JPH07112995B2 - アズレン誘導体およびこれを含有する抗脂血剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規アズレン誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する抗脂血剤に関する。

従来の技術 抗脂血剤に使用できるアズレン誘導体としては、例えば
１−メトキシカルボニル−３−エチル−７−イソプロピ
ルアズレンが知られている（特開昭60−156611号公報参
照）。

発明が解決しようとする問題点 高脂血症は高血圧症、動脈硬化症、心筋梗塞症等の疾病
の原因の一つとされ、その予防及び治療においてさらに
優れた実用性のある医薬の開発が望まれている。

問題点を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために、鋭意研究を
行なった結果、 一般式 で示されるアズレン誘導体の合成に成功し、かつこの誘
導体が抗脂血活性が高く、又、安全性も高く抗脂血剤と
して使用できることを見出し、この発見に基き本発明を
完成するに至った。

上記式中R¹はアシル基、カルバモイル基、もしくは窒素
に置換基を有するカルバモイル基、又はシアノ基を示
し、R²は炭素数１〜３のアルキル基を、R³は炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７
〜10のアラルキル基を表わす。R³は例えばアズレン環の
５〜７位に結合する炭素数１〜６のアルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルを、炭素
数６〜９のアリール基、例えばフェニル、トリル、ｐ−
メトキシフェニルを、又は炭素数７〜10のアラルキル
基、例えばベンジル、シンナミルを表わす。

本発明のアズレン誘導体は、例えば次の如く製造するこ
とができる。対応するトロポロン誘導体を出発物質とし
て、塩基性触媒の存在下トシル化して２−トシロキシト
ロポン誘導体を得る（大有機化学「非ベンゼン系芳香族
化合物」朝倉書店昭和35年発行参照）。このようにして
得られた２−トシロキシトロポン誘導体をメタノールに
懸濁し、メタノール中ナトリウムメトキシド又はメタノ
ール性水酸化アルカリの存在下、マロン酸ジメチルと反
応させると３−メトキシカルボニル−2H−シクロヘプタ
〔ｂ〕フラン−２−オン誘導体が得られる。このもの
に、アルデヒド及びこのアルデヒドとエナミンを形成す
るような塩基例えばモルホリン、ピロリジンを加えて加
温すると、容易に１−メトキシカルボニル−３−置換ア
ズレン誘導体となる。次いでこれを鉱酸中で加熱するか
（特開昭57−126427号公報参照）、これのアルカリ加水
分解で得られる１−カルボキシ−３−置換アズレン誘導
体（１）を酸性條件下で溶媒中で加熱すると１−置換ア
ズレン誘導体（３）が得られる （３）をN,N−ジメチルアシルアミド溶液としオキシ塩
化りんを加えてヴィルスマイヤー反応を行わせることに
より、１−アシルアズレン誘導体（４）が得られる。一
方、（１）にオキザリルクロリドを反応させて得られる
酸クロリド（２）をアンモニア又はアルキルアミン類と
処理すると、１−カルバモイルアズレン誘導体（５）が
得られる。（５）を得るためには、１−位のカルボン酸
エステル類にアンモニア又はアルキルアミンを作用させ
てもよい。アンモニアを作用させて得られる１−カルバ
モイルアズレン誘導体（（５）:R₅,R₆＝Ｈ）をオキシ塩
化りんのような脱水剤により脱水すると、１−シアノア
ズレン誘導体（６）が得られる。このようにして得られ
た１−アシルアズレン誘導体（４）、１−カルバモイル
アズレン誘導体（５）、１−シアノアズレン誘導体
（６）はいずれも新規物質であり、第２表に示すよう
に、既知の抗脂血剤に比べて著しい抗脂血作用の改善が
見られ、この作用が低い服用量でも維持されている。

本発明のアズレン誘導体を含有する抗脂血剤はヒトおよ
びその他の哺乳動物の高脂血症予防、治療剤として使用
することができる。即ち、本発明の抗脂血剤はヒトに包
含される高脂血哺乳動物を治療する抗脂血剤或いはその
予防剤として有用であり、経口投与として錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤のような調剤でまたは非経口投
与とし無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することによっ
て脂血を低下させるために利用することができる。

本発明に使用する有効成分であるアズレン誘導体は、か
かる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して
患者当り0.2〜500mgの用量範囲で一般的に数回に分けて
従って１日当り１〜2000mgの全日用量で投与することが
できる。使用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める他の因子によって変化させる。

本発明に使用するアズレン誘導体若しくは混合物（約0.
2〜500mg）は生理学的に認められるベヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、防合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などど
ともに一般に認められた製剤実施に要求される単位用量
形態で混和される。これらの組成物または製剤における
活性物質の量は指示された範囲の適当な用量が得られる
ようにする。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである；トラガント、アラビアゴ
ム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微
晶性セルロールのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼ
ラチン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖
またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカ
モノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態が
カプセルである場合には上記のタイプの材料にさらに油
脂のような液状担体を含有することができる。種々の他
の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的形態を別
な方法で変化させるために存在させることができる。例
えば錠剤はシェラック、砂糖またはその両方で被覆する
ことができる。シロップまたはエリキシルは活性化合
物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプ
ロピルパラペン、色素およびチェリーまたはオレンジ香
味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製
剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができ
る。

実施例 以下、実施例及び試験例により本発明を詳細に説明す
る。

実施例１ １−アセチル−３−エチル−７−イソプロピ
ルアズレン（８）の合成 １−エチル−５−イソプロピルアズレン（７）7gをジメ
チルアセトアミド27mlに溶解して氷冷下に撹拌した。こ
れに、オキシ塩化りん43.31gをジメチルアセトアミド3
6.5gに加えて調製したヴィルスマイヤー試薬を滴下し
た。氷冷下に30分間撹拌し、次いで室温下に30分間撹拌
した。反応液を氷水400mlに加えた。この液を氷冷撹拌
し、粒状水酸化カリウムを少しづつ加えて塩基性（pH1
0）にした。次いで、ベンゼン250mlを加えて抽出した。
ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカ
ゲル300gのカラムクロマトグラフィーにかけた。ベンゼ
ンで溶出し、主成分を分取して減圧下にベンゼンを留去
し、暗紫色結晶（８）5.40gを得た。融点57.5〜59℃、
収率63.7％。元素分析値:C,84.82;H,8.37、C₁₇H₂₀Oとし
ての計算値:C,84.95;H,8.39％。I.R.スペクトル（KBr錠
剤法）:1636cm^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:240
（M⁺）。

実施例２ １−アセチル−３−エチル−６−イソプロピ
ルアズレン（10）の合成 １−エチル−６−イソプロピルアズレン（９）3.459gを
ジメチルアセトアミド26mlに溶解して氷冷下に撹拌し
た。これにオキシ塩化りん21.39gをジメチルアセトアミ
ド30mlに加えて調製したヴィルスマイヤー試薬を滴下し
た。氷冷下に１時間撹拌し、次いで室温下に１時間撹拌
した。反応液を氷水500mlに加えた。この液を氷冷撹拌
し、粒状水酸化カリウムを少しづづ加えて塩基性（pH1
0）にした。次いでベンゼン400mlを加えて抽出した。ベ
ンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲ
ル500gのカラムクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン
で溶出して主成分を分取し、ベンゼンを減圧下に留去し
て暗紫色油状物（10）3.931gを得た。収率93.9％。I.R.
スペクトル（液膜）:1636cm^-1（Ｃ＝０）。マススペク
トル:240（M⁺）。

実施例３ １−アセチル−３−エチル−５−イソプロピ
ルアズレン（12）の合成 １−アセチル−７−イソプロピルアズレンをエーテル／
ジグリム（Diglyme）混合溶媒中で、三フッ化エチルエ
ーテルおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応せしめて１
−エチル−７−イソプロピルアズレン（11）を得た。

１−エチル−７−イソプロピルアズレン（11）1.04gを
ジメチルアセトアミド8.6mlに溶解し、氷冷下に撹拌し
た。これに、オキシ塩化りん6.50gとジメチルアセトア
ミド5.4mlから調製したヴィルスマイヤー試薬を滴下し
た。氷冷撹拌を40分間続けた後、室温で１時間撹拌し
た。反応液を氷水300mlに加え、氷冷撹拌下に粒状水酸
化カリウムを加えて塩基性（pH10）にした。ベンゼン30
0mlを加えて抽出を行なった。ベンゼン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、シリカゲル300gの
カラムクロマトグラフィーにかけベンゼンで溶出した。
主成分を分取し、減圧下にベンゼンを留去して、暗紫色
結晶（12）1.21gを得た。融点84.5〜85℃、収率96.1
％。元素分析値:C,84.76;H,8.53、C₁₇H₂₀Oとしての計算
値:C,84.95;H,8.39％。I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:1
630cm^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:240（M⁺）。

実施例４ １−プロピオニル−３−エチル−７−イソプ
ロピルアズレン（13）の合成 １−エチル−５−イソプロピルアズレン（７）2.584gを
N,N−ジメチルプロピオンアミド20mlに溶解して氷冷下
に撹拌した。これにオキシ塩化りん9.84gを滴下した。
氷冷下に１時間撹拌し、次いで室温下に１時間撹拌し
た。反応液を氷水400mlに加え、氷冷撹拌下に粒状水酸
化カリウムを少しずつ加えて塩基性（pH10）にした。ベ
ンゼン300mlで抽出し、ベンゼン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、アルミナ135gのカラムクロマトグラフィー
にかけた。ベンゼンで溶出して溶出液を濃縮し、次いで
シリカゲル1kgのカラムクロマトグラフィーにかけた。
主成分を分取し、ベンゼンを減圧下に留去して暗紫色油
状物（13）2.41gを得た。収率73％。I.R.スペクトル
（液膜）:1640cm^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:254（M
⁺）。

実施例５ １−プロピオニル−３−エチル−６−イソプ
ロピルアズレン（14）の合成 １−エチル−６−イソプロピルアズレン（９）2.99gを
N,N−ジメチル−プロピオンアミド10mlに溶解して氷冷
下に撹拌した。これにオキシ塩化りん6.95gを滴下し
た。（７）の場合と同様に処理して得られたベンゼン層
をアルミナ170gのカラムクロマトグラフィーにかけた。
ベンゼンで溶出して、溶出液を濃縮し、次いでシリカゲ
ル600gのカラムクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン
で溶出し、主成分を分取し、ベンゼンを減圧下に留去し
て暗紫色結晶（14）2.51gを得た。融点47.5〜48.5℃、
収率66％。元素分析値:C,84.74;H,8.81、C₁₈H₂₂Oとして
の計算値:C,84.99;H,8.72％。I.R.スペクトル（KBr錠剤
法）:1640cm^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:254
（M⁺）。

実施例６ １−カルバモイル−３−エチル−７−イソプ
ロピルアズレン（16）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−７−イソプロピルアズレ
ン（15）19.38gにベンゼン300mlを加え約５℃に冷却下
に撹拌した。これにオキザリルクロリド12.19gを加えて
この温度で１時間撹拌した。次いで室温下、１時間撹拌
した。生成した酸クロリドを単離することなくこの液
を、約５℃に冷却して撹拌下アンモニアガスを通気中の
ベンゼン200mlに滴下した。この温度で２時間撹拌及び
アンモニアガスの通気を続けた。反応液を水500mlに加
えて抽出を行なった。ベンゼン層を分取し水で充分に洗
った。析出した紫色結晶を別し、ベンゼン層は減圧濃
縮した。結晶と濃縮物を合せて酢酸エチル200mlに溶か
し、（16）の粗製物の溶液とした。これをシリカゲル1k
gのカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶
出した。主成分を分取し、減圧下に酢酸エチルを留去し
た。残渣をベンゼンから再結晶して青紫色結晶（16）1
4.71gを得た。融点179〜180℃。収率76％。元素分析値:
C,79.91;H,8.01;N,5.75、C₁₆H₁₉ONとしての計算値:C,7
9.63;H,7.94;N,5.80％。I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:
1622cm^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:241（M⁺）。

実施例７ １−カルバモイル−３−エチル−６−イソプ
ロピルアズレン（18）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−６−イソプロピルアズレ
ン（17）7.27gを実施例６と同様に処理して酸クロリド
とし、次いでアンモニアを作用させた。（18）の粗製物
を酢酸エチル溶液とした。これをシリカゲル1kgのカラ
ムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶出した。
主成分を分取して減圧下に酢酸エチルを留去した。残渣
を酢酸エチルで再結晶して、青紫色結晶（18）6.20gを
得た。収率85.6％。融点189℃。元素分析値:C,79.69;H,
7.76;N,5.75、C₁₆H₁₉ONとしての計算値:C,79.63;H,7.9
4;N,5.80％。I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:1648cm
^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:241（M⁺）。

実施例８ １−Ｎ−メチルカルバモイル−３−エチル−
６−イソプロピルアズレン（19）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−６−イソプロピルアズレ
ン（17）1.221gをトルエン20mlに溶解して氷冷下撹拌し
た。これにオキザリルクロリド1.027gを加え氷冷下１時
間撹拌し酸クロリドを得た。これを単離することなくこ
の溶液にメチルアミン1.5gのトルエン溶液12mlを滴下し
た。氷冷下１時間撹拌し、さらに室温下１時間撹拌し
た。反応液をトルエン100mlで抽出し、トルエン層を水
でよく洗った。トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、シリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィー
にかけた。クロロホルムで溶出し、主成分を分取して減
圧下にクロロホルムを留去し、暗紫色結晶（19）1.03g
を得た。融点173℃。収率80％。元素分析値:C,80.13;H,
8.05、C₁₇H₂₁ONとしての計算値:C,79.96;H,8.29％。I.
R.スペクトル（KBr錠剤法）:1620cm^-1（Ｃ＝０）。マス
スペクトル:255（M⁺）。

実施例９ １−Ｎ−エチルカルバモイル−３−エチル−
６−イソプロピルアズレン（20）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−６−イソプロピルアズレ
ン（17）1.214gを実施例８に準じて酸クロリドとした
後、これを単離することなくこの溶液にエチルアミン1.
5gのトルエン溶液14mlを滴下した。氷冷下１時間撹拌
し、さらに室温下１時間撹拌した。実施例８に準じて反
応液を処理し、紫色結晶（20）1.13gを得た。融点160
℃。収率84％。元素分析値:C,80.49;H,8.50、C₁₈H₂₃ON
としての計算値:C,80.26;H,8.61％。I.R.スペクトル（K
Br錠剤法）:1615cm^-1（Ｃ＝０）。マススペクトル:269
（M⁺）。

実施例10 １−シアノ−３−エチル−７−イソプロピル
アズレン（21）の合成 １−カルバモイル−３−エチル−７−イソプロピルアズ
レン（16）2.41gにトリエチルアミン5.06gとクロロホル
ム50mlを加えて氷冷下に撹拌した。これにオキシ塩化り
ん1.53gを滴下し、氷冷下に１時間、次いで室温下１時
間撹拌した。反応液を氷水500mlに加え、氷冷下に粒状
水酸化カリウムを少しづつ加えて塩基性（pH9.0）にし
た。次いで、6N塩酸で酸性（pH2.0）にした後、150mlの
クロロホルムを加え抽出を行なった。クロロホルム層を
減圧下に濃縮し、残渣を少量のベンゼンに溶かし、シリ
カゲル400gのカラムクロマトグラフィーにかけた。ベン
ゼンで溶出し主成分を分取した。減圧下にベンゼンを留
去して暗紫色油状物（21）1.97gを得た。収率88.3％。
I.R.スペクトル（液膜）:2200cm^-1（Ｃ≡Ｎ）。マスス
ペクトル:223（M⁺）。

実施例11 １−シアノ−３−エチル−６−イソプロピル
アズレン（22）の合成 １−カルバモイル−３−エチル−６−イソプロピルアズ
レン（18）2.41gに実施例10と同様にしてトリエチルア
ミン存在下にオキシ塩化りんを作用させた。同様に処理
をし、シリカゲル1.1kgのカラムクロマトグラフィーに
かけた。ベンゼンで溶出し、主成分を分取して、減圧下
にベンゼンを留去して、暗紫色結晶（22）2.01gを得
た。融点92〜93℃、収率92.2％、元素分析値:C,86.58;
H,7.77;N,6.22 C₁₆H₁₇Nとしての計算値:C,86.05;H,7.6
7;N,6.27％。I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:2192cm
^-1（Ｃ≡Ｎ）。マススペクトル:223（M⁺）。

試験例 マウスにおける抗脂血効果 ICR系21日令雄性マウスを２日間市販飼料で飼育した
後、１％コレステロール含有、実験飼料で７日間飼育し
た。飼育期間中、給餌給水は不断給与とした。

実験飼料の組成は次のとおりである。

飼 料 百分率 しょ糖 59.79 カゼイン 20.0 ロ紙粉末 4.0 ミネラル混合物^＊ 4.0 ビタミン混合物^＊ 1.0 塩化コリン 0.2 コレステロール 1.0 パーム油 5.0 大豆油 5.0 ビタミンＥ 0.01 ＊：オリエンタル酵母工業（株）製ハーバー氏配合を使
用した。

実験飼料給与開始後、６日目と７日目に第１表に示した
投与物を胃内強制経口投与した。

群分けは実験飼料給与開始後６日目の第一回投与前に行
ない１群10匹とした。体重は平均21.2±1.2gのものを用
いた。実験飼料給与開始後７日目の第二回投与終了時よ
り16時間絶食させた。

絶食終了後、エーテル麻酔下で採血し常法により血清を
採取した。血液中の総コレステロール（酵素法）、及び
ヘパリン沈殿βリポ蛋白（比濁法）を日立706D形自動分
析装置で測定した。

投与による総コレステロール値の変化は減少率で第２表
に示した。

本物質の投与により増体量に変化は認められず、剖検所
見にも特に異常は認められなかった。血清総コレステロ
ール値は本発明品の投与により著るしく減少し、殊に少
量投与に於てもその効果が持続されている。

発明の効果 以上から明らかな如く、本発明のアズレン誘導体は抗脂
血活性が大きくかつ安全性も高く抗脂血剤として期待で
き医薬産業上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/58 255/47 (72)発明者 奥津 勝 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味の 素株式会社中央研究所内 審査官 本堂 裕司

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式で示されるアズレン誘導体。 式中R¹は炭素数２〜５のアシル基、カルバモイル基もし
   くは窒素に置換基を有するカルバモイル基又はシアノ基
   を表わし、R²は炭素数１〜３のアルキル基を、R³は炭素
   数１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭
   素数７〜10のアラルキル基をそれぞれ表わす。
2. 【請求項２】窒素に置換基を有するカルバモイル基の置
   換基が炭素数１〜３のアルキル基である特許請求の範囲
   第１項記載のアズレン誘導体。
3. 【請求項３】下記一般式で示されるアズレン誘導体を含
   有する抗脂血剤。 式中R¹は炭素数２〜５のアシル基、カルバモイル基もし
   くは窒素に置換基を有するカルバモイル基又はシアノ基
   を表わし、R²は炭素数１〜３のアルキル基を、R³は炭素
   数１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭
   素数７〜10のアラルキル基をそれぞれ表わす。
4. 【請求項４】窒素に置換基を有するカルバモイル基の置
   換基が炭素数１〜３のアルキル基である特許請求の範囲
   第３項記載の抗脂血剤。