JPH07113021B2 - 新規ベンゾピラン化合物およびその製造法 - Google Patents

新規ベンゾピラン化合物およびその製造法

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JPH07113021B2 JP4157241A JP15724192A JPH07113021B2 JP H07113021 B2 JPH07113021 B2 JP H07113021B2 JP 4157241 A JP4157241 A JP 4157241A JP 15724192 A JP15724192 A JP 15724192A JP H07113021 B2 JPH07113021 B2 JP H07113021B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ベンゾピラン化合
物、その製造方法およびこれらを含む医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来に技術および発明が解決しようとする課題】多数
のベンゾピラン化合物、特に抗酸化性を有するビタミン
Ｅ化合物であるトコフェロールは特に既知である。抗酸
化活性を増加せずにアルカン性の側鎖の修飾により形成
される多数のトコフェロール化合物が製造されている。
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル）カルボン酸のような他のベンゾピラン
化合物はすぐれた抗酸化活性を有するが、産業的使用に
対し治療適用を獲得できなかった。
【０００３】最近、国際公開ＷＯ８８／０８４２４号
（特表平０２−５０３１９８号）公報は、他のクロマン
−２−カルボン酸化合物、一層一般的には有利な抗酸化
性を有する（クロマン−２−イル）アルキルカルボン酸
化合物を記載する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】新規ベンゾピラン化合
物、特に抗酸化活性を有する（ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボン酸または（クロマン−２−イル）カルボン
酸化合物のあることが分った。これらの抗酸化活性はも
っとも関連のある先行技術を構成する国際公開ＷＯ８８
／０８４２４号公報記載の化合物のものより高い。
【０００５】特に、本発明は、次の一般式（１）：
【０００６】
【化１０】
【０００７】式中、Ｘは酸素原子または２個の水素原子
を表わし； Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一であっても異なっ
ていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子また
は低級アルキル基Ｒa −（ここで、Ｒa は１〜８個の炭
素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である）を表
わし； Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基Ｒa −、低級アシル
基Ｒa −ＣＯ−、アルコキシアルキル基Ｒa −Ｏ−Ｒb
−、アルコキシカルボニル基Ｒa −Ｏ−ＣＯ−、アルコ
キシカルボニルアルキル基Ｒa −Ｏ−ＣＯ−Ｒb −また
はカルボキシアルキル基ＨＯＯＣ−Ｒa −（ここで、Ｒ
a およびＲb は、同一であっても異っていてもよく、そ
れぞれ互いに独立して、１〜８個の炭素原子を含む直鎖
または分枝アルキル基である）を表わし； Ｒ6 は水素原子を表わし；そして、Ｒ7 は、３置換フェ
ニル基を表わす〔ここで、３置換フェニル基とは、同一
であっても異っていてもよい、それぞれが互いに独立し
て、低級アルキル基Ｒc −、低級アルコキシ基Ｒc −Ｏ
−、低級アシル基Ｒc −ＣＯ−、トリフルオロメチル
基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、１個
もしくは２個の低級アルキル基Ｒc −によって置換され
たアミノ基、フェニル基、低級アルキルチオ基Ｒc −Ｓ
−、チオール基またはハロゲン原子である（ここで、Ｒ
c は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキ
ル基である）３個の置換基によって置換されたフェニル
基を表わす〕で示される化合物、その光学的異性体およ
び適切な場合には、医薬的に許容される酸または塩基と
のその付加塩である。
【０００８】特に、好ましい本発明の化合物は、Ｒ5 が
水素原子を表わす、上記式（１）の化合物、その光学的
異性体および医薬的に許容される塩基または酸とのその
付加塩であり、また、Ｘが酸素原子を表わす上記式
（１）の化合物、その光学的異性体および医薬的に許容
される塩基または酸とのその付加塩である。
【０００９】さらに好ましい本発明の化合物は、Ｒ5 が
水素原子を表わし、Ｘが酸素原子を表わす上記式（１）
の化合物、その光学的異性体および医薬的に許容される
塩基または酸とのその付加塩である。最も好ましい、い
くつかの本発明化合物を挙げると次のとおりである。
【００１０】Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボキサミド、その光学的異性体および医薬的に
許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１１】Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、その光学的異性体および医薬
的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１２】Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル
フェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体お
よび医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１３】Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体お
よび医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１４】Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体お
よび医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１５】Ｎ−（２−カルボキシ−４，６−ジメチル
フェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体お
よび医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１６】Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）
−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボキサミド、その光学的異性体および医薬的に
許容される塩基または酸とのその付加塩。
【００１７】本発明化合物を塩化するために使用できる
医薬的に許容しうる酸または塩基のうち、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、樟脳酸およびカンフ
ォスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、
アルギニン、リシンおよびジエタノールアミンは限定を
含まずに例として挙げることができる。
【００１８】本発明は、上記式（１）の化合物の製造方
法にも関し、この方法では、次式（２）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、
請求項１において、式（１）について定義したとおりで
ある）で示される化合物を、無水塩基性媒体中、化合物
Ｒ5 ''−ＨａｌまたはＲ5 ''−Ｏ−Ｒ5 ''（ここで、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ5 ''は低級アルキル基
Ｒa −、低級アシル基Ｒa −ＣＯ−、アルコキシアルキ
ル基Ｒa −Ｏ−Ｒb −、アルコキシカルボニル基Ｒa −
Ｏ−ＣＯ、アルコキシカルボニルアルキル基Ｒa−Ｏ−
ＣＯ−Ｒb −、カルボキシアルキル基ＨＯＯＣ−Ｒa −
（ここで、Ｒa およびＲb は、同一であっても異ってい
てもよく、それぞれ互いに独立して、１〜８個の炭素原
子を含む直鎖または分枝低級アルキル基である）を表わ
す）でエーテル化またはエステル化して次式（３）：
【００２１】
【化１２】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上
記したとおりである）で示される化合物を得、これをハ
ロゲン化剤を作用させてハロゲン化物に変換し、次に、
適当な溶媒中、アルカリ性の薬剤の存在下、次式
（４）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】（式中、Ｒ6 およびＲ7 は、請求項１にお
いて、式（１）について定義したとおりである）で示さ
れるアミンで処理して、次式（１ａ）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、
Ｒ7 およびＲ5 ''は、上記で定義したとおりである）で
示され、Ｒ5 がＲ5 ''を表わし、かつ、Ｘが酸素原子を
表わす式（１）の化合物の具体例である化合物を得、次
にこれを、−アルカリ金属の混合ハイドライド（水素化
物）を作用させて還元し、次式（１ｂ）：
【００２７】
【化１５】
【００２８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、
Ｒ7 およびＲ5 ''は上記で定義したとおりである）で示
され、Ｒ5 が基Ｒ5 ''を表わし、かつ、Ｘが２つの水素
原子を表わす式（１）の化合物の具体例である化合物を
得るか、または、−アルカリ金属水酸化物またはアルカ
リ土類金属水酸化物を作用させてケン化して、次式（１
ｃ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 お
よびＲ7 は、上記で定義したとおりである）で示され、
Ｒ5 が水素原子を表わし、かつ、Ｘが酸素原子を表わす
式（１）の化合物の具体例である化合物を得るか、また
は、式（１ｃ）の化合物に、次に、−アルカリ金属の混
合ハイドライド（水素化物）を作用させて還元し、次式
（１ｄ）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 お
よびＲ7 は、上記で定義したとおりである）で示され、
Ｒ5 が水素原子を表わし、かつ、Ｘが２つの酸素原子を
表わす式（１）の化合物の具体例である化合物を得る
か、または、要すれば、式（１ｂ）中のものとは異った
基Ｒ5 を与えるために、式Ｒ5'''−Ｏ−Ｒ5'''またはＲ
5'''−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わ
し、Ｒ5'''は低級アシル基Ｒa −ＣＯ−、アルコキシア
ルキル基Ｒa −Ｏ−Ｒb −、アルコキシカルボニルアル
キル基Ｒa −Ｏ−ＣＯ−Ｒb −またはカルボキシアルキ
ル基ＨＯＯ−Ｒa −（ここで、Ｒa およびＲb は、上記
で定義したとおりである））の化合物を作用させること
によってエーテル化またはエステル化して次式（１
ｅ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、
Ｒ7 およびＲ5'''は、上記で定義したとおりである）で
示され、かつ、Ｒ5 がＲ5'''を表わし、かつ、Ｘが２つ
の酸素原子を表わす式（１）の化合物の具体例である化
合物を得る。
【００３５】式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１
ｄ）および（１ｅ）の化合物は、必要の場合精製および
／または分離してその光学的異性体を得ることができる
式（１）化合物のセットを形成する。
【００３６】これらの式（１）化合物は適当な場合医薬
的に許容しうる塩基または酸を有するその付加塩に転換
することもできる。
【００３７】先行技術の化合物と比較して、これらの本
発明化合物は驚くべきことに非常に高い抗酸化性を有す
る。これらの化合物は細胞リピドおよび低密度リポタン
白（ＬＤＬ）過酸化方法に対し著しい保護活性を有する
ことが特に薬理研究により示された。
【００３８】これらの活性は本発明のいくつかの化合物
ではもっとも関係の深い先行技術化合物、すなわち国際
公開ＷＯ８８／０８４２４号公報の例１０２のものより
１００倍高い。
【００３９】さらに、本発明化合物はエイコサノイドの
生合成に対し有力な抑制効果を有する特徴を有し、エイ
コサノイド化合物は遊離基の潜在的発生源である過酸化
化合物由来であり、もっとも関連のある先行技術化合物
はその抑制効果を有しない。
【００４０】従って本発明化合物は、リピド過酸化およ
びエイコサノイド生合成抑制性の双方、膜リピドの過酸
化のみでなく、エイコサノイド合成の障害をも含む障害
に特に新規かつ有利である作用を有することが予期でき
る。
【００４１】従って本発明化合物はこれらの過酸化現象
およびこれらのエイコサノイド生合成の障害、すなわち
中枢または末梢虚血症、炎症病、変形関節炎、代謝病、
粉瘤、動脈硬化症、呼吸病、喘息、気腫、免疫学的起源
病、紅斑性狼瘡、アレルギー反応、ある種の癌、脳また
は皮膚の老化に基づく、または連結する疾病の治療また
は予防に、および器官再灌流のような外科的外傷による
損傷の予防および治療に使用できる。
【００４２】本発明の主題はまた式（１）の化合物の１
種、または医薬的に許容しうる酸または塩基を有するそ
の付加塩の１種を単独または１種以上の不活性、非毒性
賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物でもある。
【００４３】本発明による医薬組成物のうち、経口、非
経口、経鼻、経直腸、経舌、眼または肺動脈投与に適す
るもの、特に注射、エアゾル、目または鼻点滴剤、簡単
な被覆または糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセル、ク
リーム、ポマードおよび皮膚ゲル用製剤を特に例示し
て、限定せずに挙げることができる。
【００４４】必要用量は患者の年令および体重、投与経
路、疾病の性質および関連する治療に従って変化し、２
４時間につき０．５mg〜２ｇの範囲である。
【００４５】
【実施例】次例は本発明を説明し、限定を含まない。出
発物質は文献に記載され、または当業者は容易に得るこ
とができる。赤外スペクトルは約１％の分析生成物を含
有する臭化カリウムペレットで示す。
【００４６】参考例１：Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４，６
−ジメチルピリジン−２−イル）−（６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド工程Ａ ：（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン
−２−イル）カルボン酸 ５０ｇ（０．２モル）の（６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−
ベンゾピラン−２−イル）カルボン酸を１５０cm3 の無
水ピリジンに溶解する。９．４cm3 （０．１モル）の無
水酢酸を窒素気流下で滴加する。混合物は２時間３０℃
の温度で攪拌する。冷却後、混合物を氷中に注加し、予
期生成物をエチルエーテルで抽出し、有機相は０．２N
塩酸溶液、次に水により中性まで洗浄した。溶媒の蒸発
後、油状マスを得、ジイソプロピルエーテル中で粉砕後
結晶化する。
【００４７】工程Ｂ：Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４，６−
ジメチルピリジン−２−イル）−（６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 上記例１工程Ａからの３．２１ｇ（１１．２１ミリモ
ル）の化合物を４０cm3の無水ベンゼンに溶解し、１．
２cm3 の塩化チオニルを添加する。混合物は３時間還流
し、冷却する。溶媒は過剰の塩化チオニルを除去するこ
とにより真空下で追い出す。こうして得た酸塩化物は２
５cm3 のジクロロエタンに溶解する。２ｇ（１１．２１
ミリモル）のＮ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イ
ル）イソブチルアミンおよび４．７cm3 のトリエチルア
ミンを別の容器で、２５cm3のジクロロエタンに溶解す
る。次に上記酸塩化物溶液はこの混合物中に滴加し、３
時間還流し、溶媒は真空下で蒸発する。得た残留物は３
０cm3 の水中に採取し、重炭酸ナトリウム溶液により中
和し、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を洗浄し、
次に乾燥する。溶媒の除去後、生成物は通例のクロマト
グラフまたは結晶分離技術を使用して精製する。 表題生成物を得る： 収量：５５％ 融点：９０〜９２℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ（エステル）：１７５０cm-1 V Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６５０cm-1 V Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ：１６００，１５５０cm-1
【００４８】参考例２：Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４，６
−ジメチルピリジン−２−イル）−（６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 上記例１からの２．６ｇ（５．７４ミリモル）の化合物
を８０cm3 の６０％エタノールに溶解し、１４cm3 の
２．５N 水酸化ナトリウムを添加する。混合物は３時間
攪拌し、次に水で稀釈し、酢酸で酸性化する。生成物は
ジクロロメタンにより抽出し、有機相は水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発する。得た油
は１５cm3 のイソプロピルエーテルに採取し、生成物は
通例のクロマトグラフまたは結晶分離技術を使用して単
離する。 表題生成物を得る： 収量：９６％ 融点：１５９〜１６０℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ：１３６０cm-1 V Ｃ＝Ｏ：３６００−３２００cm-1 V Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ：１６０５，１５６０cm-1
【００４９】実施例１：Ｎ−（２，４，６−トリメチル
フェニル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを２，４，
６−トリメチルアニリンで置換することにより得る。 収量：７３．７％ 融点：１４８〜１４９℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ（エステル）：１７５０cm-1 V Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６８０cm-1 V ＮＨ：３４００cm-1 δＮＨ：１４９５cm-1
【００５０】実施例２：Ｎ−（２，４，６−トリメチル
フェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例１からの化
合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従って
得る。 収量：９５％ 融点：１６３〜１６４℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ：１６７０cm-1 V ＮＨ ：３４００cm-1 V ＯＨ ：３４４０cm-1 δＮＨ ：１５００cm-1
【００５１】実施例３：Ｎ−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを３，４，
５−トリメトキシアニリンで置換することにより得る。 収量：９１％ 融点：６５〜６８℃
【００５２】実施例４：Ｎ−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例３からの化
合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従って
得る。 収量：８８％ 融点：１５４〜１５６℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ：１６６０cm-1 δＮＨ ：３４００cm-1 δＯＨ ：３６００−３３００cm-1 V Ｃ＝Ｃ：１６６０cm-1 δＮＨ ：１５３０cm-1
【００５３】実施例５：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３
−ジメチルフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−
ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを４−ヒド
ロキシ−２，３−ジメチルアニリンで置換することによ
り得る。 収量：６３．７％ 融点：２３０〜２３２℃
【００５４】実施例６：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３
−ジメチルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−
ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例５からの化
合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従って
得る。 収量：７１％ 融点：１８２〜１８３℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６４０cm-1 V ＮＨ ：３４００cm-1 V ＯＨ ：３５００，３３００cm-1 δＮＨ ：１５１０cm-1
【００５５】実施例７：Ｎ−（２−カルボキシ−４，５
−ジメトキシフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕
−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを２−カル
ボキシ−４，５−ジメトキシアニリンで置換することに
より得る。 収量：４９．６％ 融点：２５４〜２５６℃
【００５６】実施例８：Ｎ−（２−カルボキシ−４，５
−ジメトキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕
−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例７からの化
合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従って
得る。 収量：６５．８％ 融点：２４４℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６９０cm-1 V Ｃ＝Ｏ（酸） ：１６６０cm-1 V ＮＨ ：３３６０cm-1 V ＯＨ ：３２００cm-1 V Ｃ＝Ｃ：１６１５，１６００cm-1 δＮＨ ：１５３０cm-1
【００５７】実施例９：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−
ヒドロキシフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−
ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを３，５−
ジクロロ−４−ヒドロキシアニリンで置換することによ
り得る。 収量：４８％ 融点：１６８℃
【００５８】実施例１０：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４
−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕
−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例９からの化
合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従って
得る。 収量：６３％ 融点：２０８℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ：１６８０cm-1 V ＮＨ ：３４００cm-1 V ＯＨ ：１５６０，１４７０cm-1 V Ｃ＝Ｃ：１５７０cm-1 δＮＨ ：１５２０cm-1
【００５９】実施例１１：Ｎ−（２−カルボキシ−４，
６−ジメチルフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕
−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを２−カル
ボキシ−４，５−ジメチルアニリンで置換することによ
り得る。 収量：４３．７％
【００６０】実施例１２：Ｎ−（２−カルボキシ−４，
６−ジメチルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕
−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例１１からの
化合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従っ
て得る。 収量：７１％ 融点：２４４℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ（アミド）：１７１０cm-1 V Ｃ＝Ｏ（酸） ：１６６０cm-1 V ＮＨ ：３３５０cm-1 V ＯＨ ：３５００−３２００cm-1 δＮＨ ：１５０５cm-1
【００６１】実施例１３：Ｎ−（２，４，５−トリメチ
ルフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１の工程Ｂで、Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）イソブチルアミンを２，４−
トリメチルアニリンで置換することにより得る。 収量：７６．５％ 融点：１６０〜１６２℃
【００６２】実施例１４：Ｎ−（２，４，５−トリメチ
ルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド 表題生成物は参考例１からの化合物を実施例１３からの
化合物で置換することを除いて、参考例２の手順に従っ
て得る。 収量：６４．５％ 融点：１８０〜１８２℃ 赤外スペクトル特性：V Ｃ＝Ｏ：１６７０cm-1 V ＮＨ ：３４１０cm-1 V ＯＨ ：３４８０cm-1 V Ｃ＝Ｃ：１５８０cm-1 δＮＨ ：１５２０cm-1
【００６３】実施例１５：Ｎ−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）−〔（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾ
ピラン−２−イル）メチル〕アミン 実施例１の化合物２．２ｇ（５．６ミリモル）を１２０
cm3 の無水テトラヒドロフランに溶解し、０．９４ｇの
リチウムおよびアルミニウムハイドライドを添加し、次
いでこの混合物を３時間還流する。冷却後、反応混合物
を氷中に注加し、濾過し、生成物を熱クロロホルムで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
除去したのち、油状残留物を研和して表題生成物を得
る。
【００６４】実施例１６：Ｎ−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）−〔（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾ
ピラン−２−イル）メチル〕アミン 実施例１５において、実施例１の化合物の代わりに実施
例２の化合物を用いることによって表題生成物を得る。
【００６５】本発明化合物の薬理学的研究 本化合物はもっとも関連のある先行技術化合物、国際公
開ＷＯ８８／０８４２４号公報の例１０２の化合物と比
較する。
【００６６】Ａ：抗過酸化物活性の研究 ＯＨラジカルを捕捉できる本発明化合物の作用は一方で
はリピドの自然過酸化、他方ではＦｅ２+ −アスコルベ
ート（１０μM 〜２５０μM ）システムにより誘発され
る過酸化について、ラットの脳ホモジネートについて研
究した。リピドの自然過酸化の測定中、ラットの脳ホモ
ジネートは３７℃で６０分試験化合物を存在させ、また
は存在させずに置く。反応は０℃で停止させ、マロンジ
アルデヒドの分析を YAGI, K (1976) Biochem. Med., 1
5, 212〜216 記載の方法により、チオバルビツール酸を
使用して行なう。リピド過酸化はチオバルビツール酸と
反応する物質により測定し、マロンジアルデヒドのナノ
モルとして表わす。誘発されたリピド過酸化の測定中、
方法論はラジカル−誘発システム：Ｆｅ２+ −アスコル
ベートをホモジネートに添加することを除いて上記と同
一である。５０％だけ基質の過酸化を抑止する試験化合
物濃度を計算する。いくつかの本発明化合物は特に強い
抗酸化活性を有することが明らかである。それはもっと
も関連のある先行技術化合物のものより１００倍大きい
からである。この非常に有用な結果は過酸化が自然的ま
たは化学システムにより誘発される場合に得られる。
【００６７】Ｂ：ＬＤＬの酸化に対する保護力の研究 酸化ＬＤＬの割合を低減する本発明化合物の能力を次の
方法で測定した。天然ＬＤＬ、フリーラジカル発生シス
テムＣｕ２＋および試験化合物の組み合せを２４時間イ
ンキュベートした。高速クロマトグラフィ技術：ＦＰＬ
Ｃ（急速タン白液体クロマトグラフィ）を使用して分析
後結果を得る。試験化合物の保護力は参考正対照：プロ
ブコルのものにより得たクロマトグラムの比較後決定す
る。本発明化合物は非常に高く、実質的にもっとも関連
のある先行技術化合物より大きい保護力を有することが
明らかに示される。
【００６８】Ｃ：エイコサノイドの生合成に対する化合
物の抑止活性の研究 エイコサノイドの生合成に対する化合物の抑止活性の研
究をスロンビンにより予め活性化し、試験生成物に添加
した人の血小板で行なった。血小板により形成される主
要なエイコサノイドであるスロンボキサンＢ２の産生は
放射線免疫学分析（ＲＩＡ）により測定する。本発明化
合物はスロンボキサンＢ２の産生を実質的に抑止する
が、もっとも関連のある先行技術化合物はこの産生に対
し効果を有しない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＤＤ (72)発明者 ジャン − ミシェル ロベル フランス国ナンテ，リュ ボン ガルド 145−147 (72)発明者 ピエール ルナル フランス国ヴェルサイユ，アヴニュー ド ゥ ヴィルニニュー レタング 50 (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニヤル フランス国パリ，ビ リュ ブランシオシ 69 (72)発明者 ジャン − フランソワ ルノー ドゥ ラ ファヴリ フランス国ル シュスネ，リュ デ エラ ブル − ロックンクール ７ (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，ル クロ デュメスニル ルト デュ ペク （番地なし) (56)参考文献 特開 平２−215778（ＪＰ，Ａ)

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１）： 【化１】 式中、Ｘは酸素原子または２個の水素原子を表わし； Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一であっても異なっ
    ていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子また
    は低級アルキル基Ｒa −（ここで、Ｒa は１〜８個の炭
    素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である）を表
    わし； Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基Ｒa −、低級アシル
    基Ｒa −ＣＯ−、アルコキシアルキル基Ｒa −Ｏ−Ｒb
    −、アルコキシカルボニル基Ｒa −Ｏ−ＣＯ−、アルコ
    キシカルボニルアルキル基Ｒa −Ｏ−ＣＯ−Ｒb −また
    はカルボキシアルキル基ＨＯＯＣ−Ｒa −（ここで、Ｒ
    a およびＲb は、同一であっても異っていてもよく、そ
    れぞれ互いに独立して、１〜８個の炭素原子を含む直鎖
    または分枝アルキル基である）を表わし； Ｒ6 は水素原子を表わし；そして、Ｒ7 は、３置換フェ
    ニル基を表わす〔ここで、３置換フェニル基とは、同一
    であっても異っていてもよい、それぞれが互いに独立し
    て、低級アルキル基Ｒc −、低級アルコキシ基Ｒc −Ｏ
    −、低級アシル基Ｒc −ＣＯ−、トリフルオロメチル
    基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、１個
    もしくは２個の低級アルキル基Ｒc −によって置換され
    たアミノ基、フェニル基、低級アルキルチオ基Ｒc −Ｓ
    −、チオール基またはハロゲン原子である（ここで、Ｒ
    c は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキ
    ル基である）３個の置換基によって置換されたフェニル
    基を表わす〕 で示される化合物、その光学的異性体および適切な場合
    には、医薬的に許容される酸または塩基とのその付加
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5 が水素原子を表わす、請求項１記載
    の化合物、その光学的異性体および医薬的に許容される
    塩基または酸とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｘが酸素原子を表わす請求項１記載の化
    合物、その光学的異性体および医薬的に許容される塩基
    または酸とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ5 が水素原子を表わし、Ｘが酸素原子
    を表わす請求項１記載の化合物、その光学的異性体およ
    び医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
    ７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
    −イル）カルボキサミド、その光学的異性体および医薬
    的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
    ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
    ７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
    −イル）カルボキサミド、その光学的異性体および医薬
    的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチ
    ルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
    ２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
    ラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体お
    よび医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジメト
    キシフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
    −２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾ
    ピラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体
    および医薬的に許容される塩基または酸とのその付加
    塩。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキ
    シフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
    ２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
    ラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体お
    よび医薬的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−（２−カルボキシ−４，６−ジメ
    チルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
    −２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾ
    ピラン−２−イル）カルボキサミド、その光学的異性体
    および医薬的に許容される塩基または酸とのその付加
    塩。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニ
    ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
    ７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
    −イル）カルボキサミド、その光学的異性体および医薬
    的に許容される塩基または酸とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の式（１）で示される化
    合物の製造方法であって、次式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、請求項１にお
    いて、式（１）について定義したとおりである） で示される化合物を、無水塩基性媒体中、化合物Ｒ5 ''
    −ＨａｌまたはＲ5 ''−Ｏ−Ｒ5 ''（ここで、Ｈａｌは
    ハロゲン原子を表わし、Ｒ5 ''は低級アルキル基Ｒa
    −、低級アシル基Ｒa −ＣＯ−、アルコキシアルキル基
    Ｒa −Ｏ−Ｒb −、アルコキシカルボニル基Ｒa −Ｏ−
    ＣＯ−、アルコキシカルボニルアルキル基Ｒa −Ｏ−Ｃ
    Ｏ−Ｒb −、カルボキシアルキル基ＨＯＯＣ−Ｒa −
    （ここで、ＲaおよびＲb は、同一であっても異ってい
    てもよく、それぞれ互いに独立して、１〜８個の炭素原
    子を含む直鎖または分枝低級アルキル基である）を表わ
    す）でエーテル化またはエステル化して次式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記したとおり
    である） で示される化合物を得、これをハロゲン化剤を作用させ
    てハロゲン化物に変換し、次に、適当な溶媒中、アルカ
    リ性の薬剤の存在下、次式（４）： 【化４】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は、請求項１において、式
    （１）について定義したとおりである）で示されるアミ
    ンで処理して、次式（１ａ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ
    5 ''は、上記で定義したとおりである） で示され、Ｒ5 がＲ5 ''を表わし、かつ、Ｘが酸素原子
    を表わす式（１）の化合物の具体例である化合物を得、
    次にこれを、 −アルカリ金属の混合ハイドライド（水素化物）を作用
    させて還元し、次式（１ｂ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ
    5 ''は上記で定義したとおりである） で示され、Ｒ5 が基Ｒ5 ''を表わし、かつ、Ｘが２つの
    水素原子を表わす式（１）の化合物の具体例である化合
    物を得るか、または、 −アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化
    物を作用させてケン化して、次式（１ｃ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 は、
    上記で定義したとおりである） で示され、Ｒ5 が水素原子を表わし、かつ、Ｘが酸素原
    子を表わす式（１）の化合物の具体例である化合物を得
    るか、 または、 式（１ｃ）の化合物に、次に、 −アルカリ金属の混合ハイドライド（水素化物）を作用
    させて還元し、次式（１ｄ）： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 は、
    上記で定義したとおりである） で示され、Ｒ5 が水素原子を表わし、かつ、Ｘが２つの
    酸素原子を表わす式（１）の化合物の具体例である化合
    物を得るか、 または、 要すれば、式（１ｂ）中のものとは異った基Ｒ5 を与え
    るために、式Ｒ5'''−Ｏ−Ｒ5'''またはＲ5'''−Ｈａｌ
    （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ5'''は低
    級アシル基Ｒa −ＣＯ−、アルコキシアルキル基Ｒa −
    Ｏ−Ｒb −、アルコキシカルボニルアルキル基Ｒa −Ｏ
    −ＣＯ−Ｒb −またはカルボキシアルキル基ＨＯＯ−Ｒ
    a −（ここで、Ｒa およびＲb は、上記で定義したとお
    りである））の化合物を作用させることによってエーテ
    ル化またはエステル化して次式（１ｅ）： 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ
    5'''は、上記で定義したとおりである）で示され、か
    つ、Ｒ5 がＲ5'''を表わし、かつ、Ｘが２つの酸素原子
    を表わす式（１）の化合物の具体例である化合物を得、
    これら式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）およ
    び（１ｅ）の化合物は、式（１）の化合物のセットを形
    成し、これらは、要すれば精製および／または分離して
    その光学的異性体にすることもでき、これらの式（１）
    の化合物は、適切な場合、その、医薬的に許容される塩
    基または酸との付加塩に変換することができる、ことを
    特徴とする製造方法。
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