DK171640B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta, gamma-dihydro-polyprenylalkoholderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta, gamma-dihydro-polyprenylalkoholderivater Download PDF

Info

Publication number
DK171640B1
DK171640B1 DK239483A DK239483A DK171640B1 DK 171640 B1 DK171640 B1 DK 171640B1 DK 239483 A DK239483 A DK 239483A DK 239483 A DK239483 A DK 239483A DK 171640 B1 DK171640 B1 DK 171640B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
group
compounds
preparation
general formula
Prior art date
Application number
DK239483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK239483A (da
DK239483D0 (da
Inventor
Masaichi Yamamoto
Seiichi Araki
Hiroshi Yamamoto
Isao Yamatsu
Takeshi Suzuki
Akiharu Kajiwara
Yoshikazu Suzuki
Haruyoshi Arai
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57089806A external-priority patent/JPS58206517A/ja
Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/ja
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/ja
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DK239483D0 publication Critical patent/DK239483D0/da
Publication of DK239483A publication Critical patent/DK239483A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171640B1 publication Critical patent/DK171640B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 171640 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte β,γ-dihydropolyprenylalkoholderivater med den almene formel I
5 CH, CH7 I 3 I 3
h-(ch2-c=ch-ch2^-ch2-ch-ch2-ch2or I
hvori n er et helt tal fra 5 til 7, og R er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en alifatisk eller aromatisk 10 acylgruppe, ned det forbehold at n ikke er 6, når R er hydrogen, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. Der kan benyttes hensigtsmæssige udførelsesformer for denne fremgangsmåde som angivet i krav 2-4.
15 I formel I betyder den lavere alkylgruppe under definitionen for R fortrinsvis ligekædede eller forgrenede C.j-Cg-alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-bu-tyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl og n-hexyl.
20 De omhandlede forbindelser med formel I er nyt tige som profylaktiske terapeutiske midler mod immun-defektsygdomme hos mennesker og dyr og som fylaktiske midler mod infektionssygdomme hos mennesker og dyr.
Nogle typiske eksempler på fremstilling af ud-25 gangsforbindelserne med formlen VI og deres omdannelse til forbindelserne med formlen I anføres i det følgende. Fremstillingsmåde 1.
(a) Den af den følgende almene formel II repræsenterede forbindelse omsættes med et alkyl-cyanoacetat 30 i nærværelse af en base til opnåelse af en forbindelse med den følgende almene formelΠΙ:
CH, O
I 3 II
H-(CH2-C=CH-CH24irCH2-C-CH3 n hvori n er et helt tal fra 5 til 7;
35 CH« CH-, CN
I 3 I 3 I
H-(CH_-C=CH-CH_-)—CH-.-C= C-COOR IH
2 2' n 2 hvori n er et helt tal fra 5 til 7, og R er en lavere alkylgruppe.
2 DK 171640 B1 (b) Den opnåede forbindelse med formlen III reduceres under anvendelse af et reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, til opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel IV:
C CH, CH, CN
I I I
K-(CH2-C=CH-CH2-h^-CH2-CH—CH-C00R IV
hvori n og R hver har ovennævnte betydning.
(c) Den opnåede forbindelse med formlen IV underkastes ester- og nitrilhydrolyse i nærværelse af et 10 stærkt alkali, såsom kaliumhydroxid, til opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel V:
CH, CH, COOH
! 3 I 3 I
H- (CH,-C=CH-CH,·)—CH--CH—CH-COOH V z λ n z hvori n har den ovennævnte betydning.
15 (d) Den opnåede forbindelse med formlen V de- carboxyleres i nærværelse af f.eks. pyridin/kobber til opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel VI: CH, CH,
I 3 I
20 H- (CHjC-CH-CH^ CH2-CH-CH2-COOH
hvori n har den ovennævnte betydning.
(e) Den opnåede forbindelse med formlen VI reduceres under anvendelse af et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, vitrit, natrium-bis(2-methoxy- 25 ethoxy)aluminiumhydrid eller lignende, til opnåelse af en af de ønskede forbindelser med den almene formel I:
CH CH
i 3 I 3
H- (CH,-C=CH-CH.-)-CH,-CH-CH,-CH,OH T
2 2 Π 2 2 2 -L
30 hvori n har den ovennævnte betydning.
(f) Den alkoholiske hydroxylgruppe i forbindelsen med formlen I omdannes til en aktiv gruppe, såsom en tosyl- eller mesylgruppe, og forbindelsen omsættes 35 med en lavere alkylalkohol i nærværelse af en base, fortrinsvis kaliumhydroxid, til opnåelse af dens lavere alkylether. Desuden kan dens ester opnås ved omsætning af forbindelsen med et tilsvarende alifatisk eller aromatisk acylchlorid eller syreanhydrid.
DK 171640 Bl 3
Fremstillingsmåde 2.
En forbindelse med den følgende almene formel II underkastes Wittig-Horner -reaktionen sammen med tri-ethylphosphonoeddikesyre i nærværelse af en base til 5 opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel VII= CH, 0
I 3 II
H-(CH,-C=CH-CH_4— CH_-C-CH, TT
2 λ Ti λ -j II
hvori n er et helt tal fra 5 til 7; 10 CH, CH, I 3 I VI! H-(CH2-C=CH-CH2-h^- CH2-C=CH-COOC2H5 hvori n har den ovennævnte betydning.
Den opnåede forbindelse med formlen VII hydroly-15 seres under anvendelse af en base, såsom kaliumhydroxid, til opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel VIII: ch3 ch3
H- (CH,-C=CK-CH,-)— CH,-C=CH-C00H VIII
20 2 2 n 2 hvori n har den ovennævnte betydning.
Forbindelsen med formlen VIII reduceres derefter under anvendelse af metallisk natrium eller lignende til opnåelse af en forbindelse med følgende almene for-25 mel VI: CH, CH,
I I VI
K-(CH,-C=CH-CH,-)-CH,-CH-CH -C00H
2 2 Π 2 2
Den tilsvarende alkohol og dens derivater kan 30 opnås ved at gå frem som under fremstillingsmåde 1. Fremstillingsmåde 3.
En forbindelse med følgende almene formel II underkastes Wittig-Horrer-reaktionen sammen med diethyl-phosphonoacetonitril i nærværelse af en base til opnåel-35 se af en forbindelse med følgende almene formel IX: CH, 0 I 3 II ii H- (CH,-C=CH-CH,-)— CH,-C-CH, 2 2 n 2 2 hvori n er et helt tal fra 5 til 7; DK 171640 B1 4 CH, CH- I 3 I 3
H_ (CH--C=CH-CH-i-CH,-C=CH-CN IX
* i- Ti i.
hvori n har den ovennævnte betydning.
5 Den opnåede forbindelse med formlen IX reduceres under anvendelse af et reduktionsmiddel, såsom metallisk magnesium, i et blandet opløsningsmiddel, såsom metha-nol/THF, til opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel X: 10 CH CH, , i I x • H-(CH--C=CH-CH,-)-CH_-CH-CH_-CN x 2 2 n 2 2 hvori n har den ovennævnte betydning.
Dernæst hydrolyseres forbindelsen med formlen X 15 under anvendelse af f.eks. kaliumhydroxid til opnåelse åf en forbindelse med følgende almene formel VI: CH, CH,
I I VI
H-(CH,-C=CK-CK,-7-CH,-CH-CH,-COOH
i. Π 2. 2.
20 Derefter går man frem som under fremstillings måde 1 til opnåelse af den tilsvarende alkohol og dens derivater.
På basis af opfindelsen kan der tilvejebringes et farmaceutisk præparat, som omfatter en farmaceutisk 25 acceptabel bærer og en farmaceutisk effektiv mængde af en polyprenylforbindelse med den ovenstående formel I.
Det ovennævnte farmaceutiske præparat indeholder med andre ord som effektiv bestanddel det ovennævnte hidtil ukendte 0,γ-dihydropolyprenylalkoholderivat.
30 Alle de ovenfor definerede farmaceutiske præ parater er effektive som prophylaktisk, terapeutisk middel mod immundefektsygdomme hos mennesker og dyr.
Desuden er navnlig et præparat, der indeholder en polyprenylforbindelse med formlen I, hvori R er hydro-35 gen, nyttigt som phylaktisk middel mod infektionssygdomme hos mennesker og dyr.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 41.235 kendes 5 DK 171640 B1 med de omhandlede forbindelser beslægtede forbindelser, nemlig forbindelser med ovenstående formel I, men hvori n er et helt tal fra 1 til 4, og R er hydrogen eller en alifatisk acylgruppe med 1 til 4 carbonatomer. De 5 således kendte forbindelser har nyttig virkning mod leversygdomme. På denne baggrund kan man imidlertid ikke forudsige, at forbindelser med den i krav 1 angivne formel I ville være nyttige som profylaktiske terapeutiske midler mod immundefektsygdomme og som 10 fylaktiske midler mod infektionssygdomme.
Immunologien hår gjort bemærkelsesværdige fremskridt i de senere år, og forskellige sygdomme antages nu at stamme fra immundefekter. F.eks. kan cancer, mi-krobisme,astma,rheumarthritis og autoimmune sygdomme 15 anføres som sygdomme hidrørende fra immundefekter.
Foruden simpel mikrobisme, som skyldes slet og ret indtrængen af patogene bakterier, er stigningen i den komplicerede mikrobisme, der indebærer forskellige fundamentale besværligheder, blevet et alvorligt 20 problem. F.eks. er den af cancer inducerede mikrobisme et af de mest besværlige kliniske problemer. Cancer udløser et fald i generel og lokal modstandsdygtighed, og der vil indtræde komplicerende og sekundære sygdomme i en let infektiv tilstand. Infektion som følge af 25 cancer optræder for det meste i form af infektion gennem en respirator, en urinvejspassage, en placental passage og et hudområde i begyndelsesstadiet og resulterer for det meste i lungebetændelse og sepsis i slutstadiet. Mekanismenved indtræden af infektion som følge af 30 denne tumor udvikler sig almindeligvis som følger.
Ved fremadskriden af leukæmi, malignt lymfom eller cancer nedsættes funktionen af normalt væv og normale celler, navnlig funktionen af lymfatiske celler og granulocytceller, således at patienten let in-35 ficeres, og der samtidig indtræder infektionssygdomme.
I et sådant tilfælde resulterer doseringen af antibiotika ikke i en radikal helbredelse, men for det meste i sådanne problemer som gentagen infektion, mi- DK 171640 B1 6 krobiel substitution eller refraktær infektion. Følgelig kan der ikke forventes radikal helbredelse ved anvendelse af de konventionelle antibiotika og kemo-terapeutiske midler, men patienten kan kun helbredes, 5 efter at den biophylaktiske funktion er forbedret.
Følgelig har man alvorligt afventet udviklingen af medikamenter til forbedring af organismens biophylaktiske funktion.
På den anden side er antibiotika hovedsageligt 10 blevet anvendt til at helbrede bakterieinfektioner hos dyr, såsom husdyrbesætninger og fjerkræ, og forskellige antibiotika har faktisk formindsket antallet eller arterne af alvorlige infektionssygdomme, der skyldes patogene bakterier. I husdyrbruget har mis-15 bruget af antibiotika imidlertid forårsaget alvorlige samfundsmæssige problemer, såsom medikamentrester i forskellige produkter, forøgelse i lægemiddelresistente bakterier og mikrobiel substitution. Værtsindividets phylaktiske styrke nedsættes med andre ord betydeligt, 20 og restitueringsfunktionen mod infektionssygdomme forringes også, således at mikrobismen er vanskelig at helbrede, og værtsindividet er tilbøjeligt til at lide af infektion igen. Endvidere nedsætter spontane infektionssygdomme (opportunistisk infektion) husdyrenes 25 ydeevne og giver store tab. Følgelig må værtsindividets immunologisk rigtige funktion og den biophylaktiske funktion forbedres.
Under disse omstændigheder har man foretaget intensive undersøgelser efter medikamenter, som norma-30 liserer den immunologiske funktion og forbedrer den biophylaktiske funktion, og man har uventet fundet, at polyprenylforbindelser som defineret ovenfor er effektive som prophylaktiske/terapeutiske midler mod immundefektsygdomme hos mennesker og dyr, og navnlig 33 som phylaktiske midler mod infektionssygdomme hos mennesker og dyr.
De omhandlede forbindelser er med andre ord effektive til normalisering af de immunologiske funk- DK 171640 B1 7 tioner hos mennesker og dyr og til forøgelse af modstandsdygtigheden mod infektion. Forbindelserne er følgelig nyttige som prophylaktiske/terapeutiske midler mod immundefektsygdomme hos mennesker og dyr og 5 som phylaktiske midler mod mange forskellige infektionssygdomme .
Hos mennesker er de omhandlede forbindelser effektive mod rheumarthritis, autoimmune sygdomme, cancer, astma, forskellige infektionssygdomme, såsom 10 sepsis, lungebetændelse, meningitis og andre virale infektionssygdomme.
Hos dyr er de omhandlede forbindelser effektive mod svinediarré, -lungebetændelse (SEP, AR, haemophi-lus, pasteurella) og TGE, aviær lungebetændelse (myco-15 plasma, haemophilus) og Marek's sygdomme, og bovin diarré, lungebetændelse og mastitis.
Ved helbredelse af infektionssygdomme hos mennesker og dyr med de omhandlede forbindelser kan den terapeutiske virkning forbedres betydeligt ved anvendelse 20 ; af de omhandlede forbindelser i kombination med antibiotika. Dette er betydningsfuldt, da de ovennævnte samfundsmæssige problemer med misbrug af antibiotika også kan løses.
I tilfælde af dyr, såsom husdyrbesætninger og 25 fjerkræ, forøger de omhandlede forbindelser organismens modstandsdygtighed mod infektion, og forbindelserne er følgelig effektive som et basalt medikament til nyfødte. Desuden er de effektive til dæmpning af den stress der hidrører fra masseopdræt, transport og lignende, 30 og de er også nyttige til forbedring af vaccinevirkning.
Forbindelserne med formlen VI kan f.eks. også fremstilles ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i japansk offentliggjort patentansøgning nr. 76829/1980.
35 Denne fremgangsmåde skal beskrives nærmere.
(a) Et lavere alkyl-cyanoacetat omsættes med en
forbindelse med formlen II
CH, O
I 3 I II
H- (CH -C -C H - CH -.-7—CH,-C-CH, i λ η Z i 8 DK 171640 B1 (hvori n er et helt tal fra 5 til 7 ) i nærværelse af en base til opnåelse af en forbindelse med formlen III:
CH, CH, CN
5 | 3 II III
H- (CH2-C=CH-CH2-*^-CH2-C = C-COOR
(hvori n har den ovennævnte betydning, og R er en lavere alkylgruppe).
10 (b) Den opnåede forbindelse med formlen III re duceres ved hjælp af et reduktionsmiddel, såsom natrium-borhydrid, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV:
CH, CH, CN
I 3 I 3 I
15 H-(CH2-C=CH-CH2^- CH2-CH-CH-COOR iv (hvori n og R har de ovennævnte betydninger).
(c) Den opnåede forbindelse med formlen IV de-carboxyleres i nærværelse af et stærkt alkali, såsom 20 kaliumhydrid, til opnåelse af en forbindelse med formlen XV: CH, CH, I 3 I 3
H- (CH,-C=CH-CH,-)— CH,-CH-CH_-CN XV
Z Z η Z 2 25 (hvori n har de ovennævnte betydninger).
(d) Den opnåede forbindelse med formlen XV hydrolyseres i nærværelse af et stærkt alkali, såsom kaliumhydroxid, til opnåelse af en forbindelse med formlen VI:
CH, CH
30 I I vi H-(ch2-c=ch-ch24^- ch2-ch-ch2-cooh
Selv om forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, foregår 35 en af de sædvanlige fremgangsmåder som følger: 9 DK 171640 B1 CH, CH , I 3 I 3
H—K^H~-C«CH-CH,-j-r- CH-5-C=CH-CH_X XVII
2 2 n-1 2 2 5 + 0 CH,
II I
C2H5~0-C-CH2~C=0 XVIII
]_0 kondensation f N ' s CH. CH, I 3 I 3
H —(CH,-C*CH-CH,·)-CH -C=0 .IXX
2 2. ιί j COOC-H- 15 " 3 ^ i) esterspaltning· N, ii) c ecarboxy lering
II
hvor X er et halogenatom.
20 Med andre ord omsættes det af den almene formel XVII repræsenterede prenylhalogenid og ethyl-acetoace-tat [XVIII] i nærværelse af en kondensationsmiddel, såsom metallisk natrium, metallisk kalium, natrium-ethanolat, natriumhydrat eller lignende, i et opløs-25 ningsmiddel, såsom ethanol, t-butanol, dioxan, benzen eller lignende, når det er nødvendigt, til fremkaldelse af kondensation. Det opnåede kondensat behandles almindeligvis med et alkalisk reagens, såsom en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, en fortyndet van-30 dig kaliumhydroxidopløsning eller lignende, uden isolering af kondensatet, således at der fremkaldes esterspaltning og decarboxylering, og man opnår den ønskede forbindelse med formlen II.
Det følgende er eksempler på fremstillingen 35 af de omhandlede hidtil ukendte forbindelser.
DK 171640 B1 10
Eksempel 1 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapen-taenol.
5 40 g 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25- heptacosahexaen-2-on, 15 g ethyl-cyanoacetat, 15 g eddikesyre og 500 ml acetone blandedes, tilbagesvale-des ved 84 til 85°C og underkastedes dehydrokondensa-tion under omrøring. Efter 7 timers reaktion vaskedes 10 reaktionsproduktet med vand, og der isoleredes et organisk lag. Medens remanensen afkøledes med is og omrør-tes, tilsattes der 100 ml af en ethanolopløsning indeholdende 13 g natriumborhydrid. Efter endt reduktion sønderdeltes overskuddet af reduktionsmiddel med 10% 15 eddikesyre, og blandingen vaskedes med vand og koncentreredes. Koncentratet opløstes i 200 ml propylengly-col. Efter tilsætning af 26 g kaliumhydroxid omrørtes opløsningen ved 160°C i 3 timer. Reaktionsopløsningen afkøledes med is, og efter tilsætning af 100 ml 6 N 20 saltsyre ekstraheredes den med n-hexan. Efter vaskning af det organiske lag med vand og tørring koncentreredes produktet.
42 g af en som råt reaktionsprodukt opnået dicarboxylsyre opløstes i 200 ml pyridin. Efter til-25 sætning af 1 g kobberpulver opvarmedes opløsningen under tilbagesvaling i 2 timer til decarboxylering. Pyridinet afdestilleredes i vakuum, og der tilsattes 100 ml vand og 300 ml n-hexan. Kobberpulveret frafil-treredes i vakuum, og der sattes 200 ml 1 N HCl til 30 filtratet. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes derefter.
Koncentratet rensedes til en farveløs olie ved kolonnechromatografi på silicagel, hvorved der opnåedes 30 g 3,7,ll,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosa-35 pentaensyre.
Medens det afkøledes med is under omrøring sattes produktet dråbevis til 300 ml af en etherisk sus- DK 171640 B1 11 pension af 4 g lithiumaluminiumhydrid. Efter vedvarende omrøring af suspensionen i 30 minutter tilsattes der efter hinanden 4 ml vand med 4 ml af en 15% natriumhydroxidopløsning og 12 ml vand. De udfældede 5 krystaller frafiltreredes og vaskedes to gange med 200 ml ether. Filtratet koncentreredes, og koncentratet rensedes til en farveløs olie ved kolonnechromatografi på s il icagel, hvorved der opnåedes den i overskriften anførte 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetra-10 cosapentaenol.
Produktets fysisk-kemiske egenskaber var som følger:
Elementæranalyse: som C3qH52^
C H
15 beregnet (%): 84,04 12,23 fundet (%): 84,06 12,23
Infrarødt absorptionsspektrum (nujol): vmaxcra 3.300, 2.930, 1.650, 1.450, 1.380 NMR-spektrum: δ(CDCl^): 20 5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H). Massespektrum (M/E): 428
Eksempel 2 25 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octa- cosahexaenylacetat.
82 g 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18, 22.26- octacosaheptaensyre opløstes i 1 liter n-amyl-alkohol, og der tilsattes portionsvis 74 g metallisk 30 natrium, medens opløsningen omrørtes kraftigt. Efter at det metalliske natrium var fuldstændig opløst, hældtes reaktionsopløsningen ud i isvand og syrnedes ved tilsætning af 300 ml 6 N saltsyre. Man ekstraherede derefter med 1 liter n-hexan, vaskede med vand, tørre-35 de og koncentrerede. Som det rå produkt opnåedes 78 g farveløst, olieagtigt 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl- 6.10.14.18.22.26- octacosahexaensyre . Produktet sattes DK 171640 B1 12 derefter dråbevis til 500 ml af en etherisk suspension af 10 g lithiumaluminiumhydrid under afkøling med is og omrøring. Efter fortsat omrøring i 30 minutter tilsattes der efter hinanden 10 ml vand med 10 ml af en 5 15% natriumhydroxidopløsning og 30 ml vand. De udfæl dede krystaller frafiltreredes og vaskedes to gange med 200 ml ether. Filtratet koncentreredes, og koncentratet rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel, hvorved der opnåedes 10 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octa- cosahexaenol som en farveløs olie.
De fysisk-kemiske egenskaber var som følger: Elementæranalyse: som C^H^qO
C H
15 beregnet (%): 84,61 12,17 fundet (%): 84,60 12,18
Infrarødt absorptionsspektrum (nujol): vmaxcm~1: 3.300, 2.930, 1.650, 1.450, 1.380.
NMR-spektrum: δ (CDCl^) 20 5,07 (m, 6H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Massespektrum (M/E): 496 3,5 g 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18, 25 22,26-octacosahexaenol opløstes i 20 ml pyridin, og der tilsattes 10 ml acetanhydrid. Efter tilsætning af 20 g isvand omrørtes opløsningen i en time, og der blev foretaget ekstraktion under anvendelse af 100 ml n-hexan. Ekstrakten vaskedes med 1 N saltsyre og derefter med 30 vand, tørredes og koncentreredes. Koncentratet rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel, hvorved der opnåedes 3g af det i overskriften anførte 3,7,11,15,19, 23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenylace-tat i form af en farveløs olie.
35 De fysisk-kemiske egenskaber var som følger: DK 171640 B1 13
Elementæranalyse: som C37Hg2°
C H
beregnet (%): 82,46 11,60 fundet (%): 82,45 11,60 -1 5 Infrarødt absorptionsspektrum (nujol) : maxcm : 2.930, 1.735, 1.650, 1.450, 1.380.
NMR-spektrum: åiCDC^) 5.07 (m, 6H) , 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,02 (s, 3 H), 1.8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 10 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J= 7 Hz, 3H).
Massespektrum (M/E): 538
Eksempel 3 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-15 dotriacontaheptaenol.
21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14, 18.22.26.30- dotriacontaoctaenonitril opløstes i 250 ml methanol og 100 ml THF, og der tilsattes 24 g metallisk natrium. Reaktionsopløsningen omrørtes ved stuetempe- 20 ratur i 30 minutter og afkøledes med is, når der kon-stateredes skumning og varmeudvikling. Efter 2 timers omsætning af reaktionsopløsningen tilsattes der 500 ml 6 N saltsyre, og reaktionsproduktet ekstraheredes med 500 ml n-hexan. Det organiske lag koncentreredes, og 25 koncentratet rensedes ved kolonnechromatografi på sili-cagel, hvorved der opnåedes 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31- octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeno-nitril.
30 Den opnåede forbindelse opløstes i 100 ml pro- pylenglycol, og efter tilsætning af 12 g kaliumhydroxid omrørtes opløsningen ved 160°C i 3 timer. Reaktionsopløsningen afkøledes med is, og efter tilsætning af 100 ml 6 N saltsyre udførtes der ekstraktion under an-35 vendelse af n-hexan. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes derpå, hvorved der opnåedes 16 g 6,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14, 18.22.26.30- d0triacontaheptaensyre som det rå reaktionsprodukt. Produktet sattes dråbevis til 200 ml af DK 171640 B1 14 en etherisk suspension af 2 g lithiumaluminiumhydrid.
Efter fortsat omrøring i 30 minutter tilsattes der efter hinanden 2 ml vand med 2 ml af en 15% natriumhydroxidopløsning og 6 ml vand. De udfældede krystaller 5 frafiltreredes og vaskedes to gange med 100 ml ether. Filtratet koncentreredes/ og koncentratet rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel, hvorved der opnåedes 14g af den i overskriften anførte 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenol i 10 en hvid voksagtig form.
De fysisk-kemiske egenskaber var som følger: Elementæranalyse: som C40H68°
C H
beregnet (%): 85,03 12,13 15 fundet (%): 85,04 12,12
Infrarødt absorptionsspektrum (nujol) : v>__ cm :
III cl X
3.300, 2330, 1.650, 1 .450, 1.380.
NMR-spektrum: SiCDCl^): 5,07 (m, 7H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 20 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8 (m, 6H) , 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H),
Massespektrum (M/E): 564
Eksempel 4 25 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapenta- enyl-methyl-ether.
4 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-te-tracosapentaenol opløstes i 20 ml pyridin, og der til-30 sattes 10 g p-toluensulfonylchlorid. Opløsningen omrør-tes ved stuetemperatur i to timer. Der tilsattes 20 g isvand, og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Derefter blev der foretaget ekstraktion under anvendelse af 100 ml n-hexan. Ekstrakten vaskedes efter hinanden med 1 N 35 saltsyre og derefter med vand, tørredes og koncentrere des. Koncentratet opløstes i 20 ml dioxan. Der tilsattes 10 ml natriummethylat (en 28% methanolisk opløsning), og opløsningen omrørtes og tilbagesvaledes i fire timer.
DK 171640 B1 15
Reaktionsopløsningen afkøledes med is, og der tilsattes 50 ml 6N saltsyre. Derefter blev der igen foretaget ekstraktion under anvendelse af 200 ml n-hexan. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og koncentrere-5 des. Koncentratet rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel, hvorved der opnåedes 3 g af den i overskriften anførte 3,7,11,1 5,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetra-cosapentaenyl-methyl-ether i form af en farveløs olie.
De fysisk-kemiske egenskaber var som følger:
10 Elementæranalyse: som C^H^O
C H
beregnet (%): 84,09 12,29 fundet (%): 84,09 12,30
Infrarødt absorptionsspektrum (nujol) : maxcm"’"': 15 2.930, 2.830, 1.650, 1.450, 1.380.
NMR-spektrum: 6(CDC13) 5.08 (m, 5H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1.8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 5H, ), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
20 Massespektrum (M/E): 442
Eksempel 5 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoat.
25 3,2 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14, 18,22,26,3 0-dotriacontaheptaenol opløstes i 20 ml pyri-din, og der tilsattes 5 g benzoylchlorid. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i to timer. Der tilsattes 20 g isvand, og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Der 30 blev derefter foretaget ekstraktion under anvendelse af 100 ml n-hexan. Ekstrakten vaskedes med 1 N saltsyre og derefter med vand, tørredes og koncentreredes. Koncentratet rensedes ved colonnechromatografi på silicagel, hvorved der opnåedes 2,7 g af det i overskriften 35 anførte 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaenylbenzoat i en hvid voksagtig form.
DK 171640 B1 16
Elementæranalyse: som C47H72°2
C H
beregnet (%): 84,37 10,85 fundet (%): 84,38 10,83 5 Infrarødt absorptionsspektrum (nujol): V __ cm max 3.030, 2.930, 1.720, 1.650, 1.450, 1.380.
NMR-spektrum: StCDCl^) 7,20 - 8,15 (m, 5H), 5,07 (m, 7H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 10 (s, 21H), 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H) .
Massespektrum (M/E): 668.
Derefter skal virkningen af de omhandlede forbindelser beskrives nærmere under henvisning til forsøgseksempler .
15
Forsøgseksempler 1. Phylactisk virkning (1) Forsøgsmetode
De efterfølgende prøveforbindelser administrere-20 des intramuskulært til slc:ICR hanmus (6 til 7 uger gamle, af en vægt på 22 til 30 g) i de i tabel.1 angivne respektive mængder. Efter 24 timers forløb blev klinisk opnået Escherichia coli indpodet subcutant i en mængde g på 2,8 x 10 /mus. Overlevelsesforholdet bestemtes ud 25 fra antallet af overlevende dyr på den syvende dag regnet fra infektionen.
(2) Prøveforbindelser
Forbindelse I: ’vVvV\.
35 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapen-taen-1-ol DK 171640 B1 17
Forbindelse K: VWv\.
3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-1-ol Kontrolforbindelse: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) 10 (3) Resultater
Resultaterne er anført i tabel 1.
Tabel 1 15
Overlevelsesforhold efter én uge, antal overlevende/antal Prøvefor- Dosering individer bindelse_____
Forbindelse I 100 mg/kg 9/10 -* 90 (%) 20 Forbindelse K 50 mg/kg 5/10 -*> 50 (%) 100 mg/kg 9/10 -► 90 (%)
Blindprøve (ikke-behand- let) 1 /80 1 ,25 (%)
Kontrolforbin- 25 delse (MDP) 3,5 mg/kg 4/10 40 (%) 2. Phagocytosis-forøgende virkning af macrophager (1) Forsøgsmetode og -resultater.
Hver prøveforbindelse administreredes intramu-30 skulært til sic: ICR hanmus (8 uger gamle, af en vægt på 22 til 30 g) i en mængde på 100 mg/kg. Efter 24 timers forløb udførtes carbonclearancetesten til måling af den phagocytosis-forøgende virkning af macrophager. Carbonclearancetesten udførtes i overensstem-35 melse med den metode, der er beskrevet af G. Biozzi, B. Benacerraf og B. N. Halpern i Brit. J. Exp. Path., 24 441-457.
Resultaterne er anført i tabel 2.
I tabel 2 repræsenterer værdien for ændringerne DK 171640 B1 18 i phagocytosis en relativ værdi i forhold til halvværdi-perioden for blindprøven, der sattes til 100.
Tabel 2 5
Prøvefor- Antal Halvværdi- Ændringer i bindelse dyr periode phagocytosis (%) _(inintsek)_
Blindprøve (ikke-be- 10 handlet) 48 8:01 100
Forbindelse 14 5:20 67
Forbindelse K 4 3:25 43 15
For tabel 2 gælder det, at når phagocytosen forøges, falder halvværdiperioden. Ved 20 (%) eller mere, dvs. når dens numeriske værdi er mindre end 80, fremmes phagocytosen imidlertid stærkt. Blandt de omhandlede 20 forbindelser har følgelig forbindelserne I
og K tydeligvis en yderst høj phagocytosis-forøgende virkning.
Det fremgår klart af de ovenfor beskrevne forsøgseksempler, at de omhandlede forbindelser normalise-25 rer den immunologiske funktion og forøger modstandsdygtigheden mod infektion.
De omhandlede forbindelser har yderst lav toksicitet og yderst høj sikkerhed og kan kan doseres vedvarende i et længere tidsrum. Også i denne henseende er de 30 omhandlede forbindelser yderst værdifulde.
Når de ovenfor beskrevne forbindelser ( I og K) administreredes peroralt til SD-rotter (af en vægt på ca. 200 g) i en mængde på 500 mg/kg, observeredes der overhovedet ikke hverken dødsfald blandt indivi-35 derne eller bivirkninger.
Doseringen af de omhandlede forbindelser som pro-phylactisk/therapeutisk middel mod immundefektsygdomme DK 171640 B1 19 hos mennesker eller som phylactisk middel mod infektionssygdomme hos mennesker varierer betydeligt afhængig af arten og graden af sygdommene og af arten af forbindelserne og er ikke specielt begrænset. Almindeligvis 5 doseres der ca. 10 til 4.000 mg og fortrinsvis 50 til 500 mg pr. voksent individ pr. dag enten peroralt eller parenteralt. Når forbindelsen doseres som det phylacti-ske middel mod infektionssygdomme, kan den selvsagt doseres i kombination med antibiotika. Eksempler på dose-10 ringsformer er pulvere, fine partikler, granulater, tabletter, kapsler, injektionspræparater osv. Ved oparbejdningen af forbindelsen fremstilles lægemidlet på sædvanlig måde under anvendelse af en sædvanlig bærer.
Ved fremstilling af f.eks. et peroralt fast præ-15 parat sættes der et ekscipiens og, om nødvendigt, et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, et smøremiddel, et farvestof, et smagsstof og lignende til hovedmidlet, og blandingen oparbejdes derefter i form af en tablet, en overtrukket tablet, et granulat, et pulver, en kap-20 sel og lignende på sædvanlig måde.
Eksempler på ekscipienser er lactose, majsstivelse, raffineret sukker, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og lignende. Eksempler på bindemidler er po-lyvinylalkohol, polyvinylether, ethylcellulose, gummi-25 arabicum, tragacanth, gelatine, shellak, hydroxypropyl-cellulose, hydroxypropylstivelse, polyvinylpyrrolidon og lignende. Eksempler på desintegreringsmidler er stivelse, agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, cal-ciumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, calciumcitrat, 30 dextrin, pectin og lignende. Eksempler på smøremidler er magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol, silica, hærdet vegetabilsk olie og lignende. Eksempler på farvestoffer er dem, hvis anvendelse til farmaceutika er officielt tilladt. Eksempler på smagsstoffer er cacao-35 pulver, menthol, aromatisk pulver, pebermynteolie, borne-ol, pulveriseret kanelbark og lignende. Sukkerovertræk, gelatineovertræk eller lignende kan på passende måde påføres på disse tabletter og granulater.
DK 171640 B1 20
Til fremstilling af et injektionspræparat sættes der et pH-indstillingsmiddel, en puffer, et stabiliseringsmiddel, et konserveringsmiddel, et opløseliggørende middel og lignende til hovedmidlet, når det er nødven-5 digt, og injektionspræparatet til subkutan, intramusku-lær eller intravenøs injektion fremstilles på sædvanlig måde.
Medikamentet kan også doseres til husdyrbesætninger og fjerkræ enten 10 peroralt eller parenteralt. Peroral administrering foregår almindeligvis ved at sætte medikamentet til foderet. Parenteral administrering kan foretages ved at fremstille et injektionspræparat på sædvanlig måde og derefter dosere injektionspræparatet parenteralt, intra-15 muskulært eller intravenøst.
I det følgende er der anført eksempler på præparater, hvori der er anvendt 3,7,11,15,19,23,27,31-octa-methyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-1-ol (i det følgende betegnet som "hovedmiddel"), der er én af 20 de omhandlede forbindelser.
Præparateksempel 1 (kapsel)
Hovedmiddel 5 g
Mikrokrystallinsk cellulose 80 g 25 Majsstivelse 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidon 3 g
Total 130 g 30 Bestanddelene granuleredes på sædvanlig måde og fyldtes i 1.000 hårde gelatinekapsler. Én kapsel indeholdt 5 mg af hovedmedikamentet.
Præparateksempel 2 (pulver) 35 Hovedmiddel 50 g
Mikrokrystallinsk cellulose 400 g
Majsstivelse 550 g
Total 1.000 g DK 171640 B1 21
Hovedmidlet opløstes først i acetone, adsorbere-des derefter til mikrokrystallinsk cellulose og tørredes derpå. Det blandedes derefter med majsstivelse og oparbejdedes i pulverform i 20 ganges fortynding.
5
Præparateksempel 3 (tablet)
Hovedmiddel 5 g
Majsstivelse 10 g
Lactose 20 g 10 Calciumcarboxymethylcellulose 10 g Mikrokrystallinsk cellulose 40 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Talcum 10 g 15 Total 100 g
Hovedmidlet opløstes først i acetone, adsorbere-des derefter til mikrokrystallinsk cellulose og tørredes derpå. Det blandedes derefter med majsstivelse, lactose og calciumcarboxymethylcellulose, og der tilsattes en 20 vandig opløsning af polyvinylpyrrolidon som bindemiddel.
Den blandede opløsning granuleredes derefter på sædvanlig måde. Efter at der var tilsat og iblandet talkum som smøremiddel, oparbejdedes blandingen til 100 mg tabletter. Én tablet indeholdt 5 mg af hovedmidlet.
25
Præparateksempel 4 (injektionspræparat).
Hovedmiddel 1 0 g
Nikkol HCO-60 (produkt fra 30 Nikko Chemical Co.) 37 g
Sesamolie 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglycol 40 g
Phosphorsyrepuffer 35 (0,1 M, pH 6,0) 100 ml
Destilleret vand Total 1.000 ml DK 171640 B1 22
Hovedmidlet, Nikkol HCO-60, sesamolien og halvdelen af propylenglycolen blandedes og opløstes ved opvarmning til ca. 80°C. Phosphatpuffer og destilleret vand, hvori der i forvejen var opløst natriumchlorid og 5 propylenglycol, opvarmedes til ca. 80°C og sattes til den ovenfor beskrevne opløsning til fremstilling af 1.000 ml af en vandig opløsning. Den opnåede vandige opløsning fyldtes i delmængder i 2 ml ampuller. Efter varmeforsegling varmesteriliseredes ampullerne.
10 Én ampul indeholdt 20 mg af hovedmidlet.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af β,γ-dihydropolyprenylalkoholderivatsr med den almene formel CH, CH 1 1 3 τ „ H- (CH,-C=CH-CH,-)—- CH,-CH-CH,-CH,OR χ 5 2 2 n 2 2 2 hvori n er et helt tal fra 5 til 7, og R er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en alifatisk eller aromatisk acylgruppe, med det forbehold at n ikke er 6, når R er hydrogen, kendetegnet ved, at man reducerer 10 en forbindelse med den almene formel CH, CH, I I VI H- (CH2-C=CH-CH2-)-^- ch2-ch-ch2-cooh 15 til opnåelse af en forbindelse med den almene formel CH, CH, I J I H- ( CH,-C=CH-CH0-)— CHo-CH-CH,-CHo0H 1’ 2. n 2 2 2 hvori n er et helt tal fra 5-7, hvorefter man om ønsket, 20 eller obligatorisk hvis n er 6, omdanner den alkoholiske hydroxylgruppe til en aktiv gruppe og forethrer den til en gruppe -OR, hvor R er en lavere alkylgruppe, eller forestrer hydroxylgruppen til en gruppe -OR, hvor R er en alifatisk eller aromatisk acylgruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at man som reduktionsmiddel anvender lithiumaluminiumhydrid, vitrit eller natrium-biserne thoxyethoxy )aluminiumhydrid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -30detegnet ved, at den alkoholiske hydroxylgruppe i forbindelsen 1' omdannes til en tosyl- eller mesyl-gruppe og omsættes med en lavere alkylalkohol i nærværelse af en base, fortrinsvis kaliumhydroxid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -35detegnet ved, at den alkoholiske hydroxylgruppe i forbindelsen 1' omsættes med et alifatisk eller aromatisk acylchlorid eller syreanhydrid.
DK239483A 1982-05-28 1983-05-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta, gamma-dihydro-polyprenylalkoholderivater DK171640B1 (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57089806A JPS58206517A (ja) 1982-05-28 1982-05-28 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP8980682 1982-05-28
JP10620382 1982-06-22
JP10620382A JPS58225014A (ja) 1982-06-22 1982-06-22 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364282A JPS5973513A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364382 1982-10-21
JP18364282 1982-10-21
JP18364382A JPS5973533A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK239483D0 DK239483D0 (da) 1983-05-27
DK239483A DK239483A (da) 1983-11-29
DK171640B1 true DK171640B1 (da) 1997-03-03

Family

ID=27467677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK239483A DK171640B1 (da) 1982-05-28 1983-05-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta, gamma-dihydro-polyprenylalkoholderivater

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4624966A (da)
AT (1) AT389871B (da)
CA (1) CA1310660C (da)
CH (1) CH654823A5 (da)
DE (2) DE3348500C2 (da)
DK (1) DK171640B1 (da)
ES (3) ES522789A0 (da)
FR (5) FR2527597B1 (da)
GB (7) GB2122610B (da)
IT (1) IT1164256B (da)
NL (1) NL194300C (da)
SE (4) SE461650B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
JPS6112622A (ja) * 1984-06-29 1986-01-21 Kuraray Co Ltd 造血幹細胞の分化増殖促進剤
JPH0759504B2 (ja) * 1986-01-23 1995-06-28 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤
US5071879A (en) * 1989-04-28 1991-12-10 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
US5070107A (en) * 1989-04-28 1991-12-03 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
JP3166991B2 (ja) * 1992-08-17 2001-05-14 日清製粉株式会社 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
SG43833A1 (en) * 1993-12-13 1997-11-14 Lidak Pharmaceuticals Sucrose ester-c20 to c25 alcohol formulations
TW338042B (en) * 1995-10-31 1998-08-11 Clary Kk Process for producing all trans-form polyprenols
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols
US5952392A (en) * 1996-09-17 1999-09-14 Avanir Pharmaceuticals Long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides in the treatment of burns and viral inhibition
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
CN1238687A (zh) * 1996-12-12 1999-12-15 法玛西雅厄普约翰美国公司 一种二氢聚异戊二烯醇的油剂组合物
CA2234326C (en) * 1997-04-25 2001-07-31 Yoshin Tamai Process for preparing polyprenols
US6784207B2 (en) * 2000-08-04 2004-08-31 Roche Vitamins Inc. Phytanic acid derivative compositions
HRP20040421B1 (hr) * 2001-10-16 2013-05-31 Avanir Pharmaceuticals INHIBICIJA VIRUSA n-DOKOZANOLOM
US7015022B2 (en) * 2002-06-07 2006-03-21 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mammalian catalase-dependent oxidation processes and methods for stimulating oxidative activities
US20050158329A1 (en) 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
US11110043B2 (en) 2015-11-16 2021-09-07 Wwu Alkenone-based formulations for topical applications

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4055M (da) * 1964-01-20 1966-04-04
GB1459233A (en) 1973-08-29 1976-12-22 Inst Rech Chim Biolog Medicament containing a higher alkanol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals
JPS53145922A (en) * 1977-05-26 1978-12-19 Eisai Co Ltd Remedy for peptic ulcer containing prenyl ketone compound
GB2002231B (en) * 1977-08-10 1982-03-17 Eisai Co Ltd Hypertension treating agent
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
JPS6058209B2 (ja) * 1978-12-01 1985-12-19 エーザイ株式会社 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ルおよびそれからなる血圧降下剤
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3168876D1 (en) * 1980-05-30 1985-03-28 Eisai Co Ltd Alpha,beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS5791932A (en) * 1980-11-28 1982-06-08 Kuraray Co Ltd Polyprenyl compound
JPS57106618A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Eisai Co Ltd Anticancer agent consisting of polyprenyl compound
EP0059258B1 (en) * 1980-12-24 1984-05-30 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
EP0561305B1 (en) * 1992-03-17 1999-08-11 Eisai Co., Ltd. Skin whitening composition containing teprenone

Also Published As

Publication number Publication date
GB2122610A (en) 1984-01-18
GB2159054B (en) 1987-04-08
SE502923C2 (sv) 1996-02-19
US4624966A (en) 1986-11-25
GB2159710B (en) 1987-04-08
GB2159711B (en) 1987-04-01
GB2159055B (en) 1987-04-08
GB2159712B (en) 1987-04-01
DK239483A (da) 1983-11-29
CH654823A5 (fr) 1986-03-14
ES529754A0 (es) 1985-09-01
GB8314419D0 (en) 1983-06-29
AT389871B (de) 1990-02-12
ES8406992A1 (es) 1984-09-01
NL194300C (nl) 2001-12-04
GB2159054A (en) 1985-11-27
FR2532843A1 (fr) 1984-03-16
IT8321364A0 (it) 1983-05-30
GB2159055A (en) 1985-11-27
GB8508219D0 (en) 1985-05-09
FR2527597B1 (fr) 1989-02-10
SE8303013L (sv) 1983-11-29
CA1310660C (en) 1992-11-24
ES522789A0 (es) 1984-09-01
ES8506567A1 (es) 1985-07-16
GB8508218D0 (en) 1985-05-09
SE8303013D0 (sv) 1983-05-27
DK239483D0 (da) 1983-05-27
GB8508217D0 (en) 1985-05-09
DE3318989A1 (de) 1983-12-01
GB2159712A (en) 1985-12-11
GB2122610B (en) 1987-04-01
ES529753A0 (es) 1985-07-16
SE8801514D0 (sv) 1988-04-22
SE8801514L (sv) 1988-04-22
SE502922C2 (sv) 1996-02-19
NL194300B (nl) 2001-08-01
GB2159711A (en) 1985-12-11
SE8801515L (sv) 1988-04-22
DE3318989C2 (de) 1996-11-21
FR2527597A1 (fr) 1983-12-02
GB8508220D0 (en) 1985-05-09
GB2159710A (en) 1985-12-11
NL8301892A (nl) 1983-12-16
IT8321364A1 (it) 1984-11-30
SE502924C2 (sv) 1996-02-19
ES8507444A1 (es) 1985-09-01
FR2532844A1 (fr) 1984-03-16
SE461650B (sv) 1990-03-12
FR2532844B1 (fr) 1986-10-03
FR2569108B1 (fr) 1990-03-02
GB2159713A (en) 1985-12-11
GB8508214D0 (en) 1985-05-09
SE8801513D0 (sv) 1988-04-22
FR2532848A1 (fr) 1984-03-16
US6288128B1 (en) 2001-09-11
FR2569108A1 (fr) 1986-02-21
SE8801513L (sv) 1988-04-22
IT1164256B (it) 1987-04-08
FR2532848B1 (fr) 1986-04-11
US6111131A (en) 2000-08-29
ATA197283A (de) 1989-07-15
SE8801515D0 (sv) 1988-04-22
DE3348500C2 (de) 1998-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171640B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta, gamma-dihydro-polyprenylalkoholderivater
US4169157A (en) Therapeutic preparations for peptic ulcers comprising aliphatic ketone derivative
EP0629602A1 (en) 3,4-Dihydroxychalcone derivatives
GB2118184A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives
US3176040A (en) Novel 2, 2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols
US5280048A (en) β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
NL8204062A (nl) Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander.
CA1173852A (en) 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids, esters and salts thereof
US4867737A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid their preparation process, their use as medicaments and compositions containing them
US5658958A (en) β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals
US3463861A (en) Compositions and method of treating mycobacterium tuberculosis with 2,2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols
WO2005037760A1 (ja) 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤
GB2159709A (en) Pharmaceutical compositions of polyprenyl ketones
BE896865A (fr) Derives de l'alcool beta, alpha-dihydropolyprenylique et composition pharmaceutique contenant un compose de polyprenyle.
NL9900009A (nl) Beta, gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.
JPS5973533A (ja) β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体
GB2096896A (en) Use as medicaments of derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids
US4616091A (en) Naphthalenyloxy carboxylic acids
JPH0228108A (ja) 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JPH03106870A (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
FR2532846A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol
JPH04117377A (ja) １，２―ジチオール―３―チオン誘導体およびそれを有効成分とする抗リウマチ剤
HU182438B (en) Process for producing substituted esters of 4-alkylamino-benzoic acids
FR2532847A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol
GB2119651A (en) Antiviral composition containing aminosulphonylbenzoate compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired