JPH0816082B2 - 抗脂血剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアズレン誘導体を有効成分として含有する抗
脂血剤に関する。

従来の技術 抗脂血剤に使用できるアズレン誘導体としては、例え
ば１−メトキシカルボニル−３−エチル−７−イソプロ
ピルアズレンが知られている（特開昭60-156611号公報
参照。）。

発明が解決しようとする問題点 高脂血症は高血圧症、動脈硬化症、心筋梗塞等疾病の
原因の一つとされ、その予防及び治療においてさらに優
れた実用性のある医薬の開発が望まれている。

問題点を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解説するために鋭意研究を
行った結果、一般式 で示されるアズレン誘導体の合成に成功し、かつこの誘
導体が前記公知のアズレン誘導体に比べより一層抗脂血
活性が高く、又、安全性も高いことを見出し、この発見
に基き本発明を完成するに至った。尚、R³がアズレン環
の６又は７位に置換するイソプロピル基を表わす場合R¹
がメチル基を表わす誘導体は既知化合物である。その他
新規製造物である。

上記式中、R¹はメチル、エチル等炭素数１〜３のアル
キル基を、R²はエチル基を、R³はアズレン環の５、６ま
たは７位に結合したイソプロピル基を、それぞれ表わ
す。

本発明のアズレン誘導体は、例えば次の如く製造する
ことができる。ヒノキチオール（９）を出発原料として
アルカリ溶液中沃素化し、４−イソプロピル−７−ヨー
ドトロポロン（８）を合成する。（８）を塩基性触媒の
存在下トシル化してトシレート（７）とした後、還元脱
沃素化を行って２−トシロキシ−４−イソプロピルトロ
ポン（６）を得る（大有機化学「非ベンゼン系芳香族化
合物」朝倉書店、昭和35年発行参照）。

このようにして得られた２−トシロキシ−４−置換ト
ロポン（６）をメタノールに懸濁し、メタノール中ナト
リウムメトキシド又はメタノール中水酸化ナトリウムの
存在下、マロン酸ジメチルエステルと反応させると３−
メトキシカルボニル−６−置換−2H−シクロヘプタ
〔ｂ〕フラン−２−オン（５）が得られる。

化合物（５）はアルデヒドとエナミンを形成するよう
な塩基例えばモルホリン、ピロリジンの共存の下に加温
すると容易に１−メトキシカルボニル−３−置換−６−
置換アズレン（１）となる（特開昭57-126427号公報参
照）。

このようにして得られた１−メトキシカルボニル−３
−エチル−６−イソプロピルアズレン（１）は（１）の
７−イソプロピル体に比べ第２表のように著るしいコレ
ステロール低下作用の改善がみられ、この作用が低い服
用量でも維持されている。

前述のように化合物（５）とマロン酸ジメチルエステ
ルからは本発明の抗脂血剤に使用するアズレン誘導体
（１）が得られるが、その他のマロン酸ジエステルとは
別の反応が起ることが知られている。

従って現在のところ、１−エトキシカルボニル−３−
置換−６−置換アズレン（２）のような１−位のアルコ
キシカルボニル体を得るためには前述のアズレン誘導体
（１）を経由して反応を行なう必要がある。即ち、
（１）をアルカリ水溶液中加水分解してアズレンカルボ
ン酸（３）を得た後、更に（３）をベンゼン中オキザリ
ルクロリドを作用させてアズレンカルボン酸クロリド
（４）を得る。この化合物は不安定な油状物であるが新
規物質である。これにエタノールを加えると新規物質１
−エトキシカルボニル−３−エチル−６−イソプロピル
アズレン（２）が得られる。

化合物（１）にエタノール中ナトリウムエトキシドを
加えると容易に本発明のアズレン誘導体（２）となる。

１−エトキシカルボニル−３−エチル−６−イソプロ
ピルアズレン（２）のコレステロール低下作用も１−メ
トキシカルボニル体（１）と同じく７−イソプロピル体
に比べ著るしく改善され特に低い服用量でその効果が維
持される特徴がある。

本発明のアズレン誘導体を含有する抗脂血剤はヒトお
よびその他の哺乳動物の高脂血症予防、治療剤として使
用することができる。即ち、本発明の抗脂血剤はヒトに
包含される高脂血哺乳動物を治療する抗脂血剤或いはそ
の予防剤として有用であり、経口投与として錠剤、カプ
セル剤またはエリキシル剤のような調剤でまた非経口投
与としてて無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することに
よって脂血を低下させるために利用することができる。

本発明に使用する有効成分であるアズレン誘導体は、
かかる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対し
て患者当り0.2〜500mgの用量範囲で一般的に数回に分け
て従って１日当り１〜200mgの全日用量で投与すること
ができる。使用量は病気の重さ、患者の体重および当業
者が認める他の因子によって変化させる。

本発明に使用するアズレン誘導体または生理学的に認
められる塩の化合物若しくは混合物（約0.2〜500mg）は
生理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、防合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般
に認められた製剤実施に要求される単位用量形態で混和
される。これらの組成物または製剤における活性物質の
量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにす
る。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的
な薬剤は次に示すものである：トラガント、アラビゴ
ム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤：微
晶性セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前ゼ
ラチン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤：ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤：ショ糖、乳糖
またはサッカリンのような甘味剤：ペパーミント、アカ
モノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態が
カプセルである場合には上記のタイプの材料にさらに油
脂のような液状担体を含有することができる。種々の他
の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的形態を別
な方法で変化させるために存在させることができる。例
えば錠剤はシェラック、砂糖またはその両方で被覆する
ことができる。シロップまたはエリキシルは活性化合
物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプ
ロピルパラペン、色素およびチェリーまたはオレンジ香
味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル
中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油など
のような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの
ような合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の
製剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができ
る。

実施例 以下、実施例及び試験例により本発明を詳細に説明す
る。

実施例1. 1−メトキシカルボニル−３−エチル−６−イ
ソプロピルアズレン（１） （イ）４−イソプロピル−７−ヨード−トロポロン
（８）の合成 市販ヒノキチオール50g（0.3モル）、炭酸カリウム85
g（0.61モル）を水230mlに溶解し氷冷した。これに沃素
77.3gと沃化カリウム83.3gを水230mlに溶解し滴下し
た。４時間撹拌後室温一夜放置した。再び氷冷し析出す
る結晶を取すると100.1gの（８）のカリウム塩が得ら
れた。収率100％ （ロ）２−トシロキシ−４−イソプロピル−７−ヨード
−トロポン（７）の合成 上記（８）145g（0.5モル）とトシルクロリド209.6g
（1.1モル）をアセトン2lに懸濁し氷冷撹拌した。一夜
常温撹拌後、氷冷下、1NKOH溶液をリトマス試験紙でア
ルカリ性を呈するまで滴下した。氷水5lに注いで析出す
る結晶を別し、水洗乾燥すると（７）が222g得られ
た。収率100％。

（ハ）２−トシロキシ−４−イソプロピルトロポン
（６）の合成 上記（７）35.5g（0.08モル）と酢酸ナトリウム無水
物9.84g（0.12モル）をメタノール500mlに溶解し５％Pd
-C1.5gを加えて水素気流中接触還元した。2.1の水素
吸収後触媒を別し、メタノールを減圧留去した後、水
200mlと撹拌し結晶を過乾燥した。標題物質22.6gを得
た。収率98％。

（ニ）３−メトキシカルボニル−６−イソプロピル−2H
−シクロヘプタ〔ｂ〕フラン−２−オン（５）の合成 ２−トシロキシ−４−イソプロピルトロポン（６）47
7.6g（1.5モル）とマロン酸ジメチルエステル297.2g
（2.25モル）をメタノール6.5lと混合し、−５℃に冷却
した後予め用意した水酸化ナトリウム90.9gを溶解した
メタノール382mlを滴下した。５時間撹拌した後氷水7.3
kgに撹拌しながら注いだ。過して標題物質339.1gを得
た。収率91.8％。

（ホ）１−メトキシカルボニル−３−エチル−６−イソ
プロピルアズレン（１）の合成 ｎ−ブチルアルデヒド61.5g（0.853モル）とモルホリ
ン61.9g（0.71モル）を冷エタノール400mlに加え、更に
（５）68g（0.276モル）を加え８時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、析出する油状物をベンゼン450mlに溶
解した。同量の水で２回、1NHCl400mlで３回、更に水40
0mlで２回洗浄した。ベンゼン溶液を500gのアルミナに
通し、溶出液を濃縮すると標題物質57.4g（収率81.2
％）が得られた。ｎ−ヘキサンから再結晶すると紫色結
晶55gが得られた。

実施例2. 1−エトキシカルボニル−３−エチル−６−イ
ソプロピルアズレン（２） （イ）１−カルボキシ−３−エチル−６−イソプロピル
アズレン（３）の合成 水酸化カリウム328g（5.75モル）をエタノール2.6lお
よび水0.4lに溶解した。１−メトキシカルボニル体
（１）200g（0.78gモル）を加え50℃にて溶解後、油浴
上２時間加熱還流した。水冷後氷水6kgに注ぎ濃塩酸450
mlを滴下してpHを2.0に調整した。析出した結晶を過
し、2.5lの水で洗浄した。55℃で加熱減圧乾燥すると標
題物質（３）188.6gが得られた。収率99.7％。融点154
〜155.5℃。

元素分析値:C,79.57％;H,7.70％： C₁₆H₁₈O₂としての計算値、C,79.31％;H,7.49％ I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:1650^-1（Ｃ＝０） マススペクトル:242（M⁺） （ロ）１−エトキシカルボニル−３−エチル−６−イソ
プロピルアズレン（２）の合成 上記アズレンカルボン酸（３）4.84g（0.02モル）を
ベンゼン100mlに懸濁し、氷冷下オキザリルクロリド2.8
g（0.02モル）を滴下した。室温で３時間撹拌し、再び
氷冷した。エチルアルコール100mlを滴下した後、室温
で２時間撹拌した。氷水300mlに注ぎベンゼン100mlで抽
出した。ベンゼン層を分離後、水で洗浄した。ベンゼン
溶液を減圧下濃縮しｎ−ヘキサンを加えるとエチルエス
テル（２）4.5gが得られた。収率83.3％，紫色結晶。融
点48〜49° 元素分析値:C80.10％,H8.30％： C₁₈H₂₂O₂としての計算値、C79.96％;H8.20％ I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:1684（Ｃ＝０） マススペクトル:270（M⁺） 実施例3. 1−エトキシカルボニル−３−エチル−６−イ
ソプロピルアズレン（２）（別法） エタノール１に金属ナトリウム23g（１モル）を溶
解し、１−メトキシカルボニル−３−エチル−６−イソ
プロピルアズレン（１）25.6g（0.1モル）を加えた。72
時間常温撹拌後アルコールを減圧濃縮し、氷水1.8kg中
に注いだ。6N硫酸を滴下してpHを2.0とした後、クロロ
ホルム800mlで抽出した。クロロホルムを減圧留去し、
ベンゼンに溶解し、シリカゲルクロマトに通すと、標題
物質（２）18.7gが得られた。収率69％。

実施例4. 1−エトキシカルボニル−３−エチル−７−イ
ソプロピルアズレン（13） （イ）１−カルボキシ−３−エチル−７−イソプロピル
アズレン（11）の合成 １−メトキシカルボニル−３−エチル−７−イソプロ
ピルアズレン（10）10gに、水10mlおよびエタノール130
mlに水酸化ナトリウム16.4gを溶解した液を加え２時間
加熱還流した。冷却後、反応液を氷水300mlに注ぎ、撹
拌下に濃塩酸で酸性にした。析出した沈でんをろ取し、
水で充分洗った後乾燥して１−カルボキシ−３−エチル
−７−イソプロピルアズレン（11）9.32gを得た。収率9
8.6％。元素分析値:C,79.59;H,7.68、C₁₆H₁₈O₂としての
計算値:C,79.31;H,7.49％ I.R.スペクトル（KBr錠剤
法）:1640cm^-1（Ｃ＝０）、マススペクトル:242
（M⁺）。

（ロ）１−エトキシカルボニル−３−エチル−７−イソ
プロピルアズレン（13）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−７−イソプロピルアズ
レン（11）1.21gをベンゼン20mlに懸濁させ、氷水で６
℃に冷却撹拌した。これにオキザリルクロリド0.773gを
ベンゼン5mlに溶解した溶液を滴下した。この温度（６
℃）で30分撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。生成
した酸クロリド（12）を単離することなく、反応液を氷
冷撹拌中のエタノール20mlに滴下した。30分この温度に
保ち、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に
濃縮乾固し、残渣を少量のベンゼンに溶かして6gのアル
ミナカラムに通した。次いで、シリカゲル600gを用いて
カラムクロマトグラフィーを行ないベンゼンで溶出し
た。ベンゼンを留出し残渣をヘキサンから再結晶して、
標題化合物の暗紫色結晶（13）,1.13gを得た。融点58〜
60℃、収率83.6％。元素分析値:C,80.12;H,8.04、C₁₈H
₂₂O₂としての計算値:C,79.96;H,8.20％、I.R.スペクト
ル（KBr錠剤法）:1679cm^-1（Ｃ＝０）、マススペクト
ル:270（M⁺） 実施例5. 1−イソプロポキシカルボニル−３−エチル−
７−イソプロピルアズレン （イ）１−イソプロポキシカルボニル−３−エチル−７
−イソプロピルアズレン（14）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−７−イソプロピルアズ
レン（11）1.21gを上記１−エトキシカルボニル−３−
エチル−７−イソプロピルアズレン（13）の合成に準じ
て酸クロリド（12）とした。エタノールの代わりにイソ
プロパノールを用い、同様に反応を行ない処理して目的
化合物、暗紫色結晶（14）1.34gを得た。mp69〜71°
収率94.2％、元素分析値:C,80.46;H,8.46、 C₁₉H₂₄O₂としての計算値:C,80.24;H,8.51％ I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:1682cm^-1（Ｃ＝０）， マススペクトル:284（M⁺） 実施例6. 1−イソプロポキシカルボニル−３−エチル−
６−イソプロピルアズレン （イ）１−イソプロポキシカルボニル−３−エチル−６
−イソプロピルアズレン（15）の合成 １−カルボキシ−３−エチル−６−イソプロピルアズ
レン（３）1.45gを１−エトキシカルボニル−３−エチ
ル−７−イソプロピルアズレン（13）の合成に準じて酸
クロリド誘導体（４）にした。これを単離することなく
１−イソプロポキシカルボニル−３−エチル−７−イソ
プロピルアズレン（14）の合成に準じて反応を行ない処
理して標題化合物の暗紫色油状物（15）,1.42gを得た。
収率83.3％。I.R.スペクトル（KBr錠剤法）:1688cm
^-1（Ｃ＝０），マススペクトル:284（M⁺） 実施例7. 1−メトキシカルボニル−３−エチル−５−イ
ソプロピルアズレン（23） （イ）１−メトキシカルボニル−７−イソプロピルアズ
レン（17）の合成： ３−メトキシカルボニル−５−イソプロピル−2H−シ
クロヘプタ〔ｂ〕フラン−２−オン（16）5.0gのジエチ
ルアミン120ml懸濁液にアセトアルデヒド5.7mlを加え油
浴上３時間20分加熱還流した。反応液を室温まで冷却
後、ジエチルアミンとアセトアルデヒドを減圧下留去
し、得られた残留物をベンゼンに溶解した。ベンゼン溶
液を充分に水洗した後、乾燥後溶媒を留去し、目的化合
物（17）の粗生成物を得た。シリカゲルカラム（120g）
を用いカラムクロマトを行ないベンゼンで溶離される第
１溶離部から、赤紫色油状物として目的化合物（17）3.
39g（73.2％）を得た。

（ロ）５−イソプロピルアズレン（19）の合成： 水酸化カリウム（10.5g）をエタノール（80ml）と水
（15ml）の混合溶媒に溶解した溶液に化合物（17）（2.
43g）を加え、油浴中で50分間加熱、還流した。反応液
を室温まで冷却した後、水（400ml）に注ぎ、濃塩酸で
酸性（pH3）とし、析出した沈澱をろ取、水洗、乾燥し
て１−カルボキシ−７−イソプロピルアズレン（18）2.
1g（収率92.3％）を得た。充分に乾燥した化合物（18）
（2.1g）をベンゼン（150ml）に溶解し、トリクロロ酢
酸（0.4g）を加え、油浴中で２時間加熱、還流した。反
応液を室温まで冷却後、アルミナカラムに通し、留出液
から溶媒を留去して目的化合物（19）の粗生成物1.02g
を得た。この粗生成物をアルミナカラム（20g）にか
け、ヘキサンで溶離し、青色油状物として目的化合物
（19）725mg（収率91.2％）を得た。

（ハ）１−アセチル−７−イソプロピルアズレン（20）
の合成： 氷冷撹拌した化合物（19）8.41gのジメチルアセトア
ミド（80ml）溶液に、別途調製したオキシ塩化リン92g
のジメチルアセトアミド76mlの溶液を40分を要して滴下
した。加え終わってからさらに５時間室温下で撹拌した
後、反応液を水800mlに注ぎ、水酸化カリウム水溶液で
塩基性（pH10）にし、ベンゼンで５回抽出した。ベンゼ
ン層を充分水洗、乾燥した。ベンゼン溶液から溶媒を留
去して得られた油状物を、シリカゲル（650g）を用いカ
ラムクロマトを行ない、ベンゼンで溶離される第２溶離
部から赤色油状物として１−アセチル−７−イソプロピ
ルアズレン（20）4.29g（収率41％）〔¹H-NMR（CDCl₃,6
0MH_Z）,H-4:8.27ppm,J＝10,2H_Z）〕，第４溶離部から赤
色結晶として１−アセチル−５−イソプロピルアズレン
（21）3.58g（収率34.1％）〔¹H-NMR（CDCl₃,60MH_Z）,H
-4:8.30ppm（d,J＝2H_Z）,H-8:9.70ppm（dm,J＝10H_Z）〕
を得た。

（ニ）１−エチル−７−イソプロピルアズレン（22）の
合成： 化合物（20）1.95gをジグリム（Diglyme）120mlとエ
ーテル120mlの混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下三フッ化
ホウ素エチルエーテル錯体（BF₃Etherate）2.1mlを加え
た。このようにして調製した溶液を氷冷撹拌しておき、
これに水素化ホウ素ナトリウム（NaBH₄）700mgのジグリ
ム8mlの溶液を滴下した。30分撹拌した後、反応液を５
％水酸化カリウム水溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出した。
ヘキサン層を水洗，乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗
生成物をシリカゲル（200g）を用いカラムクロマトを行
ない、ヘキサンで溶離される第１溶離部から青色油状物
として、目的化合物（22）（1.28g,65.6％）を得た。

（ホ）１−メトキシカルボニル−４−エチル−５−イソ
プロピルアズレン（23）の合成： 化合物（22）2.0gの塩化メチレン（80ml）溶液に氷冷
撹拌下に、無水トリフルオロ酢酸3.18gの塩化メチレン
（40ml）溶液を滴下、３時間撹拌後、反応液を分液ロー
トに移し、水洗、乾燥後、溶媒を留去してトリフルオロ
アセチル体2.42g（収率81.4％）を得た。この化合物を
さらに精製することなく、水酸化カリウム0.9gのエタノ
ール90ml及び水10mlの混合溶媒に加え１時間30分加熱，
還流した。反応終了後反応液を水200mlに注ぎ、6NHClを
加えてpH3に調整後、析出した沈澱をろ取、水洗、乾燥
してカルボン酸1.80g（収率96％）を得た。

以上のようにして合成したカルボン酸をクロロホルム
30mlと、メタノール10mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下ジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えメチル化し、生成物を
シリカゲル（120g）を用いカラムクロマトを行ない、ベ
ンゼンで溶離される第２溶離から赤紫色油状物として目
的化合物のエステル体（23）1.90g（定量的収率）を得
た。元素分析値;C,79.82:H,7.73、 C₁₇H₂₀O₂としての計算値:C,79.65;H,7,86％ IRスペクトル（CHCl₃溶液）:1670cm^-1（Ｃ＝０）， マススペクトル:256（M⁺） 試験例 マウスにおける抗脂血効果 ICR系21日令雄性マウスを２日間市販飼料で飼育した
後、１％コレステロール含有、実験飼料で７日間飼育し
た。飼育期間中、給餌給水は不断給与とした。

実験飼料の組成は次のとおりである。

飼料 百分率 しょ糖 59.79 カゼイン 20.0 ロ紙粉末 4.0 ミネラル混合物^＊ 4.0 ビタミン混合物^＊ 1.0 塩化コリン 0.2 コレステロール 1.0 パーム油 5.0 大豆油 5.0 ビタミンＥ 0.01 ＊：オリエンタル酵母工業（株）製ハーバー氏配合を使
用した。

実験飼料給与開始後、６日目と７日目に表１に示した
投与物を胃ゾンデにより胃内強制経口投与した。

群分けは実験飼料給与開始後６日目の第一回投与前に
行ない１群10匹とした。体重は平均21.2±1.2gのものを
用いた。実験飼料給与開始後７日目の第二回投与終了時
より16時間絶食させた。

絶食終了後、エーテル麻酔下で採血し常法により血清
を採取した。血液中の総コレステロール（酵素法）、及
びヘパリン沈澱βリポ蛋白（比濁法）を日立706D形自動
分析装置で測定した。

投与による総コレステロール値の変化は減少率で第３
表に示した。

本物質の投与により増体量に変化は認められず、剖検
所見にも特に異常は認められなかった。血清総コレステ
ロール値は本発明品の投与により著るしく減少し、殊に
少量投与に於てもその効果が持続されている。

発明の効果 以上から明らかな如く、本発明の抗脂血剤は活性が大
きくかつ安全性も高く医薬産業上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥津 勝 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 徹 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 加藤 伸朗 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味の 素株式会社中央研究所内 審査官 脇村 善一

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で示されるアズレン誘導体を含有する抗脂血剤。 ただし、式中R¹は炭素数１〜３のアルキル基を、R²はエ
   チル基を、R³は５、６または７位に結合したイソプロピ
   ル基をそれぞれ表す。
2. 【請求項２】一般式 で示されるアズレン誘導体。 ただし、式中R¹は炭素数１〜３のアルキル基を、R²はエ
   チル基を、R³は５、６または７位に結合したイソプロピ
   ル基をそれぞれ表す。