JPH0710883A - γ−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 簡便なγ−ラクタム誘導体の製造法を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は同一または異なるカルボン酸の
保護基を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、
結合が存在しない場合には、Ｒ^３及びＲ^４はメチル基を
示し、結合が存在する場合には、Ｒ^３はテトラヒドロフ
リル基またはテトラヒドロフリル基を示し、Ｒ^４は存在
しない）で表されるβ−ラクタム誘導体において、Ｒ^１
で示されるカルボン酸の保護基を除去することを特徴と
する式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ^２，Ｒ^３、Ｒ^４及び点線は前記した意味を有
する）で表されるγ−ラクタム誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、β−ラクタム環の環拡
大反応によって得られる新規なγ−ラクタム誘導体の製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、β−ラクタム化合物は抗菌剤とし
て非常に重要な化合物であるが、耐性菌が出現してきて
いる。そのため、この耐性菌に有効な抗菌剤を得るため
にβ−ラクタム化合物からの様々な展開がなされている
が、その中でもβ−ラクタム化合物の類似構造化合物と
してγ−ラクタム化合物が注目されており、合成と抗菌
活性の評価が行われて、抗菌活性を示すものが報告され
ている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５（１９８９）
ｐ．４５３７−４５５０）。また、γ−ラクタム化合物
の合成法としては、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９８８）ｐ．１１０−１１１等に
例示されるようにβ−ラクタム化合物から環拡大によっ
て得る方法、あるいは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ（１９８６）ｐ．２１９５
−２１９８等に例示されるようなアゼチジノンの３位に
アジド基を持つ化合物の転移反応を利用する方法等が知
られている。その他の合成法は、例えば、Ｔｈｅ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４４
〔１〕（１９９１）ｐ．１−２４に例示されている。し
かしながら、従来のγ−ラクタム化合物の合成法は複雑
であり、また得られるγ−ラクタム化合物の種類も少な
く、十分な抗菌活性を持つγ−ラクタム化合物は未だ見
い出されていない。一方、Ｓｈｅｅｈａｎらは、ペナム
環の６位のカルボン酸の保護基がベンジル基、２位のカ
ルボン酸の保護基がトリクロロエチル基、及び３位にジ
メチル基を有する化合物をＰｄ／Ｃ触媒下水素化分解す
ることによって、６位のカルボン酸の脱保護を行い、β
−ラクタム化合物を与えることを報告している（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２〔２５〕（１９７７）ｐ．４０
４５−４０４８）が、それがγ−ラクタム化合物へ分解
することは報告していない。かかる状況下、簡便なγ−
ラクタム化合物の合成法の提供が切望されていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗菌剤ある
いはその合成原料として有用なγ−ラクタム誘導体の簡
便容易な製造法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【化３】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なるカルボン酸
の保護基を示し、点線は結合の存在または不存在を示
し、結合が存在しない場合には、Ｒ^３及びＲ^４はメチル
基を示し、結合が存在する場合には、Ｒ^３はテトラヒド
ロフリル基またはテトラヒドロフリルメチル基を示し、
Ｒ^４は存在しない）で表される化合物のカルボン酸の保
護基Ｒ^１を除去することにより、β−ラクタム環の分解
を伴って得られる式（ＩＩ）：

【化４】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及び点線は前記した意味を有
する）で表されるγ−ラクタム誘導体の製造法である。

【０００５】式（ＩＩ）で表されるγ−ラクタム誘導体
は、カルボン酸の保護基Ｒ^２を除去することによって式
（ＩＩＩ）：

【化５】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及び点線は前記した意味を有し、Ｚ
は水素原子またはナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属を示す）で表されるγ−ラクタム誘導体に変換するこ
とができる。

【０００６】また、式（ＩＩ）で表されるγ−ラクタム
誘導体は、式（ＩＶ）：

【化６】 （式中、Ｒ^５は水素原子、フリルメチル基またはベンジ
ル基を示す）で表されるアミンを反応させることによっ
て式（Ｖ）：

【化７】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及び点線は前記した意
味を有する）で表されるγ−ラクタム誘導体に変換する
ことができ、さらに、式（Ｖ）で表されるγ−ラクタム
誘導体は、カルボンの保護基Ｒ^２を除去することによっ
て式（ＶＩ）：

【化８】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｚ及び点線は前記した意味
を有する）で表されるγ−ラクタム誘導体に変換するこ
とができる。

【０００７】本発明のγ−ラクタム誘導体において、Ｒ
^１は、γ−ラクタム環、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４に対して影
響を及ぼさないカルボン酸の保護基であれば何でもよい
が、例えばアリル基、トリクロロエチル基、メチル基、
ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ
る。Ｒ^２で示されるカルボン酸の保護基は、目的とする
化合物が式（ＩＩＩ）で表されるγ−ラクタム誘導体で
ある場合には、Ｒ^１と同一の条件で除去できるものでよ
く、例えばアリル基、トリクロロエチル基、メチル基、
ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ
るが、目的とする化合物が式（ＩＩ）で表されるγ−ラ
クタム誘導体である場合には、Ｒ^１の除去条件では影響
を受けない保護基である必要がある。例えば、Ｒ^１で示
されるカルボン酸の保護基がトリクロロエチル基である
場合には、ベンジル基、アリル基等が、またＲ^１示され
るカルボン酸の保護基がメチル基の場合には、ベンジル
基等が好ましい。

【０００８】式（Ｉ）で表されるβ−ラクタム誘導体を
式（ＩＩ）で表されるγ−ラクタム誘導体に変換する反
応は、公知のカルボン酸の脱保護法により行うことがで
き、特に限定されず、出発原料であるβ−ラクタム誘導
体の種類により反応試薬を適宜選択し、行えばよい。反
応試薬としては例えばＲ^１で示されるカルボン酸の保護
基がトリクロロエチル基の場合には、亜鉛末、メチル基
またはベンジル基の場合には、ヨードトリメチルシラ
ン、アリル基の場合には、テトラキストリフェニルフォ
スフィンパラジウム等のパラジウム触媒と２−エチルヘ
キサン酸またはその塩等のアリル基受容体によるエステ
ル交換反応、またｔｅｒｔ−ブチル基の場合には、トリ
フルオロ酢酸等を用いることができる。反応に用いる溶
媒はβ−ラクタム誘導体の種類及び用いる試薬により、
適宜選択すればよく、例えば、ベンゼン、トルエン等の
炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、水またはこれらの混合物が例示さ
れ、また試薬の用量は、反応の種類により適宜選択で
き、５モル％から大過剰用いる。反応温度は、式（Ｉ）
で表される化合物のカルボン酸の保護基の種類により異
なるが、通常０℃〜５０℃の範囲で、好ましくは、０℃
〜室温である。

【０００９】式（ＩＩ）で表されるγ−ラクタム誘導体
は、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水
またはこれらの混合物等の溶媒中、塩基の存在下、式
（ＩＶ）で表されるアミンを反応させることによって、
式（Ｖ）で表されるγ−ラクタム誘導体に変換すること
ができる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙
げられ、縮合剤としてブロモトリスピロリジノフォスフ
ォニウムヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル
−Ｎ’−ジエチルアミノエチルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドま
たはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォス
フェート（ＢＯＰ）またはその酸付加塩等が例示され
る。反応には、γ−ラクタム誘導体（ＩＩ）に対し、通
常は、アミン（ＩＶ）を１００〜１５０モル％、縮合剤
を１００〜１５０モル％用い、塩基は用いる縮合剤によ
りその用量及び種類を適宜選択して通常、０〜１５０モ
ル％用いる。反応温度は、通常−２０℃〜５０℃の範囲
で、好ましくは、０℃〜室温である。

【００１０】式（ＩＩ）及び（Ｖ）で表されるγ−ラク
タム誘導体は、それぞれ、カルボン酸の脱保護により式
（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）で表されるγ−ラクタム誘導体
に変換することができる。また、脱保護法は公知の方法
により行うことができるが、例えば先に述べた式（Ｉ）
で表されるβ−ラクタム誘導体を式（ＩＩ）で表される
γ−ラクタム誘導体に変換する反応において例示した方
法で行うことができる。

【００１１】

【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではな
い。

【００１２】参考例１ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−エチリデン−４−（２’−テト
ラヒドロフリルカルボニルチオ）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルアゼチジノン（２）の合成：

【化９】 （１’Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１’−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２’
−テトラヒドロフリルカルボニルチオ）アゼチジノン
（１）７０．０ｇのメタノール溶液に氷冷下、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン溶液 １６０ｍｌを加え、２．５時間
撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ_３（５０ｇ）の水溶液
（５００ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した。無水Ｍ
ｇＳＯ_４乾燥後、溶媒を留去し、目的物を含む残渣 ４
０．１ｇを得た。これを ３２０ｍｌの塩化メチレンに
溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ３
２ｍｇ、トリエチルアミン（２９ｍｌ）を加え、室温で
９時間撹拌した。水にあけ酢酸エチルで抽出し、得られ
た有機層をＫＨＳＯ_４溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去して、目的物を含む残渣 ６２．１ｇを得た。こ
のようにして得られた化合物を塩化メチレン（１７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１
３．１ｍｌ）、トリエチルアミン（２３．６ｍｌ）を順
次加えた。２０分後、酢酸エチルで希釈した後、有機層
をＫＨＳＯ_４溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで洗浄後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、目的化合物（２）２９．５ｇを得た。

【００１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐ
ｍ）：０．２１（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），
０．９２１（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．９０−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．９０−
４．１５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４
Ｈｚ，８Ｈｚ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．１９
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）

【００１４】参考例２ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルメチレン）−４−（２’−テトラヒドロ
フリルカルボニルチオ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルアゼチジノン（３）の合成：

【化１０】 参考例１で得られた化合物（２）５０．３ｇのエーテル
（５００ｍｌ）溶液に、０．２５Ｍ リン酸バッファー
（５００ｍｌ）、ＮａＩＯ_４（９７ｇ）、ＯｓＯ
_４（２．５ｇ）を順次加えた。室温で２．５時間撹拌
後、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得
られた残渣 ４８．９ｇのうち３３，５ｇを取り、この
塩化メチレン（２０４ｍｌ）溶液に、室温でトリフェニ
ルフォスフォラニリデン酢酸２，２，２−トリクロロエ
チルエステル（４６．１ｇ）を加え、１時間撹拌した。
溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物（３）を２種の異性体の混合物とし
て １６．７ｇ得た。

【０００５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐ
ｍ）：異性体Ａ ０．２６（ｓ，３Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ），０．９
９（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．４０（ｍ，４Ｈ），
３．９０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５５
（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．０３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：異性体Ｂ ０．２５（ｓ，３Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ），０．９
８（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），
２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００
（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），４，
６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【０００６】参考例３ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルメチル）−４−（２’−テトラヒドロフ
リルカルボニルチオ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルアゼチジノン（４）の合成：

【化１１】 テルル粉末（３５０ｍｇ）、ＮａＢＨ_４（２４０ｍｇ）
のエタノール懸濁液を１５分間加熱還流した後、−５０
℃に冷却し、酢酸（３２０μｌ）のエタノール溶液、続
いて、参考例２で得られた化合物（３）５４０ｍｇのエ
タノール溶液を加えた。同温度で１５分間撹拌後、ｐＨ
７のリン酸バッファーを加え、水層をさらに酢酸エチル
で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、目的化合物（４） ２３
８ｍｇを得た。（収率：４３％）

【００１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐ
ｍ）：２種の異性体の混合物として ［０．２３（ｓ），０．２４（ｓ），０．２５（ｓ），
０．２６（ｓ）；６Ｈ］，１．８５−２．３０（ｍ，４
Ｈ），２．７３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−
４．２５（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１
Ｈ），［４．７１（ｓ），４，７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）；２Ｈ］，［５．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．５
３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１Ｈ］

【００１８】参考例４ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルメチル）−４−（２’−テトラヒドロフ
リルカルボニルチオ）アゼチジノン（５）の合成

【化１２】 参考例３で得られた化合物（４）２．０ｇのアセトニト
リル（４０ｍｌ）溶液に、ＨＦ水溶液（４８％，２．６
ｍｌ）を室温で加え、３５分間撹拌した。反応液にＮａ
ＨＣＯ_３水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、目的化合物（５） １２５０ｍｇを得た。（収率：
８１％）

【００１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐ
ｍ）：２種の異性体の混合物として １．９０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４０
（ｍ，１Ｈ）２．８５−３．１５（ｍ，２Ｈ），［３．
５０−３．６０（ｍ），３．９０−４．２０（ｍ）；３
Ｈ］，４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−
４．８５（ｍ，２Ｈ），［５．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５ＨＺ）；１Ｈ］，［６．３
０（ｂｒ．ｓ），６．４０（ｂｒ．ｓ）；１Ｈ］

【００２０】参考例５ （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−６−（２，２，２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニルメチル）−２−（２，−テト
ラヒドロフリル）ペネム−カルボン酸アリルエステル
（６）の合成：

【化１３】 参考例４で得られた化合物（５） ５３４ｍｇの塩化メ
チレン溶液（１．６ｍｌ）に、−２０℃でアリルオキザ
リルクロリド（２４７μｌ）、トリエチルアミン（２８
５μｌ）を加えた。すぐに反応液にＫＨＳＯ_４水溶液を
加え、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣にキシレン２６ｍｌ、
トリエチルフォスファイト（４４０μｌ）を加え、１時
間加熱還流した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物
（６） ９５ｍｇを得た。（収率：１５％）

【００２１】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）：１７９０，
１７５５，１７０６，１３１９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．８０−
２．１０（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１
Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８０−
４．０５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．３０（ｍ，１
Ｈ），４．６０−５．９０（ｍ，４Ｈ），５．２５−
５．４５（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ），５．８５−６．０５（ｍ，１Ｈ）

【００２２】参考例６ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−（アリルオキシカルボニルメチ
レン）−４−（２’−テトラヒドロフリルカルボニルチ
オ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジノ
ン（７）の合成：

【化１４】 参考例１で得られた化合物（２） ３１．５ｇを用い
て、参考例２と同様にして合成し、目的化合物（７）
９．９３ｇを得た。（収率：２６％）

【００２３】ＩＲ（ｎｅａｔ，Ｃｍ^−１）：１７５９，
１７２６，１６９８ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：０．２４
（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，
９Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１１−
２．３２（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０６（ｍ，２
Ｈ），４．４８−４．６４（ｍ，３Ｈ），５．２１−
５．３４（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．９８（ｍ，１
Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ）

【００２４】参考例７ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−（アリルオキシカルボニルメチ
ル）−４−（２’−テトラヒドロフリルカルボニルチ
オ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジノ
ン（８）の合成：

【化１５】 参考例６で得られた化合物（７）９．９３ｍｇを用いて
参考例３と同様に合成し、目的化合物（８） ６．９４
ｇを得た。（収率：８８％）

【００２５】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）：１７６０，
１６９４ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：２種の異
性体の混合物として ［０．１８−０．２８（ｓ）；６Ｈ］，０．９６（ｓ，
９Ｈ），１．８２−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．６０−
２．９８（ｍ，２Ｈ），［３．５１−３．６１（ｍ），
３．８９−４．２１（ｍ）；３Ｈ］，４．４０−４．６
２（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３７（ｍ，２Ｈ），
［５．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．５２（ｄ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ）；１Ｈ］，５．８１−６．００（ｍ，１
Ｈ）

【００２６】参考例８ （２’Ｒ，４Ｒ）−３−（アリルオキシカルボニルメチ
ル）−４−（２’−テトラヒドロフリルカルボニルチ
オ）アゼチジノン（９）の合成：

【化１６】 参考例７で得られた化合物（８） ３．９４ｇを用い
て、参考例４と同様に合成し、目的化合物（９） ２．
５８ｇを得た。（収率：９０％）

【００２７】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）：３２８３，
１７７４，１７３４，１６８４ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：２種の異
性体の混合物として １．８６−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．６９−３．００
（ｍ，２Ｈ），［３，４８−３．５６（ｍ），３．９０
−４．１７（ｍ）；３Ｈ］，４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈ
ｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），
［４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ）１Ｈ］，５．８２−６．００（ｍ，１
Ｈ），［６．２３（ｂｒ．ｓ），６．３５（ｂｒ．
ｓ），１Ｈ］

【００２８】参考例９ （２’Ｒ，５Ｒ）−６−アリルオキシカルボニルメチル
−２−（２’−テトラヒドロフリル）ペネム−カルボン
酸アリルエステル（１０）及び（１１）の合成：

【化１７】 参考例８で得られた化合物（９） ８９７ｍｇの塩化メ
チレン溶液（１．６ｍｌ）に、−２０℃でアリルオキザ
リルクロリド（５３３μｌ）、トリエチルアミン（６１
８μｌ）を加えた。同温度で、１時間撹拌後、酢酸エチ
ルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残渣にキシレン ６０ｍｌ、トリエチルフォスフ
ァイト（１．２９ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクラマトグラ
フィーで精製し、目的化合物（１０）及び（１１） ３
００ｍｇを得た。（収率：２４％）

【００２９】化合物（１０） ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）：（５Ｒ，６Ｒ）体 １７９０，１７３１，１７０３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：（５Ｒ，６
Ｒ）体 １．７５−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．５５
（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，１７．２Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ，１７．２Ｈｚ），３．８０−４．０４
（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．
５７−４．８７（ｍ，４Ｈ），５．２２−５．４５
（ｍ，５Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），５．８１−６．０２（ｍ，２Ｈ） 化合物（１１） ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）：（５Ｒ，６Ｓ）体 １７９２，１７３６，１７０６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：（５Ｒ，６
Ｓ）体 １．８９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８９
（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．
８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１７．８Ｈｚ），
２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．８Ｈ
ｚ），３．７９−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．５５−
４．９０（ｍ，４Ｈ），５．２１−５．４９（ｍ，６
Ｈ），５．８１−６．０４（ｍ，２Ｈ）

【００３０】実施例１ （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−２−アリルオキシカルボニル
−８−オキソ−３−（２’−テトラヒドロフリル）−１
−アザ−４−チアビシクロ［３．３．０］オクト−２−
エン−６−カルボン酸（１２）の合成：

【化１８】 （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−６−（２，２，２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニルメチル）−２−（２’−テト
ラヒドロフリル）ペネム−カルボン酸アリルエステル
（６） ４０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液（１ｍｌ）に、１Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４（１ｍ
ｌ）を加え、これに亜鉛末（４００ｍｇ）を加えた。４
５分間室温で激しく撹拌後、５０％酢酸−水 ３ｍｌを
加え、不溶物を瀘別した後、そのままＨＰＬＣで精製
し、標記化合物（１２） ４．６ｍｇを得た。（収率：
１６％）

【００３１】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７３２，
１７１６，１３７４，１３２５，１２５９，１１８８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．７０−
２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１
Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−
３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０−４．１０（ｍ，３
Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．２５−
５．５０（ｍ，３Ｈ），５．９０−６．５０（ｍ，２
Ｈ）

【００３２】実施例２ （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−２−アリルオキシカルボニル
−６−ベンジルアミノカルボニル−８−オキソ−３−
（２’−テトラヒドロフリル）−１−アザ−４−チアビ
シクロ［３．３．０］オクト−２−エン（１３）の合
成：

【化１９】 実施例１で得られた化合物（１２） ７ｍｇ（０．０２
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．２ｍｌ）に、室温
でＮ−エチル−Ｎ’−ジエチルアミノエチルカルボジイ
ミド塩酸塩（４．３ｍｇ）、ベンジルアミン（２．５ｍ
ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５ｍ
ｇ）を順次加え、３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈
後、飽和ＫＨＳＯ_４、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、標記化合物（１３）（８ｍｇ）を得た。（収率：
９３％）

【００３３】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３０４，
２９２４，１７１９，１６５４，１３６９，１３２４，
１２６０，１１８３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．６５−
２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈｚ），３．
０６（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈｚ），３．４９（ｄ
ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈｚ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，７Ｈｚ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，７Ｈ
ｚ），４．４４−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．６２−
４．７８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．４３（ｍ，３
Ｈ），５．８５−６．０３（ｍ，３Ｈ），６．１０−
６．２０（１Ｈ）

【００３４】実施例３ （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−６−ベンジルアミノカルボニ
ル−８−オキソ−３−（２’−テトラヒドロフリル）−
１−アザ−４−チアビシクロ［３．３．０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１４）の合成：

【化２０】 実施例２で得られた化合物（１３） ９ｍｇ（０．０２
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００μｌ）
に、２−エチルヘキサン酸 ナトリウム塩（３ｍｇ）、
トリフェニルフォスフィン（２ｍｇ）、テトラキストリ
フェニルフォスフィンパラジウム（２ｍｇ）を順次加
え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチ
ルを加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層
を凍結乾燥し、標記化合物（１４） ５ｍｇを得た。
（収率：５６％）

【００３５】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１） ：１７０
０，１６７６，１５６０，１４００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ） ：１．８０
−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１
Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，９Ｈ
ｚ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈ
ｚ），３．８０−４．００（ｍ，３Ｈ），４．４３
（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００３６】実施例４ （５Ｒ，６Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−８−
オキソ−３，３−ジメチル−１−アザ−４−チアビシク
ロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸（１６）の
合成：

【化２１】 アルゴン雰囲気下、（５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシカル
ボニルメチル−７−オキソ−３，３−ジメチル−１−ア
ザ−４−チアビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル（１５） ３６３ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、ヨードト
リメチルシラン（１７１μｌ）を室温で加え、９０分間
撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水で抽出
した。水層を希塩酸でｐＨ２とした後、塩化メチレンで
３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１６） １
６０ｍｇを得た。（収率：４６％）

【００３７】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：２７５６，
１７３２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．４１
（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．０９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０Ｈｚ），４．６４（ｓ，
１Ｈ），５．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１２Ｈ
ｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７
（ｓ，５Ｈ）

【００３８】実施例５ （５Ｒ，６Ｒ）−８−オキソ−３，３−ジメチル−１−
アザ−４−チアビシクロ［３．３．０］オクタン−２，
６−ジカルボン酸（１７）の合成：

【化２２】 アルゴン雰囲気下、０℃にて実施例４で得られた化合物
（１６） ４５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１ｍｌ）に溶解し、これにアニソール（８１μ
ｌ）、ニトロメタン（２ｍｌ）に溶解した塩化アルミニ
ウム（１００ｍｇ）を順次加えた。室温でさらに２時間
撹拌後、酢酸エチルで希釈した。有機層を０．１Ｎ 塩
酸で洗浄後、飽和重曹水で抽出した。水層を希塩酸でｐ
Ｈ２とした後、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、標記化合物（１７） ２０ｍｇを得た。（収率：５
９％）

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ） １．４７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），２．７
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１１Ｈｚ），４．３５
（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００４０】実施例６ （５Ｒ，６Ｒ）−６−ベンジルアミノカルボニル−８−
オキソ−３，３−ジメチル−１−アザ−４−チアビシク
ロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（１８）の合成：

【化２３】 氷冷下、実施例４で得られた化合物（１６） ７０ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２１ｍｇ）
の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 ４２ｍ
ｇを加えた。１０分間撹拌後さらに室温で９０分間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重硫酸カリウ
ム、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物
（１８） ６３ｍｇを得た。（収率：７２％）

【００４１】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７１２，
１６８４，１２７４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．３９
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．１０−３．
３０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），
４．６３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．６
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）

【００４２】実施例７ （５Ｒ，６Ｒ）−６−ベンジルアミノカルボニル−８−
オキソ−３，３−ジメチル−１−アザ−４−チアビシク
ロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（１９）の
合成：

【化２４】 実施例６で得られた化合物（１８） ３５ｍｇ（０．０
８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５と同様に反応させ、標記
化合物（１９） １７ｍｇを得た。（収率：６１％）

【００４３】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３２９４，
１７３２，１６８３，１６３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．４６
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈｚ），４．３１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ），４．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．
５５（ｍ，５Ｈ）

【００４４】実施例８ （５Ｒ，６Ｒ）−６−カルバモイル−８−オキソ−３，
３−ジメチル−１−アザ−４−チアビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２
０）の合成：

【化２５】 −２０℃で、実施例４で得られた化合物（１６） ２０
ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３ｍ
ｌ）溶液に、ブロモトリスピロリジノフォスフォニウム
ヘキサフルオロフォスフェート ３２ｍｇ、アンモニ
アのＤＭＦ溶液２００μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を順次
加えた。室温で５時間撹拌後、酢酸エチルで反応液を希
釈し、飽和重硫酸カリウム、飽和食塩水で洗浄して、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、標記化合物（２０） １７ｍｇを得た。
（収率：８５％）

【００４５】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７３４，
１６８４，１１８８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）１．４１
（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．１０−３．２５
（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，
２Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３７
（ｓ，５Ｈ）

【００４６】実施例９ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−フリルメチル）アミノカル
ボニル−８−オキソ−３，３−ジメチル−１−アザ−４
−チアビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン
酸 ベンジルエステル（２１）の合成：

【化２６】 実施例４で得られた化合物（１６） ４２０ｍｇ（１．
２０ｍｍｏｌ）を用い、アミンとしてフルフリルアミン
１１７ｍｇを用いて、実施例６と同様に反応を行い、
標記化合物（２１） ３０４ｍｇを得た。（収率：５９
％）

【００４７】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３２９８，
１７４４，１７１０，１５４３，１３７４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）１．３９
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈｚ），３．０７−３．２
７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ＡＢｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝２５
Ｈｚ，１５Ｈｚ，５Ｈｚ），４．６３（ｓ，１Ｈ），
５．１９（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．２４−６．２
５（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．６５（ｍ，１Ｈ），
７．３８（ｓ，６Ｈ）

【００４８】実施例１０ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−フリルメチル）アミノカル
ボニル−８−オキソ−３，３−ジメチル−１−アザ−４
−チアビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン
酸（２２）の合成：

【化２７】 実施例９で得られた化合物（２１） ９７ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様に反応させ、標
記化合物（２２） ６６ｍｇを得た。（収率：８６％）

【００４９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ，δｐｐ
ｍ）：１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），
２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０Ｈｚ），
２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ），４．
２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３３（ｓ，１
Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３８−６．３９（ｍ，
１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｔ，
１Ｈ）

【００５０】実施例１１ （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−８−オキソ−３−（２’−テ
トラヒドロフリル）−１−アザ−４−チアビシクロ
［３．３．０］オクト−２−エン−２，６−ジカルボン
酸ナトリウム（２３）の合成：

【２８】 （５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−６−アリルオキシカルボニル
メチル−２−（２’−テトラヒドロフリル）ペネム−カ
ルボン酸アリルエステル（１０） １００ｍｇ（０．２
６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：塩化メチレン（３：１）溶
液（２ｍｌ）に、２−エチルヘキサン酸 ナトリウム塩
（９２ｍｇ）、トリフェニルフォスフィン（６．４ｍ
ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
（６．４ｍｇ）を順次加え、室温で２０分間撹拌した。
溶媒を留去後、アセトニトリル：水（３：１） １．２
ｍｌに溶解し、不溶物を瀘別してそのままＨＰＬＣで精
製し標記化合物（２３）を含むフラクション ９７ｍｇ
を得た。

【００５１】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３４５６，
１６９０，１５９６，１３９７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．９０−
２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１
Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈ
ｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１０Ｈ
ｚ），３．７０−４．００（ｍ，３Ｈ），５．３２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）

【００５２】実施例１２ （５Ｒ，６Ｓ，２’Ｒ）−８−オキソ−３−（２’−テ
トラヒドロフリル）−１−アザ−４−チアビシクロ
［３．３．０］オクト−２−エン−２，６−ジカルボン
酸ナトリウム（２４）の合成：

【２９】 （５Ｒ，６Ｓ，２’Ｒ）−６−アリルオキシカルボニル
メチル−２−（２’−テトラヒドロフリル）ペネム−カ
ルボン酸アリルエステル（１１） ８９ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１と同様の反応により、標
記化合物（２４）を含むフラクション ９６ｍｇを得
た。

【００５３】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７１８，
１５８１，１１９６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ，δｐｐｍ）：１．９０−
２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，１
Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．０３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、優れた抗菌活性が期待
されるγ−ラクタム誘導体やその中間体として有用なγ
−ラクタム誘導体が極めて簡便容易に製造しうる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なるカルボン酸
   の保護基を示し、点線は結合の存在または不存在を示
   し、結合が存在しない場合には、Ｒ^３及びＲ^４はメチル
   基を示し、結合が存在する場合には、Ｒ^３はテトラヒド
   ロフリル基またはテトラヒドロフリルメチル基を示し、
   Ｒ^４は存在しない）で表されるβ−ラクタム誘導体にお
   いて、Ｒ^１で示されるカルボン酸の保護基を除去するこ
   とを特徴とする式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及び点線は前記した意味を有
   する）で表されるγ−ラクタム誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 Ｒ^１で示されるカルボン酸の保護基が
   アリル基、トリクロロエチル基またはメチル基であり、
   及びＲ^２で示されるカルボン酸の保護基がベンジル基、
   アリル基またはトリクロロエチル基である請求項１記載
   の製造法。