浄する。酸―塩基―分離後に有機酸抽出分を濃
縮し、アセトニトリルから再結晶させて融点
163℃の２―〔４―（２―オキシイミノ）―ア
セトアミド―フエニル〕―プロピオン酸25ｇを
得る。
b2 ２―〔４―（２―オキシイミノ）―アセトア
ミド―フエニル〕―プロピオン酸13ｇを50℃に
予熱した硫酸（密度1.84）55ｇ中に少量ずつ入
れる。その際70℃の温度が達せられる。添加終
了後になお10分間80℃に加熱し、次いで氷水
300ml中に注入し、酢酸エチルで抽出する。ア
セトニトリルからの再結晶後融点224℃の２―
（５―イサチニル）―プロピオン酸10ｇを得る。
b3 水22ml及び32％の苛性ソーダ溶液３ml中の２
―（５―イサチニル）―プロピオン酸2.2ｇの
溶液に過酸化水素（30％）2.9ｇを20分間の間
に滴加し、引続いてなお20分間撹拌する。２規
定の塩酸で同反応混合物を酸性化（PH２〜３）
した後で有機物質を酢酸エチルで抽出し、次い
でアセトニトリルから再結晶させて融点179℃
の２―（４―アミノ―３―カルボキシ―フエニ
ル）―プロピオン酸1.8ｇを得る。
b4 ２―（４―アミノ―３―カルボキシ―フエニ
ル）―プロピオン酸３ｇを含メタノール塩酸
（約３％）500ml中に溶かし、室温において２日
間放置する。濃縮後残渣を酢酸エチル中に入
れ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再結晶
（アセトニトリル）させて融点151℃の２―（４
―アミノ―３―カルボキシ―フエニル）―プロ
ピオン酸―メチルエステル2.8ｇを得る。
例 ４ ａ 例3a）の条件を使用して、２―ブロム―５
―クロルピリジンと２―（４―アミノ―３―カ
ルボキシ―フエニル）―プロピオン酸とから、
融点234℃の２―（８―クロル―６―11―オキ
ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２―イル）―プロピオン酸を得る。
ｂ 出発物質２―ブロム―５―クロルピリジンは
公知法と同様に以下の様にして製造する。水30
ml及び臭化水素酸（水中63％）45ml中の２―ブ
ロム―５―クロルピリジン14ｇの溶液に臭素17
mlを添加し、同混合物を０℃に冷却する。温度
コントロールを行いながら水30ml中の亜硝酸ナ
トリウム21ｇの溶液を、混合物の温度が５℃を
越えない様に速やかに滴加する。引続いて冷却
下に水115ml中の水酸化ナトリウム45ｇの溶液
と混合する。沈殿した結晶体を吸引濾過し、水
で洗浄し、先ずアセトンから次いでもう一度エ
タノールから再結晶させて融点680℃の２―ブ
ロム―５―クロルピリジン10ｇを得る。
例 ５ ａ 例3a）の条件を使用して、２，３―ジクロ
ピリジンと２―（４―アミノ―３―カルボキシ
―フエニル）―プロピオン酸―メチルエステル
とから２―（６―クロル―11―オキソ―11H―
ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
ル）―プロピオン酸―メチルエステルを得る。
ｂ これを稀苛性ソーダ溶液と一緒に加熱するこ
とにより２―（６―クロル―11―オキソ―11H
―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
ル）―プロピオン酸に変換する。
例 ６ 例3aの条件を使用して、２―ブロム―５―フ
ルオルピリジン（R.A.アブラモヴイツチユ
（Abramovitch）等、ジヤーナル オブ オーガ
ニツク ケミストリー（J.Org.Chem.）1974年第
39巻1802頁により製造）と２―（４―アミノ―３
―カルボキシ―フエニル）―プロピオン酸とから
２―（８―フルオル―11―オキソ―11H―ピリド
〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロ
ピオン酸を得る；融点221℃（ジメチルホルムア
ミド―水）。
例 ７ 例3a）の条件を使用して、２―ブロム―３，
５―ジクロルピリジン（例4b）により２―アミ
ノ―３，５―ジクロルピリジンから製造）と２―
（４―アミノ―３―カルボキシ―フエニル）―プ
ロピオン酸―メチルエステルとから２―（６，８
―ジクロル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸
―メチルエステルを得る；融点138℃（エーテル
―アセトニトリル）。
例 ８ ２―（６，８―ジクロル11―オキソ―11H―ピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
プロピオン酸―メチルエステル1.4ｇ、水10ml及
び濃硫酸10mlの混合物を120℃（浴温度）におい
て４時間撹拌する。冷却後氷水10mlで稀釈し、苛
性ソーダ溶液でPH４〜５に調整する。酢酸エチル
で抽出し、有機相を乾燥及び濃縮して２―（６，
８―ジクロル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，
１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン
酸1.1ｇを得る；融点241℃（ジメチルホルムアミ
ドー水）。
例 ９ ａ 例3a）の条件を使用して、２―クロル―４
―メチルピリジンと２―（４―アミノ―３―カ
ルボキシ―フエニル）―プロピオン酸―メチル
エステルとから２―（７―メチル―11―オキソ
―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
２―イル）―プロピオン酸―メチルエステルを
得る；融点120℃（アセトニトリル）。
ｂ これを例８の条件下で加水分解して２―（７
―メチル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン
酸に変換する；融点267℃（酢酸）。
例 10 ａ 例3a）の条件を使用して、２―クロル―６
―メチルピリジンと２―（４―アミノ―３―カ
ルボキシ―フエニル）―プロピオン酸―メチル
エステルとから２―（９―メチル―11―オキソ
―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
２―イル）―プロピオン酸―メチルエステルを
得る。
ｂ これを例８の条件下で加水分解して２―（９
―メチル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン
酸に変換する。
例 11 ａ 例3a）の条件を使用して、２―ブロム―５
―メチルピリジンと２―（４―アミノ―３―カ
ルボキシ―フエニル）―プロピオン酸―メチル
エステルとから２―（８―メチル―11―オキソ
―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
２―イル）―プロピオン酸―メチルエステルを
得る；融点151℃（アセトニトリル）。
ｂ これを例８の条件下で加水分解して２―（８
―メチル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン
酸に変換する；融点233℃（アセトニル）。
例12 （参考例） 例3a）の条件を使用して、２―ブロム―５―
トリフルオルメチル―ピリジンと２―（４―アミ
ノ―３―カルボキシ―フエニル）―プロピオン酸
とから２―（８―トリフルオルメチル―11―オキ
ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
２―イル）―プロピオン酸を得る。
例 13 ａ 例3aの条件を使用して、２―クロル―６―
メチル―４―トリフルオルメチル―ピリジン
（S.ポルトノイ（Portnoy）、ジヤーナル オブ
ヘテロシクリツク ケミストリー（J.Het.
Chem.1969年第６巻223頁により製造）と２―
（４―アミノ―３―カルボキシ―フエニル）―
プロピオン酸―メチルエステルとから２―（９
―メチル―７―トリフルオルメチル―11―オキ
ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２―イル）―プロピオン酸―メチルエステル
を得る。
ｂ これを例８の条件下で加水分解して２―（９
―メチル―７―トリフルオルメチル―11―オキ
ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２―イル）―プロピオン酸に変換する；融点
232℃（アセトニトリル）。
例 14 ａ 例3a）の条件を使用して、２，５―ジブロ
ム―４―メチルピリジンと２―（４―アミノ―
３―カルボキシ―フエニル）―プロピオン酸―
メチルエステルとから２―（８―ブロム―７―
メチル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―
ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸
―メチルエステルを得る；融点150℃（アセト
ニトリル）。
ｂ これを例８の条件下で加水分解して２―（８
―ブロム―７―メチル―11―オキソ―11H―ピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）
―プロピオン酸を得る；融点265℃（酢酸）。
例 15 例3a）の条件を使用して、２，５―ジクロル
―３―メチルピリジンと２―（４―アミノ―３―
カルボキシ―フエニル）―プロピオン酸とから２
―（８―クロル―６―メチル―11―オキソ―11H
―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
ル）―プロピオン酸を得る；融点226℃（ジメチ
ルホルムアミド―水）。
例 16 例3a）の条件を使用して、２―（４―アミノ
―３―カルボキシ―フエニル）―プロピオン酸―
メチルエステル5.2ｇを２―ブロム―５―メチル
チオ―ピリジン4.7ｇと反応させ、処理をして融
点113〜114℃（ジエチルエーテル）の２―（８―
メチルチオ―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１
―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸
―メチルエステル3.3ｇを得る。
例 17 ２―（８―メチルチオ―11―オキソ―11H―ピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
プロピオン酸―メチルエステル1.3ｇを例８に記
載の様に鹸化し、処理をして融点213〜214℃（ジ
メチルホルムアミド―水）の２―（８―メチルチ
オ―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―
キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸1.0ｇを
得る。
例18 （参考例） ２―（８―メチルチオ―11―オキソ―11H―ピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
プロピオン酸190mgを氷酢酸10ml及びクロロホル
ム５mlと混合する。同混合物に30％の過酸化水素
70mgを添加し、室温において２日間撹拌し、もう
一度30％の過酸化水素７mgを添加して１日間撹拌
する。同反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメ
タノールから再結晶させて融点225〜226℃の２―
（８―メチルスルフイニル―11―オキソ―11H―
ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）
―プロピオン酸140mgを得る。
例19 （参考例） 例18の条件下で２―（８―メチルチオ―11―オ
キソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２―イル）―プロピオン酸―メチルエステル
2.85ｇを酸化し、処理をして融点160〜162℃（メ
タノール）の２―（８―メチルスルフイニル―11
―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾ
リン―２―イル）―プロピオン酸―メチルエステ
ル2.2ｇを得る。
例20 （参考例） ２―（８―メチルスルフイニル）―11―オキソ
―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２
―イル）―プロピオン酸―メチルエステル1.1ｇ
をポリ燐酸20mlと混合し、80℃に加熱し、ナトリ
ウムアジド335mgと少量ずつ混合し、80℃におい
て８時間、更に室温において16時間撹拌する。
次いで反応混合物を水で稀釈し、濃アンモニア
で中和し、食塩を飽和させ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を濃縮し、残渣をメタノール―ジイソ
プロピルエーテルから再結晶させて融点158〜160
℃の２―（８―メチルスルホンイミドイル―11―
オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリ
ン―２―イル）―プロピオン酸―メチルエステル
660mgを得る。
例 21 ２―（８―メチルスルホンイミドイル―11―オ
キソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２―イル）―プロピオン酸―メチルエステル
530mgを例８の条件下で加水分解し、処理をして
融点140〜150℃（分解）（テトラヒドロフラン―
ヘキサン）の２―（メチルスルホンイミドイル―
11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナ
ゾリン―２―イル）―プロピオン酸330mgを得る。
例 22 ａ ６―クロルニコチン酸1.6ｇ、２―（４―ア
ミノ―３―カルボキシ―フエニル）―プロピオ
ン酸―メチルエステル2.2ｇ及び沃化カリウム
20mgをグリコールジメチルエーテル４mlと混合
し、アルゴン下で150℃において６時間撹拌す
る。反応混合物を真空中で十分に濃縮し、エタ
ノールと混合して、２―（８―カルボキシ―11
―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナ
ゾリン―２―イル）―プロピオン酸―メチルエ
ステル750mgを粗生成物として得る。
ｂ その様に得られた粗生成物120mgを例８に記
載の様に鹸化し、処理をして融点318〜319℃の
２―（８―カルボキシ―11―オキソ―11H―ピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）
―プロピオン酸67mgを得る。
例 23 例3a）の条件を使用して、２，５―ジブロム
ピリジンと２―（４―アミノ―３―カルボキシ―
フエニル）―プロピオン酸―メチルエステルとか
ら融点172℃（メタノール）の２―（８―ブロム
―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キ
ナゾリン―２―イル）―プロピオン酸―メチルエ
ステルを得る。
例 24 例3a）の条件を使用して、２―ブロム―５―
クロルピリジンと２―（４―アミノ―３―カルボ
キシ―フエニル）―プロピオン酸―メチルエステ
ルとから融点173℃（エーテル）の２―（８―ク
ロル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕
―キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸―メチ
ルエステルを得る。
例 25 例3a）の条件を使用して、２―ブロム―５―
フルオルピリジンと２―（４―アミノ―３―カル
ボキシ―フエニル）―プロピオン酸―メチルエス
テルとから融点138℃（エーテル）の２―（８―
フルオル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―
ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸―
メチルエステルを得る。
例 26 例3aの条件を使用して、２―ブロム―５―メ
シルアミノピリジンと２―（４―アミノ―３―カ
ルボキシ―フエニル）―プロピオン酸―メチルエ
ステルとから融点209℃（トルオール）の２―
（８―メシルアミノ―11―オキソ―11H―ピリド
〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プロ
ピオン酸―メチルエステルを得る。
例27 （参考例） ２―（８―メチルチオ―11―オキソ―11H―ピ
リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
プロピオン酸100mgを例18の条牛下で30％の過酸
化水素250mgと反応させ、処理をして融点243℃の
２―（８―メチルスルホニル―11―オキソ―11H
―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
ル）―プロピオン酸45mgを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中：Ｘはシアノ基、カルボキシル基又はそ
    のアルキルエステルを表わし、R1は水素原子又
    はメチル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン
    原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わ
    し、R3は水素原子、炭素原子数１〜４のアルキ
    ル基又はトリフルオルメチル基を表わし、R4は
    水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のア
    ルキル基、カルボキシル基、メチルチオ基、メチ
    ルスルフイニル基、メチルスルホニル基、メチル
    スルホンイミドイル基、又はメチルスルホンアミ
    ド基を表わし、かつR5は水素原子又は炭素原子
    数１〜４のアルキル基を表わし、その場合基R2
    〜R5の中の２個又は３個は水素原子を表わす〕
    のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン誘導体又は
    生理的に無害な酸又は塩基とのその塩。 ２ 一般式中で基R2〜R5の１個又は２個が弗
    素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及び／又
    はトリフルオルメチル基を表わす特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ ２―（８―ブロム―11―オキソ―11H―ピリ
    ド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プ
    ロピオン酸―メチルエステルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４ ２―（８―クロル―11―オキソ―11H―ピリ
    ド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プ
    ロピオン酸―メチルエステルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ ２―（８―フルオル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸―メチルエステルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ６ ２―（８―メシルアミノ―11―オキソ―11H
    ―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
    ル）―プロピオン酸―メチルエステルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ８―ブロム―11―オキソ―11H―ピリド
    〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―アセトニトリ
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ８―ブロム―11―オキソ―11H―ピリド
    〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―酢酸である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ２―（８―ブロム―11―オキソ―11H―ピリ
    ド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―プ
    ロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １０ ２―（８―クロル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １１ ２―（６―クロル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸―メチルエステルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １２ ２―（６―クロル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １３ ２―（８―フルオル―11―オキソ―11H―
    ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）
    ―プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １４ ２―（６，８―ジクロル―11―オキソ―
    11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―
    イル）―プロピオン酸―メチルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ２―（６，８―ジクロル―11―オキソ―
    11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―
    イル）―プロピオン酸である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １６ ２―（７―メチル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸―メチルエステルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １７ ２―（７―メチル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １８ ２―（９―メチル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸―メチルエステルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １９ ２―（９―メチル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ２０ ２―（８―メチル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸―メチルエステルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ２１ ２―（８―メチル―11―オキソ―11H―ピ
    リド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イル）―
    プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ２２ ２―（９―メチル―７−トリフルオルメチ
    ル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―
    キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸―メチル
    エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２３ ２―（９―メチル―７―トリフルオルメチ
    ル―11―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―
    キナゾリン―２―イル）―プロピオン酸である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ ２―（８―ブロム―７―メチル―11―オキ
    ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
    ２―イル）―プロピオン酸―メチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ ２―（８―ブロム―７―メチル―11―オキ
    ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
    ２―イル）―プロピオン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２６ ２―（８―クロル―６―メチル―11―オキ
    ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
    ２―イル）―プロピオン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２７ ２―（８―メチルチオ―11―オキソ―11H
    ―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
    ル）―プロピオン酸―メチルエステルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２８ ２―（８―メチルチオ―11―オキソ―11H
    ―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
    ル）―プロピオン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ２９ ２―（８―メチルスルフイニル―11―オキ
    ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
    ２―イル）―プロピオン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３０ ２―（８―メチルスルフイニル―11―オキ
    ソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―
    ２―イル）―プロピオン酸―メチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１ ２―（８―メチルスルホンイミドイル―11
    ―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾ
    リン―２―イル）―プロピオン酸―メチルエステ
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２ ２―（８―メチルスルホンイミドイル―11
    ―オキソ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾ
    リン―２―イル）―プロピオン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３３ ２―（８―カルボキシ―11―オキソ―11H
    ―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
    ル）―プロピオン酸―メチルエステルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３４ ２―（８―カルボキシ―11―オキソ―11H
    ―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２―イ
    ル）―プロピオン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３５ ２―（８―メチルスルホニル―11―オキソ
    ―11H―ピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２
    ―イル）―プロピオン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３６ 式： 〔式中：Ｘはシアノ基、カルボキシル基又はそ
    のアルキルエステルを表わし、R1は水素原子又
    はメチル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン
    原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わ
    し、R3は水素原子、炭素原子数１〜４のアルキ
    ル基又はトリフルオルメチル基を表わし、R4は
    水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のア
    ルキル基、カルボキシル基、メチルチオ基、メチ
    ルスルフイニル基、メチルスルホニル基、メチル
    スルホンイミドイル基、又はメチルスルホンアミ
    ド基を表わし、かつR5は水素原子又は炭素原子
    数１〜４のアルキル基を表わし、その場合基R2
    〜R5の中の２個又は３個は水素原子を表わす〕
    のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン誘導体又は
    生理的に無害な酸又は塩基とのその塩を製造する
    に当り、一般式： 〔式中：R2，R3，R4及びR5は上記のものを表
    わし、Ｙはアミノ基（その場合は式中のＺはハ
    ロゲン原子を表わす）又はハロゲン原子、エステ
    ル化又はエーテル化オキシ基（その場合は式中
    のＺはアミノ基を表わす）を表わす〕のピリジン
    誘導体を一般式： 〔式中：R1は上記のものを表わし、X1はシア
    ノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル
    基を表わし、Ｖは水素原子又はアルキル基を表わ
    し、Ｚはハロゲン原子（その場合は式中のＹは
    アミノ基を表わす）又はアミノ基（その場合は式
    中のＹはハロゲン原子、エステル化又はエーテ
    ル化オキシ基を表わす）を表わす〕のフエニル誘
    導体と縮合させ、また得られたピリド〔２，１―
    ｂ〕―キナゾリノン誘導体を生理的に無害な酸又
    は塩基と反応させてよいことを特徴とするピリド
    〔２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体又は生理的
    に無害な酸又は塩基とのその塩の製法。 ３７ 式： 〔式中：Ｘはカルボキシル基を表わし、R1は
    水素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子、
    ハロゲン原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基
    を表わし、R3は水素原子、炭素原子数１〜４の
    アルキル基又はトリフルオルメチル基を表わし、
    R4は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜
    ４のアルキル基、カルボキシル基、メチルチオ
    基、メチルスルフイニル基、メチルスルホニル
    基、メチルスルホンイミドイル基、又はメチルス
    ルホンアミド基を表わし、かつR5は水素原子又
    は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わし、その
    場合基R2〜R5の中の２個又は３個は水素原子を
    表わす〕のピリド〔２，１―ｂ〕―キナゾリン誘
    導体又は生理的に無害な酸又は塩基とのその塩を
    製造するに当り、一般式： 〔式中：R2，R3，R4及びR5は上記のものを表
    わし、Ｙはアミノ基（その場合は式中のＺはハ
    ロゲン原子を表わす）又はハロゲン原子、エステ
    ル化又はエーテル化オキシ基（その場合は式中
    のＺはアミノ基を表わす）を表わす〕のピリジン
    誘導体を一般式： 〔式中：R1は上記のものを表わし、X1はシア
    ノ基又はアルコキシカルボニル基を表わし、Ｖは
    水素原子又はアルキル基を表わし、Ｚはハロゲン
    原子（その場合は式中のＹはアミノ基を表わ
    す）又はアミノ基（その場合は式中のＹはハロ
    ゲン原子、エステル化又はエーテル化オキシ基を
    表わす）を表わす〕のフエニル誘導体と縮合さ
    せ、生成したシアノ化合物又はアルコキシカルボ
    ニル化合物を鹸化し、又得られたピリド〔２，１
    ―ｂ〕―キナゾリノン誘導体を生理的に無害な酸
    又は塩基と反応させてよいことを特徴とするピリ
    ド〔２，１―ｂ〕―キナゾリノン誘導体又は生理
    的に無害な酸又は塩基との塩の製法。
JP13363479A 1978-10-18 1979-10-18 Pyrido*2*11b**quinazolinone derivative*its manufacture and pharmacologically acting drug containing it Granted JPS5557588A (en)

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