JPH03501617A

JPH03501617A - 心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体

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Publication number: JPH03501617A
Application number: JP1507740A
Authority: JP
Inventors: リス，ランダル　エドワード; ルマ，ウイリアム　カール; モーガン，トーマス　ケネス; ニツキツシユ，クラウス; ウオール，ロナルド　アンドル
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1988-07-13
Filing date: 1989-07-13
Publication date: 1991-04-11
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: ES2107998T3; EP0358284A2; WO1990000548A2; WO1990000548A3; GR3025151T3; DE68928262D1; ATE157089T1; CA1328105C; EP0358284B1; DE68928262T2; JPH07119193B2; EP0358284A3; US5051423A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体発明の分計本発明は、新展なアルカノールアミン誘導体及びぞの心皿管糸医薬としての使用に関する。より詳細には、本発明は、少くともイミダゾール−１−イルフェニル又はアルキルスルホンアミノフェニル基により誘導されたアルカノールアミン及びその製楽学的に許容しうる塩を扱う。心血管系の面において、この化合物は、特にクラス］／クラスｍ活江をあわせて有する、抗不整脈剤であることが見い出された。また、不発明は、かかる化合物を含有する医業組成物及び心皿管糸の治療におけるその有用性に関する。

合成物の態様において、不発明は新規なアルカノールアミン誘２４体及びての製果学的に許容しうる塩に胸する。物に、不発明は次式Ｉにより定義される新規化合物に胸する：上記式ｌにおいて、Ｑは（Ｃ１−Ｃ，）−８ｏ２−ＮＨ−又はＸは整数０又は１であり；Ｒは水素、低級アルキル、２−プロペニル又は低級アルコキシ低級アルキルである。Ｒ１１Ｒ２及びＲ３は、同−又は異なったものであり、水素、低級アルキル、低級アルキル、２−ｆロベニル、２−′ｆロペニルオｒは１〜４の整数であり；Ｗは１〜３の整数であり；ｐは１〜３の整数であり、ｔは２〜５の膜数である。

Ｒ４は水素又は低級アルキルであり；七の製薬学的に計容しうる塩であり、但し、以下の条件によるものでＱは（Ｃ１〜Ｃ，）−１３０２１ＪＨ−ではなく；ｂ）　Ｑは’　Ａ　”　結合に対してオルトとなることはできす、さらに、Ｑが（ＣコルＣ，）８０２１−の場合は、それはＡ結合に対してパラでなければならす；Ｘは！ｉｉ−数１でなければなら丁；ｄ）Ａが−０−ＡＬＫ−ＮＨ−の場合、ｒは整数１となることｆ）　Ｑが（Ｃ１ −０４）−８０２ＮＨ−でありかつＡがＡＬＫの１合；Ｉは整数１でなければならない。

すでに述べたように、式ｌの化合物の製薬学的にト容しうる塩は、本発明の一部として考えられる。この目的にとって有用な酸は、無機酸と有機酸の両方を包含し、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、蓚酸、コノ・り酸、７１／イン版、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、目石酸、クエン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸でアル。

式Ｉの化合物の定義は、以−トで議論される活性を有する、すべての可能な立体異性体及びその混合物を含むものと解釈されるべきである。特に、これは、示された活性を有するラセミ変形物及びいかなる光学異性体をも含むものである。

上記式Ｉにおいて、低級アルキルという用語は、炭素１ｙ、１〜４の１釦又は分板状の釦に言及するものであり、低級アルコキシは炭素数１〜４の＠釦又は分校状の頻に言及する。低級アルコキシ低級アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子の置部又は分孜法釦のアルコキシ／アルキルを意味するものと解釈されるべきである。ハロゲンという用晧は、フン素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとに釈されるべきである。

本発明により具体化される化合物の好ましい種類は、上記一般式ｌのものであり、次の特徴を有する二ａ）　Ａが一〇−ＡＬＫ−ＮＩ（−であり、かつＱが（Ｃ：Ｌ−Ｃ，）Ｓｏ２１ＪＨ−の場合；災先例の細分でカ示される化合物に加えて、次のものは、本発明の更に他の面の代表例である。

１、　Ｎ−（４−［２−（（２−ヒげロキシ−６−〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕プロピル〕アミン〕エトキシ〕フェニル〕メタンスルホンアミド。

２、Ｎ−［４−（３−（［：２−ヒドロキシ−６−〔４−〔（メチルスルホニル〕アミノ〕フェノキシ〕プロピル〕アミン］−３，３−ジメチルプロポキシ〕フェニル〕プロパンスルホンアミド。

３、　１Ｊ−１１４−Ｃ２−〔（３−［：（（ビス（シクロノロピル）メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕アミン〕エトキシ〕フェニル〕エタンスルホンアミド。

４、Ｎ−（４−（２−〔Ｃ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ− １−ナフタレニルオキシ）−２−ヒーロキシプロビル〕アミン〕エトキシ〕フェニル〕ブタンスルホンアミド。

５、、ｙ−（４−（３−１：、ｃ２−ヒドロキシ−２−（１−す７タレニル）エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕メタンスルホンｙミｙ。

６、　Ｎ−（４−［：２−［３−（３，４，５−ト　リ　エトキシフェノキシ） −２−ヒｒロキシプロビル］アミン〕エトキシ〕フェニル〕メタンスルホンアミ −０ＺＮ−［２−［：、（，３−（Ｃ（ビス（シクロプロピル）メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕アミン〕エチル）−４−（（エチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド。

８、ｎ−（２−（：（２−ヒＰロキシー３−（１−す７タレニルオキシ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−（（メチルスルホニル）アミン〕ベンゼンスルホンアミド。

９、ｎ−（２−（〔３−（４−（２−エトキシエチルラフエノキシ）−２−ヒげロ千ジプロピル〕アミノ〕エテル）−４−（１Ｂｌ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。

１０、　Ｎ−（４−Ｃ（２−ヒＰロキシー２−（１−ナフタレニルンエチル〕アミノ）−４，４−ジメチルブチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）− Ｎ−ｙロビルーベンゼンスルホンアミＦ０１１、Ｎ−（２−［３−［（ビス（シクロゾロビル）メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシグロビル〕アミン〕エチル）−４−［：　１　Ｉ（−イミダゾール−１−イルツーベンゼンスルホンアミ−０裂造の態様一般に、本発明の化合物は、当工東界で既知の種々の反応剤及び方法によりル造できる。

本発明の化合物の製造のために使用される反応体及び方法の例は、これに限定されないが、以下の反応式％式％：反応式Ａに示されるように、兵長的なデプス（Ｄｅｂｕｓ　）条件下（ＮＨ，ＯＨ，ホルムアルデヒド及びグリオキサール）において、メチルアミノベンゾエート１を処理することにより、メチルイミダゾリルベンゾエート２が生じる。ピリジン及び塩化メチレン中、通常線Ｏ℃でメチルアミノベンゾエート１を種々のフルキルスルホニルクロリｒと反応させることにより、メチルアルキルスルホニルアばノベンゾエート２が生じる。化合物２を水酸化ナトリウム水溶液で処理した場合には、ナトリウム塩６が生じる。ナトリウム塩６を塩化チオニル（正体）で処理するか又は還流トルエン中においた場合には、酸クロリドの形成がおこる。

酸クロリド４を溶剤、伺えはテトラヒーロフラン中で１−ベンジルピペラジンで処理した場合には、アミド５が製造される。アミド５を水素ガス及び触媒、例えば炭素上のパラジウムで処理した場合には、ベンジル基の水奈分解が起こる。この水洗分解のための一般的な溶剤は、水、エタノール、メタノール及びこれらの棟々の混合物である。本発明の化合物７は、アミド６をこの分野で既知のエポキシドとメタノール中で混合することにより製造される。化合Ｔｈ９は、アミＰ６をアセトニトリル中ａ−ハロケトン及びフエニツヒ（１１ｕθｎ１ｇ８　）　塩Ｍで処理し、次いで通常の水索絡加の条件（Ｈ２、ｐａ−ｃ。

ＭθＯＨ／Ｈ２０）下で、化合物８のケトン基を還元することにより得られる。

反応式Ｂは、ＡＬＫがＣＨ２である化合Ｔｈ１３と１５を製造するための方法を要約したものである。アミノベンゾニトリル１０を典型的なデプス条件下で処理することにより、イミダゾリルベンゾニトリル１１が生じる。ピリジン及び塩化メチレン中で裡々のアルキルスルホニルクロリドを使用して、アミノベンゾニトリル１０がアルキルスルホニル化されると、化合物１１が生じる。アンモニア／メタノール中で水素ガス（〜５０　ｐｓｉ　）及びラネー・ニッケル触媒を使用して、１１のシアン基を還元することにより、アルキルアミン１２を製造する。

１２を、この分野で既知のエポキシドにより、溶剤中、例えばメタノール中で処理することにより、化合物１３が生じる。化合Ｔｈ１５は、アセトニトリル中で、１２をα−ハロケトン及び７エ二ヒ塩基と反応させ、次いで標準の水素祭加条件（Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＩ（／　Ｈ２Ｏ）で１４のケトン基を還元することにより製造される。

反応式Ｃは、ＡＬＫが不発明の明細書及び特許請求の範囲におい℃上述した意味を儒する化合物１６と１５の製造を要約したものである。一般に、ニトロフエンアルキルハライｌ’１６を溶剤、例えばジメチルホルムアミげ中でナトリウムフタルイミドで処理し、ニトロフタルイミド１７を得る。ベラミ（Ｂｅｌｌａｍ７　）の方法（５ｎＣ１２、ＥｔＯＨ）でニトロ基を還元することにより、後処理の後、アミノフタルイミド１８を得る。デプス反応（”４０Ｈ％ホルムアルデヒド、グリオキサール）によるイミダゾール形成により、１９が生じることとなる。アルキルスルホニルアミノ誘導体１９は、ピリジン及び塩化メチレン中で種々の゛アルキルスルホニルクロリドで化合物１８を処理することにより製造される。還流エタノール中ヒドラジン水和物を使用して、１９の７タルイミド基を開裂させることにより、アルキルアミン１２が住じる。化合ｌ９１Ｊ１２は、反応式Ｂで概略した一般方法を使用して、１′５及び１５を製造するために使用される。

本発明の化合物２４と２６の製造は、反応式ＤＩＣ要約されている。アセトニトリル中で１−フルオロ−４−二トロベンゼン及び１−ベンジルピペラジンを炭酸カリウムで処理することにより、ニトロフェニルビペ２ジン２０が生じる。エタノール中で塩化スズを使用してニトロ基を還元することにより、アミノフェニルビベンジン２１が生じる。２１をアンモニア、ホルムアルデヒド及びグリオキサールの混合物（デプス条件）とともに攪拌した場合には、イミダゾール２２が形成される。溶剤、例えばアセトニトリル中で徨々のアルキルスルホニツクアンヒドリドで２１を処理することにより、アルキルスルホニルアミド２２が製造される。

標準の条件（Ｈ２、Ｐｄ−ＣＸＥｔＯＨ／Ｅ２０　）を使用して２２のベンジル基を水添分解し、２６を得る。メタノールと扉の混合物中で、この分野で既知のエポキシＰを２３と反応させることにより、化合？７２４が生じる。

アセトニトリル中で２３をα−ハロケトン及びフエニツヒ塩基で処理し、次いで標準の還元条件（Ｈ２、Ｐｄ＝Ｃ、ＭｅＯＨ／　Ｈ２Ｏ）を使用して２５のケトン基を還元することにより化合ｖｌＪ２６が製造される。

札応する３−イミダゾリル誘導体６１及び６６は、反応式ＩＫより、２４及び２６に対して使用された方法と類似の全底力法により製造される。唯一の相違は、化合物２７が、炭版カリウムを含有するエタノール中で６−ニトロアニリンなＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン塩酸で処理することから実速されるということにある。化合Ｐ＠２７は、２０と同一の台底経路（反応式Ｄ）を通して実流され、本発明の化合物６１及び３６を生じる。

化合物３７及び６９を製造するための台底経路は反応式ｙｖｃ安約されている。

イミダゾリル−フェノール３４はジメチルホルムアミド中における種々のクロロアルキルアミン、又は水素化ナトリウムを有するクロロアルキルベンジルアミンでアルキル化することができる。メタノール／７ＩＣ中で３５を柚々のエポキシドで処理することにより、化合物６７が生じる。アセトニトリル中でイミダゾール−アミン３６をα−ハロケトン及びフエニツヒ塩基と反応させることにより、イミダゾール−ケトン６８が生じる。３８を常法で還元することにより（Ｈ２、Ｐｄ　Ｃ、Ｍｏｏｎ／Ｈ２０）、不発明の化合物６９が生じる。

本発明の化合？！１４５及び４７は、反応式Ｇで示される工程により合成することができる。ジメチルホルムアミドとテトラ上１０フラン中で、水素化ナトリウムを使用して種々のジベンジルアミノアルコールで１−フルオロ−４−二トロベンゼンの親核性の芳香族置換を行うことにより、ニトロジベンジルアミン４０が生じる。ニトロ基を還元しく　５ｎＣ１２、ｘｔｏｎ）、次いでアセトニトリル中でフルキルスルホニル化することにより、ジベンジルアミン４２が生じる。通常の水冷分解条件（Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ，ＥｔＯＩ（／Ｈ２０）下で、４２のモノ脱ベンジル化が達成され、ベンジルアミン４３を生じる。４２の完全な脱ベンジル化は、より活性な条件下（Ｈ２、Ｐｃｔ（０１ｉ）２、ＥＯＡｃ　、　〜５０　ｐｓｉ　）で実施することができ、かつアミン４４を生じる。アミン４６と４４は、アミン６６と３５と向−の合Ｈ！ｊ、経路を通じて実施する（反応式？）ことができ、本発明の化合物４５及び４７を生じる。

ジベンジルアミン４９は、溶剤、例えばテトラヒドロ７ラン中で種々のジベンジルジアミンなべ／ゼンスルホニルクロリド又はベンゾイルクロリド４８と反応させることによって製造される（反応式Ｈ）。化合物４９は、化合物４２と同一の経路を通じて実施でき（反応式Ｇ）、本発明の化合物５２及び５４が製造される。

５２を製造する他の方法は、反応式Ｊによる。メチルイミダゾリルベンゾニー１・５５は、裡々のアルカンジアミンとともに加熱することができ、アミン５０が生じる。５０を本分野で公知のエポキシドととも処理することにより、本発明の化合物５２が生じる。

式ｌの化合物の光学的に活性なエナンチオマーを製造する方法は、一般に、常法に従う。例えば、Ｘが整数の１である式ｌの化合物をｋｍするためには、相応のエボ千シげは光学的に活性なエビクロロヒダリン又はトシレートから製造される。Ｘが０である仇においては、化合物は、古典的な分割法によって相応のラセミ物から製造され、即ち、相応のエナンチオマーを製造するために、光学的に活性な歌形敢ジアステレオマー注の塩が分離され、仄いで、遊離の塩基に変換され反応式ＡＨＦ反応式Ｂ（ｃ、−ｃ、）ｓｏ２ｃ１ｐｙｒ＋　ＣＨ２ｃ１２反応式Ｃ特表千３−５０１６１７（ア）反応式Ｅ反応式Ｆ反応式Ｇ反応式■ 反応式Ｊ少くとも１個のイミダゾール−１−イルフェニル又はアルキルスルホニルアミノフェニル基により誘導される本発明の′Ｉｒ規なアルカノールアミン及びその製薬学的に計容しうる塩は、心血管の治療剤である。最も〜短円には、心皿管の薬物学の保践の範囲内においては、これらの化合物は、細胞の不応（ｒｅｆｒａｃｔｏｖｉｎｅａｓ　）を選択的に延長するために、ベーターアドレナリン作動性連断と電気生理学的活性の組みあわせを徒供することが企図された。ボーガン　ウィリアム（ＶａｕｇｈａｎＷｉｌｌｉａｍａ　）の分類に従えば、かかる薬剤はクラスｌ／クラスｍの抗不整脈効果をもつであろう。かかる組みあわせは、クラスｌ及びクラス■の抗不整脈剤単独のものに島内する治療効果を有する。

抗不整脈剤に関するざ−がン・ウィリアムの分類におい又、クラス■の薬剤はμ ｍア１ζレナリン作動性迩断桑であり、いわゆるμ−遮断薬はカテコールアミンに対する心臓組織の感受性を減少させる。過剰のカテコールアミンは心臓の電気的不安定性を増大し得る。

クラスＨの薬剤は、プロプラノロール、メトプロロール、ナｖロール、チモロール、アテノロール、ンタロール、アセブトロール及びニプラジロールにより例示される。クラスｍの薬剤は、心臓の活動電位の持続時間を延長し、伝導を遅らせたり、又、心臓細胞の興奪性を変化させることな（、心臓が興奪しなめ時間間隔（不応期間）を増大させる。これらの薬剤は伝導に対してはほとんど、又は全く影響をもたず、実際に、これらは伝導からは全く独ズしている。かかる薬剤は、プレチリウム、アミ万ダロン、クロフイリクム、メルペロン及びセマチリド（後者は、これらの央ａＸで開発された）により、文献中に例示される。

数人の研究者は、突然の心臓死に囲体する不整脈は、心室細動（ＶＦ）であることを示している。ＶＦは、再入（ｒｅｅｎｔｒａｎｔ　）メカニズムにより失しることが示されている。再入必至不整脈は、伝導及び／又は不応における異常の結果として生じうる。再入不整脈においては、１個の心？ｌ：ＩｗＪが佑環経路を伝わり、同じ組織の反′４１１−た興奪をおこなわせる。かかる再入不整脈を止める一つの方法は、心臓細胞の不応期間をさらに延長させ、その結果、インパルスが元の点に戻ったとき、それが不応の組織に会い、インパルスの伝播を停止させることである。このことは、クラス■の活性を有する薬剤の開発における、明らかな治療上の理論的根拠である。

再入不整脈は、しはしば適切に時間の合った早まった（　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　）インパルスにより開始され、又は、それが１引き金′となる。心筋梗塞を患らった患者において、過剰のカテコールアミンのレベルが突然の心臓死に関連するであろう多（の不整脈を引き起こす原因となりうる。事実、数回の大規模なマルチ−センター試行において、ベータ・アｒレナリン作動性趣断栗は心筋梗塞後の患者における突然の心臓死による死亡を減少させることができることを示した。

恐らく、ベータ逅ｆｈＴ系は、カテコールアミンに対する心臓の感受性を減少させることにより作用し、七のことにより、貴人心室不整脈につながる浩在的なゝ引き金′となることを独歩させる。これらの研究における死亡率の全体の減少は約２５％であるのに対し、β−アドレナリン作動性遮断薬が単独で使用されるとぎは、心筋梗塞患者で生存している大多数においては、伺らの効果的な抗不整脈作用を与えないことが示されている。これらの臨床データは、突然の心臓死で死ぬ患者に存在する複数の病因を強調し、かつ、よりゝ広範囲のスペクトル′によるアプローチが必要であることを強調している。

１つの広範囲スペクトルによるアプローチは、クラス■とクラス■の両方の特性をもつ薬剤を製造することである。数人の研究者は、心臓に対する交感神経作用の緊張の増大は不応を紬め、この作用はμｍアドレナリン拮抗剤により連防されることを示した。選択的なりラス■薬のクロッイリウムを使用する一次データは、そのクラス■作用は高められた交感神経の緊張の設定により鈍ることを示した（サリバン（５ｕｌｌｉｖａｎ）とスタインベルブ（ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ）、１９８１）、これらの実験室での意識のある犬において実施された他の予備的研究は、ベータ受容体の抑制と不応の延長の間の相乗効果を水製している。再入不整脈を引き起こすためにプログラムされた電気刺激（Ｐｒｏｇｒａｍｍθｄｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　：　ｐｘｓ　）法を使用するパイロット研究において、治療用量以下のセマチリドが投与され、有効でないことが示された。続いてのベータ迩断量のプロプラノロール（０，５〜／ユ、１．ｖ、）の投与は、ＰＥ５−誘因の不整脈から心臓を保護することを示した。これらの笑駁呈における以前の研究は、このモデルにあっては、プロプラノロールは単独で使用されると有効でないことを示した。組み合わせ治療を受けた動物において、心室の不応期間はセマテリドのあとでは８％増大し、プロプラノロールを付加したときは１８％増大した。プロプラノロールは、この童で単独に使用されたときは、不応に対して何らの作用も有していなかった。このデータは、クラス■とクラス■の薬剤の間の相乗作用を水製しており、β−アドレナリン作動憔の緊張の変動（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　）はある薬剤のクラス■の特性を高めることができることを水製している。

ソタロールは、クラス■とクラス■の両方の活性を有する薬剤にとって、基本的な梨の薬剤であると考えられる。実験的及び臨床的なデータは、ソタロールのベーター遮断効果はクラス■の作用をうみだす用量に等しいか、又は、それ以下の用量で始まることを示している。こうして、本発明の化合物は、貴人心室不整脈の調節に明白な利点を示すために、七のクラス■の強さに比較して、一層強力なりラス■作用をもたせることが企１される。

不発明の化合物は、犬の心臓のプルキンエ様維において通常の細胞内微小１１Ｌ極法を使用する、インビトロ電気生理学的試験により、そのクラス■の作用が試験された。化合物は、次いで、分離された乳頭勅（ｐａｐｉｌｌａｒｙ　）のインビトロのスクリーン（二に’ネ７リンに対する変力応答の抑制）、及び、β− アＰレナリン作動性の結合スクリーン（放射江にラベル化されたジヒドロアルプレノロールの置換）において測定される、合理的なβ゛−アドレナリン作動９：連断作用が試験された。次に１化合物はベンドパルビタールで麻酔されり犬のインビボモデルにおいて、化合物を十二脂腸内に投与し、そのクラスＩ［ｌ（機能的な不応期間）及びクラスＩｔ（インゾロテレノール応答の抑制）効果をモニターすることにより評価された。

例豆■ＩＯ，９μＭ　２．４μＭ／４６μＭ　あり比較％ｊＸＸＶ１　１　μＭ　１．６　μｍ／４４．４Ｍ　ア’）例ＸＸＩＶ　０．７　μＭ　２　μｍ／１９　μＭ　ｔｐ＞り例罵　０．３μＭ　Ｏ０７μＭ／１．２μｙ　あり例ＸＸ　ｂ、４　Ａ！ｉｌ　０．３　μｍ／４．Ｉ　ＡＭ　、ｔ、、り例ＸＸ１　３．６　μＭ　Ｃ１，３μＭ７０．５　μＭ　ア’）例恵　く１μＭ　４μＭ／６腐　あり七マチリドｄ　−４μＭ　なし　なしソタロール　２２μＭ　９μＭ１５腐　ありプｏｆｉノ　ＮＲ１７ｎＭ／１６　ｎＭ　ありロールａ、化合物は、通常の微小電極手法を使用して、分離された犬の心臓グルキンエ繊維におい℃、クラス■電気生理学的活性をアッセイした。クラス■の薬剤として有効であると考えられるには、この化合物は９５％の完全再分極において活動電位持続時間を少くとも２０％増大させなければならない（ＡＰＤ９ｓ　）。報告されてｂるのは、活動電位持続時間と２０％増大させる試練化合物の濃度（Ｃ２０ＡＰＤ９５　）である。

ｂ、β受容体に対する親和性は、部分的に精製された犬の心室筋肉の膜分画において（Ｉニー親和性）、及び大の加組織の部分的に楕！２！された膜分画（β２ −親和性）におい’ｔ、、’Ｉ（−ジヒｒロアルプレノロールに対して決定された。報告されているのは　３Ｈ−ジヒｒロアルプレノロール（４，５ｎＭ　）の結合を５０％たけ抑制する試製化合物の濃度（工Ｃ５０）である。

Ｃ０化合物は、分離された白いたちの乳頭筋におりて収紬性に対する作用が′＠究された。化合物は、もし、これがβ−拮抗剤のＮ−インプロピルアクドパミンに対して勉の陽性の変力作用を抑制する場合には、β−迩断作用を示すと考えられた。

ｄ、セマテリド（選択的なりラス■薬）、ンタロール（クラスＩｔ／ｌ桑）及びプロプラノロール（選択的なりラス■系、即ち、！−達１ｌｆｒ薬）は参考化合物とし１含まれる。

ＮＲ−到達せず。

２ＪＴ−試練されない。

Ｎ　（４−（４（２−ヒ）ＦＩ：＋中シー３−（２−メチルフェノキシ）ｆロピル〕ピペラジン−１−イル〕フェニル〕メタンスルホンアミ）’、Ｎ−（４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−（（２−（４−（１）！−イミタ゛ゾールー１−イル）フェノ千シ〕アミン〕プｒ２ポキン〕フェニル〕メタンスルホンアミ）’及［ＩＪ −（４−ＣＩ　−ヒドロキシ−２−（（２−（４−（１Ｂ−イミダゾール−１− イル）フェノキシ〕エチル〕アミン〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミドにより例示される本発明の化合物は、前述の住物試練法で分析され、クラス■／ ■の組み合された抗不贅脈作用を与えた。本質において、医者は２つの作用を与える１個の化学物質を提供しており、このことにより、複数の薬物療法の問題、例えば、制作用、代謝の問題、薬物相互作用等の問題、及び異なる薬物、異なる治療処方に患者が応諾する問題を緩和してきた。

本化合物は、好ましくは、補乳鉱物の不整脈の治療において、より籍異市には、クラスｎ／Ｉ［ｌの作用の組みあわせを必要とする噴孔動物の不整脈の治療において使用されるが、他の一般的な心血管系の脣任を有する。この化合物のあるものは、り２ス且の効果のレベルのために抗高血圧作用を示す。

一般に、本発明の化合物は、経口又は非経口投与される。艮与童は治療を受ける思考、収与鮭路、防止され、又は、減じられる不整脈の脆及び度合に依存するであろう。

投与される化合物は、適当な薬剤希釈剤及び担体、例えば、乳尭、しよ糖、ｋ初籾木、セルロース、懺飲カルシウム、安息香酸ナトリウム等のいかなるものとも混合して、調剤することができる。かかる調製物は、錠剤に圧縮され、又は、逼邑な経口投与のためゼラチンカプセルにカプセル化することができる。かがるカプセルは、本発明の化合物、例えば、Ｎ−［４−（４−（２−ヒドロ干シー３− （２−メチルフェノキシ）プロピル〕ビベンジンー１−〕フェニル〕−メタンスルホンアミド、Ｎ−［：　４−（２−ヒドロキシ−３−〔Ｃ２−（４−（Ｉ　Ｂ −イミダゾール−１−イル〕フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕メタンスルホンアミド又はＮ−（４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−Ｃ４ −（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イルンフエノキシ〕エチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミＰの１つを約１〜約５００＊の童で含有しうる。

かかるＴｈ製物は、特定の状況及び治療される患者に依存して、１日当たり約１〜４カプセル、又は必要に応じて、それ以上の割合で経口投与することができる。

非軽口投与のために、本発明の化合物は、限定されるものではないが、筋肉円又は静注用医薬として調製することができる。貰い心不整脈を患らつ又いる患者を治療する場合には、正常な洞リズムに急速な変化をおこさせるために静注用の稜系（ｓｌｏｗ　ｂｏｌｕｓ　）により本発明の化合物を投与するのが望ましいかもしれない。正常な状態は経口投与により維持することができる。

不発明の化合物は、注射可能な欣体溶准を構成するための如何なる数の製薬学的に許容１−ウる担体及び希釈剤とともに、非経口投与のために調製することができる。通常使用される希釈剤及び担体は、水、又は塩浴徹、緩衝水浴液、及び、必要なうば、分散剤及び表面活性剤を官有する。静注又は筋内周投与に適した共脆的な膓′ｍ物は、本発明の化合物の１つ、伝えば、Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシ−６−（２−メチルフェノキシ）プロピルコピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミドをＦＩ５０〜１５０１１１Ｃ＋ｊｉＬで含有し、さらに可溶化剤及び十分量の龜函水を含有して、約５−〜１Ｑ［］ａＪにする。

かかる論＆−物は一定速度で注入されるか、治療される患者の脣別の状態に依存して、１８指たり１〜４回、又はそれ以上の画数で注射される。

さらに、本発明の化合物は古］用の砥削（ｌＯＺｅｎｇθＢ）に網製されるか、又は経皮■与の型に逸した織物アプリケに含役させてもよいことが企図される。

上述の発明は、以）において製造例及び笑り狗で示されるが、これは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

製造例製造例１フェノキシ〕エチル〕プロピオンアミＰ２−エチル−４，５−ジヒドロ万キフソール２５＆（０，２５モル）に４−（ｉＨ−イミダゾール−１−イル）フェノール１０．０　、？　（６２ミリモル）を加える。

シリカゲル上の薄ノｉクロマトグラフィー（９：１、Ｃ）１２ｃ１２　：　Ｍ（ａＯＨ）により、反応の進行をモニターする。

反応の梃子時に＃ｔ′ｆＩｉにより過剰の出発物質を除去し、ｒＢ酸エテルを加え、かつ２規定の水酸化ナトリウムで溶液を洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。

乾燥剤を濾過で除き、真壁中で溶剤を除去する。酢酸エテル−ヘキサンから再結晶し又目的の化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１δ−１，０１（ｔ、３　Ｌ　２．１２（ｑ。

２）、３．４４（ｑ、２　）、４．０４（ｔ、２）、７．０９（ｔｉｌ　２）？　７．０９（８１１）１　７．５７（ｄｔ　２）１７．６７（ｓｔ　１　）、８．０８（ｂｒｔ、１　）及び８．１６２−（４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェノキシ〕エタンアミンニｈｖ２モルの塩＃ｋＸ溶液４０紅に、Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェノキシ〕エチル〕グロピオンアミド１０゜３．９（３９ミリモル）を加える。反応混合物を還流する。シリカゲル上の溶層クロマトグラフィー（９：　１　、ＣＨ２Ｃｌ２　：　Ｍｅａｎ　）により反応の進行をモニターする。反応が完了したら、Ｘ仝中で溶剤を除去し、そし℃、インプロパツールですり砕く。得られた固体をエタノールから再結晶し、目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｔ１６）δ＝３．２１　（（１１２）　＋　３−６　（ｂｒ。

１　＋Ｅ２”）ｌ　Ｊｌ−３２（ｔ＋　２Ｌ　７．２３（ｄｌ　２Ｌ７．７９（ｄ、２）、７．９２（日、１　）、８．２６（、θ。

１　）、８．５４（ｂｒ、３）及び９．７４　（ａ、１　）　ｐｐｍ。

４−７ミノベンゾニトリル５０．３　＆　（０，４２６モル）を、ピリジン３６ミリリツトル（０，４４５モル）トドもに、２５ＯＮのＣＨ２Ｃｌ２甲に溶解させる。溶液なＶメタノール府中で冷篩し、反応温度を０℃以下に保持しつつ、メタンスルホニルクロリド６４ミリリツトル（０，４２モル）を滴下して加える。

反応混合物を２累ガス下、室温で２０時間償拌する。この後、反応混合物をα遇し、２５ＯＮの１規定の水散化ナトリウムで３（ロ）迫出する。不ノーを碗塩酸で酸性化し、−７にする。

沈諏をｍ通すると、目的化合一が得られる。

Ｎ１４Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：クー３．０３　（Ｂ、３　）、７．３７（ｄ。

２）、７．５８（（１，２）及び１０．１　ＣＢ、１　）　ｐｐｍ。

メタノール４５０ミリリツトルをアン七ニアガスで飽和させ、Ｎ−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド４５．９　（０，２２９モル）及びう不一ニッケル触媒４ｇを加える。５２　ｐｓｉで混合物を２時間水素化する。この後、触媒を濾去し、溶剤を蒸発させる。住成した油状物をメタノール塩酸に溶解する。

溶剤を除云して、目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ−３，００（８，３）、３．９５（”ｙ　２）、７．２４（ｄｌ　２Ｌ　７．４６（ａ、２）及び８−５１　（ｂｒ、　ｓ、　４　）　ｐＰｍ。

製造例５Ｎ−（２−アミンエチル）−４−（Ｉ　Ｅ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩エチレンジアミン１５０ミリリツトル（２，２５モル）と４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル２１．Ｏ，！ｉ’　（０，０９７モル）を２４時間還流する。通刺のエチレンジアミンな真仝中除去し、残渣を水で洗−１ｔｌＬ遇し、そして、水を蒸発させる。残渣をエタノールに溶解し、返刺の塩化水素ガスで処理してＨＩＦＪ化合吻を得る。

！ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−（１，）　：δ−３，０２（ｔ、２）、３．５７（ｑｕａｒ、２Ｌ　７．ｉ　５（８，１）ｓ　７．８１（ｄｌ　２）ｓ７．８８（ａ、１　）、８．１１　（ａ、２）、８．４２（８゜１　）、８．９９（ｔ、１　）、７．９５−８．８０（ｂｒθ。

３　）　Ｐｐｍ。

°　製造例６ −ルー１−イル）ベンズアミドＮ−（２−アミノエチル）−４−（１１（−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩を水５０ミリリットル中に溶解させ、ヒドロオキサイドアニオン交換＠カけのカラムに注ぐ。カラムを水で７ラツシユし、…〉８の溶液を菓める。

塩基性の分画なあわせ、真壁中で溶剤を除云すると、遊離塩基を得る。

１−フルオロ−４−二トロベン七゛ン５３．５ミリリツトル（０，５０４モルＬ　１−ベンジルピペラジン９９．１４　＆　（０，５５５モル）及び戻敵カリウム７６．７．９（０，５５５モル〕をアセトニトリル中で約１７時間還流する。

混合物を室温に冷却し、メチレンクロリドで希釈し、ａ過する。濾液ン真空中で＠縮する。残渣をメチレンクロリド甲に溶解し、水で洗う。有機層を無水硫散す）　リウムで乾燥し、具仝中礫細すると目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１，）　：δ−２，５９（ｔ、４　）、３．４２（ｔｔ　４）ｖ　３．５７（ｓｔ　２Ｌ　６．８０（ａ、２Ｌ７．３４（ｍ、５）及び８．１１　（ｄ、２　）　ｐｐｍ０製造例８４−（４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イ塩化スズニ水和物（ｄｉｈｙｄｒａｔｅ　）　４７４　ｇ（２，１０モル）を、４−（４−ニトロフェニル） −１−（フェニルメチル）ピペラジン１２５　、！？　（０，４２０モル）のエタノール還流液に加える。溶液を約１５時間還流し、室温に冷却し、浴剤を除云する。浅漬を水に浴糎させ、水酸化ナトリウムでｐ）１１２ＫＵ節する。水溶液をメチレンクロリドで畑出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で濃縮すると目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ罰。〕：δ−２，６１（ｔ、４　）、３．０５（”＋　４Ｌ　６−４１　（ｂｒ＋ｆ３＋２））　３−５６（’＋　２）ｔ６．６３（ｄ、２）、６．８１　（ｄ、２）及び７．２５−７．３６　（ｍ、５　）　、１）１）ｎ。

１００日のアセトニトリル中の４−（ａ−（７二二ルメチル）ビベ２ジンー１− イル〕ベンゼンアミン９．５０　／　（５５，５ミリモル）の冷溶液に、メタンスルホン酸無水＠６．４９ｇ（３７ミリモル）を含む５０ＩＬｔのアセトニトリルを添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌させる。この後、生成した沈澱を濾過し、そして、飽和ｌ炭酸す）ｌラム水溶液１００１を加え、１００１のメチレンクロリドでこの溶液を２回抽出する。あわせたメチレンクロリド層を飽和塩化ナトリタム水溶液１００酊で況う。真空中溶剤を除去する。残渣をメタノール１００ｄ中に溶解し、塩化水素ガスで−が１の溶液になるまで酸性化する。溶液を冷却し、生成１−た固体を濾取１−１目的化合物を得る。

ＮｍＲ（ＤＭｓｏ−ａ、）　：　ｔｉ−２，８７（８，３）Ｆ　３−０３−３．２５（ｍ、４）、３．３３（ｃｌ、２　ン、３．６３−３．８１（ｍ、２）、４．３７（ａ、２）、６．９６（ａｔ　２）。

６−９６（ｄ、２）、７．１２（ｄ、２）、７７−４７（。

３Ｌ　７．６６Ｃｍ＋　２）ｐ　９．３７（ｂｒｓ、１　）及び１１．３８　（ｂｒ　θ＋　１　）　ｐｐｍ。

製造ｈ　１０Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルコメタンスルホンアミド塩酸塩５０％のエタノール水溶液中のＮ−（４−（４−（フェニルメチル）　ヒヘラシンー１−イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド７．０３　、＠　（１８，２ｍｍｏｌ　）の懸？ｔｇ液を、活住炭上の１０％パラジウム触媒［１，３５、！Ｖ上で５　Ｑ　ｐｓｉにて水添分層した。反応が終了したら、認鳩して触媒を除去し、真空中で溶剤を蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶して、目的化合物を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　ｂ＝３．０８ＣＢ、３）？　３．４８（ｍ！８、）、７．１６（ｄ、２）及び７−５１　（ｄ＋　２　）　ｐＰ”。

１−１１４−Ｃ（メチルスルホニル）アミン〕ベンゾイル）−４−（フェニルメチル）−ピペラジン塩酸Ｎ−ベンジル−ピペラジン２９．８　、？　（０，１６９モル）を含む２０ＯＮのＴＨＦの冷溶液に、反応温度を０℃以下に維持しながら、ＴＨＦ　’ｌ　Ｑ　［１ｍｌ溶液中の４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイルクロリド３９．５．？（０，１６９モル）をゆつ（つと添加した。冷加し終わったら、室温で２４時間反応物を？′Ｊｔ拝した。この後、溶剤を蒸発させると、暗色の油状物を得る。残渣を６モルのＮａ１ｌＪ中に溶解しくｐ）ｉ −Ｉ　Ａ）、２００１Ｌｌのエーテルで３回洗う。本場を濃塩駿で一一８に＃Ｒ性化する。生成した固体を吸入濾過により集めると、目的化合物が遊離の塩基として得られる。固体をメタノールに溶触し、ＨＣＩガスで敵性にする。溶剤を除去すると塩酸塩が得られ、これは９５％エタノールから再結晶することができる。

１１ＭＲ（ＤＭＳＯ−（Ｌ、）　：　ｏ−３，０６（８，３）、３．１０−４．２０（ｍ、８）、４．３３（ｍ、２）、７．２５Ｃｄ。

２）、７．４４（ａｔ　２Ｌ　７，４６（ｂｒｓ、３Ｌ７．５９（ｂｒａｔ　２）＋　１０．１３（ａｔ　１）及び１１．１０（’ｂｒａｔ　１　）ｐｐｍｅｌ −［，４−（Ｃ（メチルスルホニル）アミン〕ベンゾイル〕ピペラジン塩酸塩１−（４−（ｌチルスルホニル）−アミノコベンソイル、ｌ−４−（フェニルメテルンビペラジン塩酸塩２６．９７．９　（Ｃ１，０７１モル）を１０％のパラジウム／炭素とともに水５ＱＱＮ中に溶触する。パール（Ｐａｒｒ）振盪器中で５２　ｐｓｉで１８時間水素化する。この後、触媒を議遇し、溶剤を除云すると目的化合物が傅ら汽これは、エタノールから再結晶することができる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ−３，０６（８，３）、３．１２（ｍｌ　４Ｌ　３．７１　（ｍ、４Ｌ　７．２７（ｃｌＰ　２）？７．４．ａ（ａ、２）及び９−８２　（ｂｒ　’　ｌ　３　）　Ｐｐｍ。

Ｎ−（２−Ｃビス（フェニルメチル）７ミ／）、：１テＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン５．０　、！ｉ’　（２１ミリモル〕とトリエチルアミン５ＯＮ（２１ミＩｊ　モル）を含む２０１１ＬｔのＴＨＦの冷却液に、プロ１とオニルクロリｒ１．８社（２１ミリモル）を滴下する。反応混合物の温度を、攪拌しながら、Ｏ℃以−トに維持する。反応混合物を０°Ｃで３０分間？＃、拝する。この後、反応混合物を濾過し、潜戸」を蒸発させると、目円物が得られ、これはカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ−１，１０（ｔ、３）、２．１２（ｑＬＬａ２”、２　Ｌ　２．５８　（ｔ＋　２　ン、３．３０　（ｍ、２　）。

ｓ、６ｏ＜、ａｐ　４）、５．７８Ｃｂｒ８？］−）及び７．３０（ｍｌ　１０　）　ｐｐｍ。

水素化リチウムアルミニウム４．１２．９　（０，１０９七ル〕を含有する２　００１１Ｉｔの冷ＴＥＦ溶液に、Ｎ−（２−〔ビス（フェニルメチル〕アミノ〕エチル〕プロパンアミド３２．４４．！Ｆ（０，１０９モル）を含む５３ｍｔのＴＨＦ液を加える。祭加する間、温度は０℃以下に維持された。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、続いて、４時間速流した。この後に、反応混合物を冷却し、水でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）　シた。この冷却された溶液な室温で１８時間攪拌した。七の後、濾過により塩を除き、溶剤を蒸発させると目的化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ−０，８６（’ｃ、３）、１．４２（ｑ、ｕｉｎｔ、２）、１．７６（ｂｒｓ、１　）ｓ　２．３６（ｔ＞２）、２．６４（ｍ、２）、４．６０（ｓ、４）及び７、ろ　Ｏ（ｍｌｉｏ）１）ＰｍＯＮ、Ｎ−ビス−（フェニルメチル）−Ｎ′−プロピル−１，２−エタンジアミン２４．１０９　（０，０８５七ル〕をトリエチルアミン１２．５ｄ　（０，０８９七ル〕とともに含む２５０１ｔのＴＨＦの冷えた溶液に、４−〔〔メチルスルホニル〕アミン〕ベンゾイルクロリド２０．０（０，０８５モル）を含有するＴＨＦ　５　Ｑ　Ｎの溶液が滴下される。添加する間、温度は０℃以下に維持された。

反応混合物を室温で１８時間攪拌する。この後で、溶液を−ａ過し、溶剤を蒸発させると粗製生成物が得られ、これは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりｍｂされる〔石ン出エーテルニア七トン、９：１〕。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６　＋　１１　ＱｏＣ）：　ｂ−０，６５（ｔ、３）。

１．３８（ｑｕｉｎｔ、２　）、２．６２　（ｔｌ　２　）ｔ　２．９８（ａｔ　３）ｓ　３．１２（ｔｌ　２Ｌ　３．４０（ｔｌ　２）＋３．５８　（θ、４）、７．１５（ｍ、１４）及び９．５０（ｂｒ　ｓ、１　）　Ｔ）Ｔ）ｍｅ＋Ｎ−Ｃ２−（ビス−（フェニルメチル）アミノコエテル）−Ｎ−プロピル−４− Ｃ（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド１３．０９．９　（２７，３ミリモル〕を含有する７５ｄの８０％水注メタノール溶液に、１規定塩酸２７．３Ｎ及び炭上の１０％バラジクム１．６ｇを添加する。溶液は５　Ｑ　ｐｓｉで７５分間水素疹加する。

その後、反応混合物を１０（］１１Ｌｔのメタノールで希釈し、濾過して、溶剤を蒸発させると目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、　１　［ｊ　０℃）：δ−０，７４（ｔ、３）。

１．５１　（ｑｕｉｎｔ、２Ｌ　６．０１　（６，３Ｌ　３．１２（、ｔｌ　２　Ｌ　３．２６（ｔ、２　）？　３．７６（ｔ、２　Ｌ４．１　５（８，２）、７．２８（ｍ、２）、７．３９（ｍ。

５）、７．５９（ｍ、２）及び９．６０　（ｂｒ　ａ　ｒ　２　）］）’［”。

Ｎ−（２−（フェニルメチル）アミノ）エチルシーＮ−フロピルー４−（：　（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド７．９５．９　（２０ミリモル）を含有する１０％の水性メタノール浴叡に、１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン２．８９Ｎ（２１ミリモル）を添加する。溶液は室温で２４時間攪拌する。

その仮、溶剤を蒸発させ、シリカゾル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサンニアセトン、９：１）により泡状の固体として目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、、　、　１００℃）ニー−０，７２（ｔ、３）。

１．４３＜ｑｕｉｎｔｔ　２Ｌ　２．４９−２．６３（ｍｓ　２）ｔ２．６９（ｔ、２　）、２．９６（ａ、３　）、３．１７（ｔ。

２）、３．３８（ｔ、２）、３．６３（ａ、２）、３．８１−３．９２（ｍ、３）、４．４２（ｂｒｓ、１）、６．８７（ｍ、　５）、７．２１　（ｍ、１１　）及び９．５６　（ｂｒ　ａ。

１　）　ｐｐｍｏ　。

２−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）７エ水素化ナトリウム３９．５　、？　（０，８２モル）を５００μのＤＭＰ中に懸濁したものに、４−（ＩＨ− イミダゾール−１−イル）フェノール３７．３　ｇ（０，２３３七ル〕を少量ずつ加える。添加後、反応混合物をガスの発生が止むまで室温で攪拌する。その後、反応混合物を水浴中に戻し、Ｎ−ベンジル−２−クロロエチルアミン塩酸塩５０．２　、ｌｉ’　（０，２９七ル〕を少量ずつ加える。加え終わったら、攪拌した懸濁液を６５℃に加熱する。

シリカゾル上の博Ｊ曽クロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、９：１）により反応の進行を追跡する。反応が完了したら、室温に冷却し、２０１Ｌｔの水をゆっくりと添加する。吸引＋１過により固体を除去し、溶剤を蒸発させる。（Ｃ１１１２Ｃ１２：　ＭｏｏＨ，９８：２）を使用してシリカゲル上で生成した油をクロマトし、目的化合物を遊離の塩基として分離する。遊離塩基を過剰の６モルのメタノール塩酸に溶解させ、溶剤を蒸発させると目的化合物を生じる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）δ−３，２５（ｍ、２　）＄　３．４２（ｂｒｓ２ ”ｈＯＬ　’１２５（’ｔ　２　Ｌ　４−４４（”ｔ　２Ｌ７．２５（ｄ、２）、７．４５（ｍ、３）、７７−６４（。

２Ｌ　７−７８（ａ−２）、７−９１　（ｍ、１　）−ＥＬ２４（ｍ、Ｉ　Ｌ　９．７０（６，１）及び１０．０（ｍ、１）ｐｐｍｏ　２　Ｉ（Ｃ１＋　Ｈ２Ｏａｔ　５．３５　ｐｐｍ。

１−［：　（２−Ｃ４−（１ヨーイミダゾール−１−イル）フェノキシ〕エチル〕（フェニルメチル）アミンシー３−フェノキシ−２−ｆロバノール１．２−エポキシ−３−フェノキシプロパン３．２　Ｎ（２３，９ミリモル）を含む２０紅のメタノール溶液に、２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ〕−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン６．９９　ｇ（２３，９ミリモル）を上述の遊離塩基として加える。

窒素ガス下室温で攪拌する。シリカゾル上の薄鳥クロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、９：１）により反応の進行を追跡する。反応が完了したら、溶剤を蒸発させる。生成した油状物を（石油エーテル＝７七トン、８：２）を使用してシリカダルうラム上でクロマトグラフィー処理する。相応の分画な集め、溶剤を除去すると目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ−２，８１−３，１８（ｍ、　、４　）。

３．８５（ｂｒｓ、１　Ｌ　３．７４（ａ、１　）＋　３．９０（ａ、１）、３ −９６−４．２０（ｍ、＋　５）、６．８６−６．９７（ｍ、６）、７．１８− ７．３３（ｍ、Ｉ　Ｏ）及び７−４４　（８ｐ　１　）　ｐｐ”。

／〕−１−（２−メトキシフェニル）エタノン２−Ｃ４−（１Ｈ−イミダゾール −１−イルクーフェノキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン５．０６　Ｆ　（１７，２ミリモル）をエテルジイソゾロビルアミン３．ＯＮ　（１７，２ミリモル）とともにアセトニ）・ジル２０社中に溶糎させる。溶液を氷／メタノール中で冷却し、α−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン３．９３．９　（１７，２ミリモル）を滴下し【加える。反応物を室温まで昇温させ、２４時間攪拌する。その後、真全中で溶剤を除去する。メチレンクロリド中の３％メタノールを使用してシリカゾル上で残渣をクロマトグラフする。相応の分画を集め、溶剤を除去すると口重化合物を得る。

ｎＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、）　：　ａ−３，ｏｏ　（ｔ、２　Ｌ　３．７８（ｓ、３）、３．８４（ａ、２）、４．０２（ｓ、２）。

４．１０（ｔ、２）、６．９６−７．１８（ｍ、５）。

７．３２（ｍ、５）、７．５２（ｍ、４）、７゜６６（８゜１）及び８．１４　（ｓ、１　）　ｐｐｍ。

表造例２１スルホンアミド２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−（フェニルメチルノエタンアミン二項敗塩５．８７　ｊ！（１６ミリモル）ｔ、１．８．９（３２ミリモル）の水酸化カリウムを貧有する５０祷の仄浴漱に刀Ωえる。浴液をＣＨａＣｊａ　１０　［Ｊ鮭で３回迫出し、セして、有機）ｍｋｇｔ鍼ナトジナトリウムさせる。溶剤を蒸発させて、２（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキン〕−Ｎ−（フェニルメチル）エタン７ミンｔペースト状の１坏として侍る。この遊鑓項基ｔ７セトニトリルｉ　ｏｍｃｐのエテルジイソゾロビルアミン２．８ｄ（１６ミリモル）にｖＡ７１１］する。溶液を氷／メタノール浴中で冷却し、Ｎ−［４−（２−プロモー１−オキシエチル）フェニル〕メタンスルホンアミトヲ滴下する。嵐温ｌで上昇式せ、１８時間攪拌する。その後１冥空中で溶剤を醜女し、残渣上６規定の水酸化ナトリウム５０ＩＬｔ中に浴解する。塩基性溶液を２５Ｍのジエチルエーテルで況う。水層のＰｌ′ｉ（＋−磯塩酸で６に調節し、ＣＨ２０ｊ２で預出する。メチレンクロリド層を＃ｌＸ諌版ナトリウムで礼譲し、靜沖」を蒸発させると目的１ヒ曾物を得る。

ＮＭＲ（ｃＤｃｊ３　）：　δ＝３−０４（ｓ　、５）、３．１　２（ｔ　、　２　）　、　３−９２（ｓ　、２）、　４−０４（ａ　、２）。

４．１　２（ｔ、２）、６．７８（ｃｌ　、２）、７７−３（。

１２）、７．８４　（ａ　、　１　）　、７−９２　（ｓ。１）及び７．９６　Ｌ　ｓ　、１　）　ｐｐｍ。

２−（４−ＣＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン二項ｍ７．３　ｙ　（２５ミリモルンと１，２−エポキシ− ３−１：４−（，２−メト千ジエチル）フェノキシプロパン５．２　＆　（２Ｓミリモル）（ｉ−メタノール７５祷中で混合し、５０”Ｏｒこ力０熱する。シリ刀デル（アセトニトリル：アンモニア、９：１）上で薄層クロマトグラフィーにエフ反応の運行を追跡する。反応が終了したら、陪剤ｔ−ｇ発させる。メチ１／ンクロリド田の３悌メタノールを使用してシリカゾル上で生成した油状物ｔクロマトグラフィー処理すると、目的化合物で生じる。

２．３−エホキシグロピルー３−メチルフェニルエーテル２．７５．！９（１７ミリモル）七言有するメタノール５０ｉｄ浴液に、２−（４−（ＩＨ−イミダゾール−ｉ−イル〕フェノ午シ〕−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン４．４　＆　（１５ミリモル）′ｆｒ：刀口え、５０゛Ｃで２４＃間刀Ω熱する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、９：１）で反応の退行ｔ−退爵する。反応の終了＆８１こ、靜剤を蒸発させる。メチレンクロリド千の２％メタノールき使用して、シリカゲルカラム上で生成した油をクロマトグラフィー処理すると、目的化分物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ；５　）　：　’　””　２．５１　ＣＢ　、６）　ｅ　２− ７５−５．１０　（ｎ　、４　）　ａ　３−８　Ｌｌ　（ｂｒ　５．１　）　１３−７５（ｄ　、　１　）、５−９０（ｔ３−　、１　）、３．９４−４．１０（ｍ。

５）、６．８５−７．００（ｍ、６）、７．２０−７．３０（ｍ、１０）及び７．５ｕ（ｓ、ｉ〕ｐｐｍ。

Ｒ這例２４Ｎ−〔２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−１，１−ジメチルエチル〕アセトアミド２７．０．９　（０，１０６％／’）　ｔ−２規定の４ｇ２７０ｍ中に浴解し、１８時間還元下ｖｃ、ｍ熱する。この後、回転蒸発器上で水ｔ″除去、残置τイソグロパノール５０酩中に再溶解する。回転蒸発器上でイングロバノール金医云し、生成した１不をジエチルエーテル中にａ濁する。固体を濾過し、目的化会物乞得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）　：δ＝１−４０　（ｓ　、　６）、５．６（ｂｒ、ｉ　）　、　４．１２Ｃ８，２ノ　、　７．２４　（ｄ　、２）。

７−８０　（ｍ　、　２　）　、７−９２　（ｍ　、　１　）　、８−２６　（ｍ　。

１　）、８．６ＣＪ　（ｂｒｓ　、　５）及び９．７４　（ｍ　、　１）ｐＰｍ。

４−（ｉＩｉ−イミダゾール−１−イル〕フェノール４υ、＆　（０，２５モル）　ｔ−ＴＨＦ　２８　ｌＪｄ中ｉｃｇ？ｊｉ）Ｌ、、私物油中の７ｙ：、累犯ナトリウムの６０％分散液１５Ｎ（０，６７５モルンで処理する。この懸濁液を２０分間ｆｆｌ伴Ｌ、次いで、３−／−〇−２−メチルプロペン２７．１μ（Ｃ１，２５モル〕を加える。この現せ物ｔ１００−（Ｋ３時間７１１１熱するＯＣの後、ｘ２５０ａｊとジエチルエーテル２５（Ｊ−を刀Ωえ、層を分離さぜる。

累層（ｌ−２５０ＪＩ７のジエチルエーテルで２回外迫出する。

あわせたエーテル抽出液を回転蒸発器上で蒸発させる。

５００ＭＬｔのヘキサンとともにすり砕さ、生成した固体を濾過すると目的化分物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝１−８４（ｓ　、　５）、４．４８（ｓ　、２）、５−０３（ｓ　、　１）、５．１１　（ｓ　、　１）。

７．００（ｄ、２）、７−２０（ｄ、２）、７７−３０（。

２〕及び７．７６（ｓ、１）ｐｐｍ。

ツー例２６Ｎ−Ｃ２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルノフェノキシ］−１，１−ジメチルエチル〕アセトアミド１−［４−（２−メチル−２−グロペニルオギンンフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール２７１（０，１２６モル）を、氷叩戯７８μ及びアセトニトリル２９−の浴衣ＩＣ浴解する。この蓄放を水浴上でＤ−Ｃに冷却し、１５゛０以下に温夏を沫つ速度で、９５優健販２９．０ａｊ′ｔ一部下する。温潤し終わったら、室温で１晩攪拌する。

その後、４ｇＬ定の水酸化ナトリウムでＪ：Ａ２１ｉ注（−＝１２〜１４）にする。水４０Ｌ］ｍｔで布釈し、４０［Ｊｊｌｔのジエチルエーテルで６回抽出する。めわぜたエーテル抽出物′ｔ−１！２１転蒸発器上で６５０−に纜縮し、冷蔵庫中で１時間冷却する。生成した沈澱を濾過して、目的化会＊＊得る・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＋１６　）　：δ＝１−３３　（ｓ　、　６）、ｉ、７８（８，６ン、４．１０（ｓ、２）、７．０４（ａ、２ン７．０７（ａ　、　１　）、７．５４（（Ｌ　、　２）、７．６２（ｓ　。

１）、７．６４（ｓ、１）及び８−１３　（ａ　−１）　ＰＰｍ。

Ｘ５０μ中に２°−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−１，１−ジメチルエタンアミンニ塩＃Ｒ項３０．６９．９　（０，１モル）を部分的に俗解させ、４規足７に酸化ナトリウム７０齢で塩基性にする。

この混せ物ｔメチレンクロリドｉｏｏｇで２回抽出する。浴剤Ｊ＆：１ｇ１伝蒸発器上で商云して、目的化合物金得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　ａ〒、１．２２（ｓ　、６）、１．５９（ｂｒ８　．２）、３．７１　（Ｂ　、２Ｌ　７．００　（Ｌ、２）。

７．１　８Ｃｓ　、１　）、７−２０（ｓ　、１　）、７．２７（ｄ。

２）及び７．７７　（ｓ　−１）　ｐＰｍ。

Ｎ−Ｃ４−（アミノメチルノフェニル〕メタンスルホンアミドｊｊＫ［Ｊｉｉ　（１５，０、？、　６５．４ミリモル〕と１．２−エポキシ−６−フェノキシプロパン（１０，４ｉ＆、６３．４ミリモル）ｔ−、メタノール中の１規定水酸化カリウム６３．４１Ｌｔ及び水１Ｑｍ中において混廿した物を約３．５時間加熱する。浴剤を除去するを、目的化分物の結晶を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）　：δ冨２−２７　（ｓ　、　３）、２．８５−３− １５（ｍ、２）、３−Ｃｌ２（ａ　、５）、３．９３（ｓ。

２）、４−１４（ｓ　、　’１）、４．２３（ｂｒｓ　、　１）。

５．９０（ｂｒｓ　、１　）、６−７４６−７４（＋　７．１９（ｍ、１　）、７．２４（ａ　、２）、７−５６　（ｃｌ　、２）。

ｃａ−９−３５（ｂｒ　ｓ　、　２　）及び９−９７　（ｓ　、１　）　ｐｐｍ。

Ｎ−Ｃ４−１：［２−ヒドロキシ−３−１１４−４２−メト千シエチルンフエノ千シ′〕グロビル〕アミノメチ〃〕フェニル〕メタンスルホンアミドｍｒＲａメタノール１５ｄ中の１，２−エポキシ−３−〔４−（，２−メトキシエチルノフエノキシ〕グロバン〔６６，７ミリモル）を、座温でメタノール（６５ＭＬｔ）中の１ｇＬ足水酸化カリウム中のＮ−Ｃ４−（アミノメチルノフェニル〕メタンスルホンアミド［ｍ項ｇ液（６２，４ミリモル）Ｖこ一下して加える。丞ｃ　５ｍｉ　ｅ加え、混曾物ｋＩＲ還泥する。威圧下、冷却した混曾物ρ為らメタノールを鍬太し、残＆を水とＣＨ，Ｃｊ、の間で分配し、有機部分を果め、食塩水で況い、無水Ｎ、２Ｓｏ　４で＃ｉ床する。威圧下で温媒を除去すると、塩酸塩が形成され、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨで再結晶して、上記の目ｎ化会物を得る。

Ｎ−［，４−（アミノメチル）フェニル］メタンスル＊　ｙ　７　ミ）”４ｔ＊ｊ４１８．ＯＪ９　（０，７６ミリモル）ｆ含有するメタノール浴ｍ２００ｍに、水酸化ナトリウム６、口４Ｉを言む刀（浴液ＩＤ１ａＪ’を加える。１５分間攪す手する。１．２−エポキシ−３−フェノキシプロパン１１．１４＆を刀０え、４．５時間還ｄする。シリカケ９ル上の薄層クロマトグラフィー（アセトニトリルニ水酸化アンモニウム、９：１）で反応の退行ｔモニターする。

真壁で溶剤を除去する。油状物を８００Ｓのシリカデル上で、最初にメチレンクロリド：メタノール：トリエチルアミン（９７：２：１）の混会ヅを使用し、久いで、メチレンクロリド、メタノール、トリエチルアミン（９５：４：１，１に変えたものを１更用してクロマトグラフィー処理を行り。目的吻ｔ゛ざＭする分動を果の１真望で浴剤ζ除云丁ゐ。白釣物ｔメタノールに溶解さゼ、堰化水戒のメタノール溶液を刀１λる口真壁で温片ｊを味云する。項七アセトニトリル：メタノールから８結晶して、目的化８吻を侍る。

ＮＭＩ（（ＤＭＳＯ−ａ５　）　＋、δ＝２゜９４（ｔ、１）、３．Ｌ１８ｔｓ −５）＋　３．１２（ｍ、、１．）＋　４ｏ０１　（ｄ、２Ｌ４．２０（ｓ、　２）、　４．２３（ｍ、１　ン　１５．８８（４゜１　）、６６−９４（、５）、７．２７　（ｍ　、　４）、７．５２（ｄ　、２）、９．９７（ｂｒｓ　、２）及び１０．１０　（’ｂｒｓ、１）ｐｐｍ。

１．２−エポキシ−３−（４−メトキシフェノキシ少プロパン２．３９　！ｉ（１３，２ミリモル）１ｃ含むメタノール浴液２５−に、Ｎ　−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルンベンズアミド６．０５１（，１５，２１）＊加える。反応現合切を輩累ガス下２４時間＆拝する。この俊、沈＠金果め、エタノールから再結晶すると、目的化曾曹τ得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｅＬ６　、６０″Ｃ）：δ＝　２．５８−２．７５（ｍ　、　２　）　Ｉ　２．７５（ｔ１２．）１，３．１５（ｂｒ８．１＋Ｈ２Ｃ１，）、３．３７　（ｑｕａｒ　、　２）、５．６７（１３，６）。

５−８０−３−９８　（ｍ　、　５）、４．７２ｇ、、ｂｘ−８，１）。

６６−８３（，４）ｊ　７．１２（ｓ、１　）、７．７２（ｄ。

２）、７．７７（ｓ、１）、７．９７（ｄ、２）、’　８゜２９（８，１）及び８．３２（ｂｒａ、Ｉ）’ＰＲ）ｎ。

（Ｚ）−プテンンオイツクｒｉ！Ｒ塩（１：１）１．２−エポキシ−３−（１− ナフタレニルオキシンプロパン３４゜４５Ｉｉ（０，１７２モル）を含有するメタノール液２７５ａに％　Ｎ−（２−７ミノエチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド３９．６２　＆　（Ｌｌ。１７２モル）を力口える。反応混８−＠を輩累ガス下、２４時間攪拌する。七の恢、・真壁で浴剤を除去して油ｔ−得る。シリカデルうラム上で、アセトニトリル、仄いでアセトニトリル：メタノール（４：１）ｋ靜出畑として使用して、油忙クロマトグラフする。

相応の分−τ果め、浴剤を除去する。残渣金黒エタノール中で、１当菫のマレインばとともｉＣ浴屏する。

浴液イ冷やし、固不τ認遇して、目的化曾吻を侍る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　δ　＝３−０　８−３．５　２　（ｍ　、６　ハロ、５・２−５．７６　（ｍ、２〕、４．ｆｊ　８−４．２４　（ｍ、　２）。

４−ＩＪ　８　４−４６　（ｂｒ　ｓ　、１　）　ｙ　６．Ｌｌ３　（８，６）。

６．９８　（ｃＬ、　２）、７．１５（ｓ　、　１　）、７．４０−７．６２（ｍ、４）、７−７６−７．９６（ｍ、３ｍａｌｅｉｃａｃｉｃＬ）。

８−０２（ｄ　、２）、８．２７（ｄ　、　２）、８．４ｔ　（、ｓ　。

１）、８．６６（１）ｒ９１１　）及び８．７８　（ｔ　、　１　）ｐｍ　６メタノール５０−と水５μ甲に、水酸化すトリウム１．６９．！９（４２ミリモル）とともに、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１− イルンベンズアミド塩酸塩１［ＪＮ（３７，５ミリモル）を富有する浴液に、１．２−エポキシ−３−［４−（２−メトキシエチルンフェニル〕−プロパン８．５９　、Ｗ　（４１，２ミリモル）を刀りえる。混＆安に６Ｄ”Ｃに１８時間刀口熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空中浴剤を除去する。生成した油？ｃアルミナ（活性ＫＩＪＩ）上で、ＣＨ２Ｃｌ２：　ＭθｏＨ，９８：２ｔ−使用してクロマトグラフィー処理する。預応の分ｖｉｉｔ＊果め、溶剤を除去して、上記化合物を得、これば酢酸エチルから再結晶することができる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ匂）：　δ＝２．８５（ｔ、２）、２．９［Ｊ（ｍ、２）、２．９５（ｔ　、２）＋　３．７８（ｓ　、　３）。

３．５　９　（ｔ　、２　ン　、　６．６２　（ｍ　、２）　４　、Ｕ　Ｌｌ　（ｍ、２Ｌ４．１５　（ｍ　、１　〕、６．８５（（１，３〕ｓ７．１６（ａ。

２）、７．２８　（ｄ　、２）、７．２９（ａ　、１　）、７．３５（ｓ　、１　）　ｔ　７−４５　（ａ　、２　）及び７．９３　（ｄ、、　５）Ｐｐｍ　。

Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルノフェニル〕メタンスルホンアミドメタンスルホ不−１２０，０Ｊ９（５６，９ミリモルン、１．２−エポキシ−６−フェノキシプロパン７．６８１ｊ　（５６，９ミリモルン及びナトリウムメトキシド３．０７．９　（５６，９ミリモル）の混合物を、９０％の水性メタノール８００祷中にＭ濁し、６０℃に１８時間加熱する。１８ａｉ！Ｆ間後に、沈澱を濾過し、この沈＃Ｌτ水１０口紅及びメタノール１００ｄで洗う。この固体の沈澱をメタノール５００社中に懸濁し、１時間還流する。１時間俊に、懸濁物を昆温に冷却し、ａ過して目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、５　）　：δミ２．５７　（ｄａ　、　２　）　、２．６（ｍ、４）、２．８５（８，６）、３．０（ｂｒＳ、１）。

３．１２（ｔ　、４）、３．９３（ｍ、ｉ）、３．９７（ｍ。

２）、　６６−８８（，３）　、　６．９４　（ｄ　、２）、　７．（Ｊ９（ｄ　、　２）、７．２５　（ｍ　、　２）及び８．９（ｂｒｓ、１）１）Ｐｍ。

ミドメタノールニ水が９＝１でめる故５０属ｅ中のＮ−Ｃ４−（ピペラジン−１−イルンフェニル〕メタンスルホン７ミド（２５ミリモル）’ｔ　５０　”０ＶＣ７ＸＪ熱する。

この熱い溶液に、ジシクロプロピルメタノン−〇−（オキシラニルメチルンオキシム（２８ミリ七ル〕を含有するメタノール：水が９：１のもの５０ｉ＋ｉｌｔ加え、２日間還流下に加熱する。減圧下、浴剤を反応混合物から除去し、残＆をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配する。水性部分τＣＨ２Ｃｊ２で抽出し、有慎ノーを必わせ、食塩水で洗い、七してＮａ２８０４で乾凍する。威圧下で溶剤を除去すると目的物が侍ら几、これは酢酸エチルから再結晶さｎる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ａ６）　：δ＝Ｃｌ−４６−０．６０　（ｍ、４）。

０−７８−０．８６　（ｍ　、　２）、０．８６−ＩＪ−９５（ｒｎ、２）。

０．９５−１−０８（ｍ、　１　）、２．２５−２．４５（ｍ、ｌ）。

２−５　２−２−６　０　（ｍ　、４＋ＤＭＳＯ）　、　２．８　５　（ａ、５）。

３−０２−３．１０　（ｍ　、　４）、３．８Ｏ−５−９（Ｊ　（ｍ、ｓ）。

４．５９−４．６１　（ｍ、１）、６．８８（ａ、２ン。

７．０８　（（１、２）及び９．２２　（ｂｒ　ａ　、　１　）　ＰＰｍ。

酢酸エチルに、１．１８．　２．００＆び４．Ｕ　１　ｐｐｍで存在Ｎ−Ｃ４− 〔４−Ｃ２−ヒドロ午シー３−（６−メチメタノール５ＤｊｌｊとＸ２社中のＮ −［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル〕メタンスルホン７ミド５．０．９　（１９，６ミリモル）と１．２−エポキシ−３−（６−メチルフニノキシノプロパン３．２２，９（１９，６ミリ七ルーの混合物を、還流しながら、８時間加熱する。反応物ｔＮ温に冷却し、沈＃ｇｌＪを集める。固体金エタノール中に溶解し、この溶液中に、−が２．０になるｌで、塩化水素ガスを泡立たせる。真空で浴ｇ、ｔ−濃縮して、目的化曾−を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）　：δ＝２−２９　（ｓ　、　３　）、２−８９（ｓ　、　６）、５−Ｏ９−５−５９（ｍ、６）、３−６０−３．８０　（ｍ　、　４）、５．９４−４．０１　（ｍ　、　２）。

４．４２Ｌ　ｍ　＋　１）、Ｏａ＋＋　５．２５（ｂｒｓ　、　２）、６．７７５−６−７９（，５）、７．（ＪＣＪＬｄ　、２）、７−１　２−７．２１（ｍ、３）、９．３７（ｓ、１．）及びＩ　Ｕ、２７（ｂｒ　８．１　）ｐｐｍ０メタノール５０ばと仄５−甲のＮ−［４−（ピペラジン−１−イルノフェニル］メタンスル小ンアミド５、［ｊｙ（１９ミリモル）と１．２−エポキシ−３−（２−メチルフエノイシ）プロパン３．５．９　（２１゜３ミリモル）の混曾吻金力０熱する。６時間還流する。七の波、反ル礒８物七隻温に冷却し、生成した沈画ｔ１遇する。沈教Ｃ遇刺のメタノール塩酸に浴解し、真空中−鰯して目的化合物を侍、こ！Ｌはエタノールから再結晶することができる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６　）　：　δ＝２−２０　（ｓ　、　５）、２．８８（ｓ　、５）、３３−２９（，７）、３３−８５（，５）。

３．９７（ｔ、２）、４．２２（ｂｒｓ　、１）、６．０（ｓ。

１　）、　６．８　６−７．００　（ｍ　、４　ン　、　７．１　３（ｍ　、４）。

９．３７　（ｓ　、　１　）及び１０．２　（ｂｒ　Ｂ　Ｉ　１　）　ｐｐｍ。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−（５、６。

ルオキシンプロビル］−１−ピペラジニル〕フェニル〕メタンスルホン７ミドニ堰酸塩メタノール７５４−とＸ５紅甲ＯＮ−〔４−ピペラジ、、’−１−イル〕フェニル〕メタンスルホン７　ミ）”　５．５１　（、２１−６ミリモルンと１．２− エポキシ−３−（５゜６．７．８−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ナフタレニルオキシノフロパン４．７．９　（２１，６ミリモル）の混仕り′？ｒ：６０′ Ｇで約１７時間〃０熱する。反↓δ境台物を冷却し、溶剤を除去すると白色固体（侍る。この固体ｔメタノールＩＬ］Ｏ―中ＩＣ恕陶し、１２モルの項数４−で散在化する。峰剤を威六すると白色固体が得られ、こｊ’Ｌにエタノールから４４超晶δれて、目的化廿智を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　δ＝　２．Ｌｌ　４　（ｍ　、　２）、２．５９（ｔ、２，３．　２．８９（ｓ、３　ン　、　２．９　０　（ｍ　、２　）　。

３−１４−３．４３　（ｍ。６　）　、６．６３−３．７９　（ｍ、　４）。

４．０４（ｍ、２）、４．４９（ｂｒｓ　、１　）、５．２５（ｂｒ　ｓ　、　２＋Ｈ２０）、７．００　（ｄ　、　２ン、７．１３（ｄ　、２）、７．２６（ｄ、２，１．７．り２（ｔ　、１，１゜７．５０（ｄ、ｉ）、９．３８（ｓ、１）及びｉｏ、ｓ。

（ｂｒ　＄　１　１　）　ｐＰｍ口実施％Ｘ■ 、−メトキシエチル〕フェノキシ〕プロピル〕ピペラジメタノール７５ｊＬ？ト仄５−中のＮ−［４−（ピペラジン−１１ル〕フエニル］メタンスルホンアミド５゜Ｏｆｉ（１９，６ミリモル）と１．２−エポキシ−６−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシフプロパン４．０８！ｉ　（１９，６ミリモルノの混曾物を６０−Ｃで幻１７時間刀Ω隔する。反応物π室温に冷却し、沈鑵を果める。０！ｉ１体でエタノールに浴解し、この浴液に−が２．０になる迄、厘化水素ガスを旭宜てる。真空中で浴欣七−一すると目的化合物が侍らルる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　１ｊ＝２−７４　（ｔ　、　２）、２．８８＜０．５）、３−１０　３．５０（ｍ、８）、３．２３（８゜５）、３．４８（ｔ　、２）、３．６６（ｔ　、２）、３．７６（ｔ、２Ｊ、３．９５（ｍ、２．）、４．４５（ｍ、１）。

６．８８　（ｄ。２）、６．９９（ｄ、２）、７．１３１．（１゜２）、７−１６（４，２）、９．３７（ｓ　、　１）及び１０．３２　（ｂｒ　ａ　、　１　）　ｐＰｍ。

メタノール５０−′と水５０紅中のＮ−［４−（ピペラジン−１−（ル）フェニルコメタンスルホンアミド５．０　、！９（１９，６ミリモル）と４−（オ牛シラニルメトキシ〕ベンぜンアセトアミド４．０６　ｇ（１９，６ミリモル）の混会物’ｒ：　６５　’ＣＥで約２８時開方口熱する。反応智τ室温Ｖこ冷却し、ｖｃ強物を果める。１不を熱いメタノールＩＣ浴屏し、この啓献に−が２．Ｌｌになるｌで塩１Ｌ水素ガスを心二でる。陪履を具望中で磯縞すると、目的化曾ｗが侍ら几る口ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　ｊ　：　δ　＝２−８８　（ｓ　、６　）、　６．１１−３−３５　（ｍ　、　８）、３−６０−３．７５　（ｍ　、　４）。

３３−９４（，２）、４．４６（ｂｒｓ、ｉ、）、６．口　１（ｂｒｓｅｌ）ｅ　６−８６（ｓ、ｉ　）、６−９０（ｄ　、２）。

６．９９　（ｄ、　２　）　、７．１３　（ｄ　、　２　）　、７．１９　（ａ　。

２ハ　７．４４（ｓ、１）、９．３８（ｓ、１）及び１Ｑ、４６　（ｂｒ　ｓ　、　１　）　Ｐｐｍ。

１−［４−（（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕ピペラジン１２．０９（４２，４ミリモル）′ｉ！−含有するメタノール溶液に、１．２−エポキシ− ３−（１−ナフタレニルオ午シ）プロパン７．８９　、Ｖ　ｋ７１Ｕえる。

生成した浴ｇ、ｔ−還元時約４６時間刀０熱する。浴叙を室温に冷却し、＃剤′ を蒸発させる。残置ｔエーテルで粉砕すると、目釣化＆物の結晶を得る。

ＭＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）　：　δ＝　２−４０−２−７０　（ｍ、　６几３− ０４（ｓ　、３）、３３−２８−３−７６（，４）。

４、ＩＪ４−４．２２（ｍ、３Ｌ　５−Ｌ＋４（ａ、１）。

６．９５（４，１）　、　７．２３（ｄ、２　）　、７．３７（ａ。

２）、７．３３９−７−５７（，４）、７．８６（ｄｄ　、１．）。

８．２４　＜、　ｄａ　、　１　）及び１　［Ｊ−Ｌｌ３　（ｓ　、　１　）　ｐＰｍ。

１−［４−Ｃｌメチルスルホニル）アミン〕ベンゾイル〕ピペラジン１３．３１　ｉｉ（４７ミリモル）を百合するメタノール俗Ｗｉ　５１Ｊ　＃’ＬＡ中Ｖこ、１．２−エポキシ−３−フェノキシプロパン６．４１ｄ（４７ミリモル）ｋ７ＪΩえる。反応混曾齋七鼠素気下で室温にて攪住する。シリカダル上の薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド＝ＭａＯＨ，９：　１　）で反応の運行を追跡する。反応が児了したら、真空中で溶料を除去して、油を得る。

この油を１当童のリン版とともＶこエタノールに溶解し、溶剤を除去すると目的化什物【生じる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：δ＝　２−５５−２．６５　（ｍ、６）。

３−０５（ａ　、　５）、３−５２　（ｂｒｓ　、　４）、５−８７−４−０２（ｍ、４）、６６−９３（，５）、７７−２６（。

４）、　７．３８　（４，２）　＋　８．５　（ｂｒ　ｓ　−３）　ｔｌ　０．０５　（ｂｒ　ｓ　、　１　）　ＰＩ）ｍｓ英施例ｘＨ項（１：１）メタノール５０酩と１規足水酸化ナトリウム１３ｄｃｐｖこ１−［４−Ｃ（メチルスルホニル）７ミノ〕ベンゾイル〕ピペラジ７項Ｍ３．８６，９（１２ミリモル）を′ざ胃する浴叙に、１，２−エボ中シー３−〔４−（２−メト千ジエチル）フェノΦ７〕プロパ７２．６４１１（０，ＬＩ　１３モル）を加える。侍ら几た浴猷七５０゛０で２４時間刀Ω熱する。製放を呈ｄに冷却し、浴畑金蒸発させる。生成した油ｔエタノール＆′Ｃ浴解し、１当重のリン酸で酸性化する。溢痢を途去して目的化曾智を得る。

央ｍｆ！１ｘＶＩ１１−１：（２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ〕エチル〕（フェニルメチルンアミノ〕−３−７二ノキシー２−グロパノール５．．５．９　（１２，４ミリモル）ｔ−含有するメタノールｔｚａ２５ｔａｖｃ、１０優の炭素上のパラジウム１．ＯＩｉをｌＩ！！！濁する。反応混会物をバール水ｇ奈刀ａ器中で５　Ｑ　ｐｓｉにて７Ｘ菓礒刀Ωする。

シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、９：１）で反応の運行を追跡する。反応が完了したら、ｐ３媒τ庫去し、浴剤を真臣中砿云する。分綴じたｒｌＥ　’にメチレンクロリドに佃出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾床し、隠退して、浴剤を尿云Ｔると−目的化汁物が侍う几る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）：　δ　＝　１．２４　（ｂｒ　ｓ　、　２　）　、２．９６（ｍ、２）；　３．１０（ｔ、２Ｊ、４．０Ｌｌ（ｄ、２）。

４．１３（ｔ　、６）、６．８９−６．９９ｔｍ、５）。

７．１８（ｍ、２）、７７−２７（，４）、及び７．７５（ｓ、１）ｐｐｍ。

２−（Ｃ２−［４−（ＩＩｉ−イミダゾール−１−イルノフエノキシ〕エチル］（フェニルメチル）７ミノ〕−１−（２−メトキシフェニルノエタノン３．８．９　ｔ”、メタノール中の５モル＠ｔＲ５（Ｊａ−ｌＶｃ蔭解し、真空中で浴剤ｔ−除去する。浅＆七木炭上の０．８５　＃の１０係累酸化パラジウムとともに水５〇−中に溶解させる。溶液’ｉＣ５２ｐａｌのＸＲ下で２０時間水Ｒ添加する。その後、触媒ｋｒＡＡシ、汀？＠を除去すると組線生成物が侍うルる。この固体ｔエタノールから再結晶して、目ｂ９化８−智−を侍る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄａ０　、１０　（Ｊ　−Ｃ）　：δ＝　３．Ｌｌ　９　（ｍ。

１　）、３．４７（ｔ　、、　２）、３．８２（ｓ　、　５）、４．４．１（ｔ、２）、２２−２７（，１，）、７．０１　（ａ、２ハフ、１８　（ｄ　、２）、７．３υ（ｍ　、１　）　ｕ　７４７　（（Ｌ　。

１、）、７．５６（ａ、ＩＬ　７．６６　（６，２）、７．８９（ｓ、１）、＆び８．０９（ｓ　、　１）ｐｐｍ。

ＲｆＬ例２１の化曾智４．０　、Ｖ　（Ｌｌ、７ミリモルノを過剰の４．０モルのメタノール環Ｉ＆に俗屏し、真空時ｄ剤を減大する。残渣ｆ７Ｘ５（Ｊａに、炭素上の０．６９の水ば１こパラジウムとともＩＣＷｊＩ解する。この水温？％ｊｔ−５２ｐｓ１のＸ巣ガス下で２に累礒加丁り。博ノークロマトグラフィー（シリ刀グル：７セトニトリル＝７ン七エフ、９：１）で反応の運行を追跡する；Ｕｖとヨードプレートメ−）　（ｉｏｄｏｐｌａｔｍａｔｅ　）で視見化する。

反応が完了したら、触媒ｔ″慮通、真壁中で溶剤を除去する。

残渣をエタノールから再結晶して、目的化曾吻を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：δ＝２．９８　（ｓ　、　３）、３．２１（ｍ、２）、３．４４（ｔ、ｌ、４．４２（ｔ、２ン。

５−０３　（ｄ、１　）　ｅ　６−２４　（ｂｒ　ｓ　、−１）　ｍ　７．２５（（１，４）、７．５７＜ｅＬ、２）＃　７．７６ｔｄ、２）。

７−８７（ａ、１　）、８．２１（ｓ、１）、９．１２（ｂｒｓ　、１）、９．５０（ｂｒｓ　、１）、？−６０（ａ、１）及び９−８４　（’ａ　、１　）　ＰＰｍ。

英ｍｔＦｌｉｘｘｉ−ｃｃ２−ｃ４−（ｉＩｉ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ〕エチル〕（フェニルメチル）７ミノ〕−５−Ｃ４−Ｃ２−メトキシエチル）フェノキシクー２−グロバノール６．３６＆（，０・１６モル）ｔ５モルのメタノール性塩戚５０−に疹解し、具臣時浴剤を除去する。残渣を炭素上の１０％水酸化バラジクムー０．８６　＆とともに氷酢酸に溶解する。バール水Ｘ罎澗器中で、５２　ｐｓｉの水素下に反応混曾物２−仄素添刀Ωする。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（７セトニトリル：アンモニ７．９：１）により、反応の進行を追跡する。反応が完了したら、触媒ｔ−濾過し、冥窒時に溶剤を除去する。生成した油ｔアルミナ（活注腋ｍ）上で、メチレンクロリド中の２俤メタノールを使用してクロマトグラフを行ない、目的化曾ｇ！Ｊｔ−得る。

ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣｊ３　）　：δ；２．８−５．４（ｂｒ８．２）。

２−８９（ｔ、２．）、２２−９Ｏ−３−１０（，２）。

３−２０（ｔ、２）、３．４２（ａ　、３）、３−６３（ｔ。

２）、４−０６＜ｄ、２）、４．２５（ｍ、３）、６−９２（ｄ、　２　）、　７北　５（ｄ、２　）、７．１　９　（ｄ、２，１゜７．２５（ｍ、２）、７．３５（（１，２）及び７．８５　（８゜１）ｐｐｍ。

英−は内心１−１：ｌ：２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−ベルンフエノキシ〕エチル〕７ミノ）−３−（３−メチル−フェノキシ）−２−プロパツールリン酸塩（１：１）１−ＣＣ２−［４−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕−７二ノ千シ〕エチル〕（フェニルメチルン７ミ／）−３−（３−メチルフェノキシ）−２−グロバノール４．１．９　（８，９ミリモル）τ４モルのメタノール性基ｌＲ２５−に浴解し、回転蒸発器で浴剤を砿云する。

住胞した旧τ氷昨版４Ｌｌｄに溶解し、弐巣上の１０優の水酸化バラジウム０．５９をフロえる。反応通旨物ｔバール７に素礒加器中で５０　ｐｓｉの水素ガスにて、水素株加する。シリカゲル上の博Ｉ−クロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、９二１）で、反応の進行を追跡する。反応が完了したら、触媒を濾過し、真空にて俗剤ｔ−尿云する。生成した油ｔ１メチレンクロリド中の２％メタノールを使用して、シリカ上でクロマトグラフすると、遊離の塩基として目的化合物を得る。この遊嵯埴基金１当菫のリン酸とともにエタノール５　Ｑ　Ｎ　ｌ：ｐ　ＶＣ浴プロ、回転点＠器にて溶剤を除去すると目的化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：δ＝２−３１　（ｓ　、　５）　、　２．９５（（Ｌｄ、２）、３．１　７（ｔ、２Ｌ　３．９９（ｄ、２）。

４゜０５（ｍ、１）、４．２４（ｔ、２）、６．３３（ｂｒｓ、ｃａ−５）、７ −０９　（ｍ、３　）、７−１　３（ｍ、４）。

７．５３　（ｍ　、　３　）及び８．Ｕ　４　（ｓ　、　１　）　ｐｐｍｏ痕跡のエタノール１．Ｏ５ｐｐｍ。

ミ　ドニ塩舷塩２−ｒ：４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノ干シ］−１．１−ジメチルエタンアミン７、ｔＪ　、！７（３０，１＜リモルノと４−（オキ７ラニルメトキシ〕ベンゼンアセトアミド７．６４　、＠　（３９，２ミリモル）を１９　Ｌｌ　％　ノＤＭＳＯＸｄｉｌ　ＩＪ　ＯｄＫ浴屏Ｌ、１１５−ＣＩＣ１８時間力Ω熱する。この恢、ΔＩＬＩＩＪ婦ｔ〃ａえ、１００μのメチレンクロリド：メタノール、９０：１０で３回迫出する。有愼Ｎｆりわぜ、水１ＱＯｄで況う。

回転蒸発器にて溶剤′ｆＣ味云し、残渣を、フランシュシリカゾル（ベーカ−（Ｂａｋｅｒ　）　）を使用し、アセトニトリル：アンモニア（水浴液）、９３ニアで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製する。純粋な分画きろわせ、回転蒸発器で溶剤全除去する。この残渣をインプロバノール１０ＬＩＩＬｔＫ浴解し、回転蒸発器で浴剤を除去する。この残渣τイソグロバノール１００ −に溶解し、浴剤を回転蒸発器で除去する。こ０残渣をインプロパツール１１００ｊｌｊＫｆ解し、１．２規定メタノール性塩酸を那凡て、−＝１にする。冷蔵庫で２４時間冷却して結晶化させ、目的化会９１侍る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）：　Ｊ＝１−４６　（ｓ　、　６）、２−９−４−２　（ｂｒ　、１　＋　Ｅｇｏ　）　＋　２．９８　３−４　（ｍ　、２　）　。

３．２９（８、２）、３．９９（ｍ　、　２）、４．２４　（ｍ　。

５）、５．９６（ｂｒｓ　、　１　）、６−８３（ｂｒｓ　、　１　）。

６．８５　（（Ｌ　、　２ン、７．１６（（１，２，）、７．２５（ｄ。

２）、７−４８（ｂｒｓ、１）、７．７８（ｄ、２）。

７．８９（ｓ　、　ｉ　）、８．２３（ｓ　、　１）、８．９６（ｂｒｔ、１　）、９．５（ｂｒｔ　＃　１）及び９．６８　（８、１）ｐｐｍ口実施例ＸＸ瓜１−（（［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕メチル〕アミノ］ −３−（２−メチルフェノキシ）−２−グロバノールニ塩酸項４−　（Ｉ　Ｅｌミダゾール−１−イルノベンゼンメタンアミン１．７４ｊｉ（１０，０４ミリモル）を窒素ガス下で乾燥ＤＭＳＯ２０−に浴解する。ヘキサメチルジシラデン２．４４ＪｌｌＪ　（１１，５５ミリモル）ｔ−フロえ、室温で３０分間攬攪拌る。その後、１．２−エポキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロパン１゜７３＃（１０，５４ミリモル）τ冨有するＤＭＳＯ賂猷１０社を加え、油浴上で６０゛Ｃで４２時間加熱する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アセトニトリル：アンモニア水溶液、９０：１０）によジ反応の運行を追跡する。反応が完了したら、６規定の塩酸金加えて一＝１にし、次いで、４規足の水酸化ナトリウムｔ、７１ＩＪえて−ｋ１２にする。この塩丞注の混合ｇτ２ＯＮの水で希釈し、７５ムのメチ１／ンクロリドで３回畑出する。回転蒸発器で温片」を除去する。この残凍金、フラッシュシリカチル（ベーカー）ｔ−使用し、アセトニトリル：ｘｍｉｃアンモニウム９８：２の浴凍で解重するフラッシュクロマトグラフィーにより、積装する。純粋な分ｌｌ１ＩＩｔろつめ、回転蒸発器で溶剤を除去する。この浅欲ｔアセトニトリル５Ｕ紅に浴解し、回転蒸発器で浴剤を泳六する。こ■残凝τメタノール１０紅！／ｃ浴房し、醪欲中Ｖこ絹が１になるｌで、塩化水系を旭：てる。浴剤を回転蒸発器で除去し、固体をイングロバノール２０μから再結畠して、目的化合物て侍るＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：δ＝２．１１　（ｓ　、　３）、３．０（ｍ、　１）、３．５（ｂｒｓ　、２＋ＨｚＯ）、３．９７（ｍ。

２）、４．３２（ｍ、３）、６．６６（ｔ、１．ｌ、６．７２（ｄ　、１Ｌ　７ｉ　３（ｍ−２Ｌ　７．９０（ｓ　、４Ｌ７．９３（ｓ　、１）、８．５３（ｓ　、１　）、９．５（ｂｒｓ。

１）、９．７８（ｓ、１）及び９−８８　（ｂｒ　ａ　−１）　ｒ’ｐｌｎ。

１　＋　シ、ｌ　ｆ　ｋ工ｔル〕７ミノ〕プロポΦシ〕フェニル〕２−［：４− ＣＩＨ−イミダゾール−１−イルノフエノキシ）−１，１−ジメチルエタンアミン６．２１１／（２６，７ミリモル、３．！：Ｎ−Ｃ４−（オキシラニルメトキシノフェニル〕メタンスルホンアミド６．６２９（２７，２１ミリモルンをＤＭＳ　Ｏの２５％Ｘ＃ｊ欣に溶解し、１ｉｓ−ｃで４８時間力ａｔａ−ｒる。七の＆、Ｘ２００ｇと２規足仄版化ナトリウム２０紅で加える。水層を１規足の塊版で−【８．５に中和し、メチレンクロリド：メタノール、９０：１０のもの３Ｃ１ｌ］Ｍで３回抽出する。果めｆｃ有模Ｎ１を丞１００ａで牝い、回転蒸発器で溶剤七威云する。７ラツシユシリカｒル（ベーカー〕を使用し、７セト二トリル：＊酸化アンモニウム勾配（９８：２→９５：５，１で浴出することにエフ、この残渣ｔ−ｍ叙する。純粋な分＠ｔ−果め、回転蒸発器で溶剤ｔ″除去る。倫ワ几た残渣Ｃイソグロバノール５０　。

ＡＬＪＫ溶解し、回転蒸発器で浴剤を除去する。この残渣をメタノールに浴解し、２Ｍ、足のメタノール塩酸で−を１に酸性化する。回転蒸発器で６剤を除去すると、泡状の残′＆を得る。この残渣τジエチルエーテル５０ｄ中で２時間攪拌し、ｒ１１２＆すると目的化分物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）　：　ａ＝１−４６　（ｓ　、　６）、２−８８（ｓ　、　３）、２．９２−３．４５（ｍ　、２）、３．４５（ｂｒ−１＋Ｈ２０）　）　５−９９　（ｍ　−２）　ｐ　４−２２　（ｍ　。

３）、６−０（ｂｒｓ　、　ｉ）、６．９２（ａ　、２）、７．１５（ａ、２）、７．２６Ｃｄ　、２）、７．７８Ｃｄ　、２）。

７．９０（ａ、ＩＬ　６．２６　＜ｓ、１）、８．９（ｂｒｔ。

１）、９．４６（ｍ、１）、９．４７（ｓ、１）及び９−６６（ａ＝１）ｐｐｎ。

英施例ｘｘｖジシクログロピルメタノンー〇−［２−ヒドロキシ−５−ＣＣ２−Ｃ４−（１Ｈ −イミダゾール−１−イルンーフェノ千シ〕エチル〕アミン〕グロビル〕オキシムｔｉＬ酸塩（１：１）メタノール６０Ｊ１ｊに、輩素ガス下で、ジシクログロビルメタノンー〇−（オキシラニルメチル）オ千シム３．１４．９　（１７，３ミリモル）、２−（：４ −（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシフエタンアミン二項戚垣４．５８　、？　（１６，７ミ！ｊモル）及び２規定項散２ＬＩｌ−加える。この混曾物’に６２°０で攪拌する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ）２：ＭｅＯＨ，。

９　：　１　）　４’（より反応の進行をモニターする。反応が完了したら、真空で浴剤を除去し、水を加え、メチレンクロリドで抽出する。有恢層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。乾燥剤ｔ−ｇ過して除き、真空時溶剤を除去する。

得られた油をシリカゲル９０．９上で、　ＣＨ，Ｃ）二ＭθＯＪ９：１のものによりクロマトグラフィー処理を行う。

生成した油をメタノールに溶解し、等量の磯ｔｉｔ酸を加える。固体物質を吸引濾過すると目的化合９！Ｊ＝に得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）　：　δ＝０．５９　（ｍ　、　４）、（］−８− １，ｉ　（ｍ、５）、２２−３０（，１）、２．９８（ｍ。

１　）、３．２０（ａ　、１　）、５．４２（ｂｒｔ　、２）。

３．８　８　（ｃｕｄ　、１　）　、　３．９７　（ａａ　、１　）、　４．１　０（ｂｒｓ　、１　）、４．３４（’ｏｒｔ　、２）、５．８８　（ｂｒｓ、１）、７−１０（ｓ、ＩＪ、７．１１（ａ、２）。

７．６０（（１，２）、７．６６（ｓ　、１）、８．１５（ｓ。

１　）、８．９（ｂｒ、３）。

アミド埴ｒＩＲ塩２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ〕エタンアミンニ塩酸塩２．３．９　（０，００８モル）ｔ−含有するメタノール浴液１００ａに水酸化ナトリウムＬ１．６６．９を含−［する水浴ｆｉ　５　ｊＩＩ＆ｆ薦え！、ｆ５分間攬分間アイ。Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ〕フェニル〕メタンスルホン７ミド２．０　＃　（０，００８モル）を加え、１６時間還１１１′Ｌする。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド、メタノール、トリエチルアミン、８４：１５：１）で反応の巡行をモニターする。冥窒時溶剤ｔ −除去する。シリカゾル６５０９上で、メチレンクロリド：メタノールニトリエチルアミン（９４：５：１）の混合′＠七使用して油状物ｔクロマトグラフする。残渣を含有する分画を集め、真空時浴剤を商去する。メタノール中に残渣を溶解し、埴化水巣のメタノール溶液を刀Ωえる。真空時浴剤を除去する。塩をアセトニトリル：メタノールから再結畠して、目的化分＠を侵る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　：δ＝２．８８　（１３、５）、３．１（ｍ　、　１　）、３−２５−３−４０　（ｍ　、　１　）、３．４２　（ｍ。

２）、３．９５（ａ、ｌ）、４．２Ｌ］（ｂｒｍ、１）。

４．３１　（ｔ　、２）、５．８８（ｍ、ｉ）、６．９５（ａ。

２）、７．０９（ａ、１　）、７−１２（ｄ、２Ｊ、７．１７（ｃＬ　、　２）＊　７．６０（（Ｌ　、　２）＊　−７，６７（ｓ　、　１　）＋８．１６（ａｍ　１）、ｃａ、８．８（ｂｒ、２）及び９．４２（ｓ、ｉ）。

国際調査報告 −Ｔ！１＋１内、　Ａ、、、、、、、、、１１＋＋、、　ＰＣＴ／二ｐ　８９１００８０７国際調査報告ＥＰ　８９００８０７ＳＡ　２９８８９

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＯ２ＮＨ−又は▲数式、化学式、表等があります ▼であり；ｘは０又は１の整数であり； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒは水素、低級アルキル、２−プロペニル、低級アルコキシ低級アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なつて、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、２−プロベニル、２−プロペニルオキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＯ２ＮＨ−又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２）ｔから選ばれるものであり；ｒは１〜４の整数であり；Ｗは１〜３の整数であり；ｐは１〜３の整数であり；ｔは２〜５の整数であり；Ｒ４は水素又は低級アルキルである；で表わされる化合物及びその製薬学的に許容しうる塩であり、以下の条件を有する化合物。ａ）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である場合は、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＯ２−ＮＨ−となることはできない；ｂ）Ｑは結合Ａに対してオルト位にあることはできず、かつ、Ｑが（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＯ２ＮＨ−である場合には、これはＡに対してパラ位になければならない；ｃ）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である場合は、ｘは１でなければならない；ｄ）Ａが−Ｏ−ＡＬＫ−ＮＨ−である場合には、ｒは１となることはできない；ｅ）ｘ＝０のとき、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼となることはできない、ｆ）Ｑが（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＯ２−ＮＨ−であり、ＡがＡＬＫである場合は、ｘは１でなければならない。
２．Ｑが（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＯ２ＮＨ−であり、かつＡが−Ｏ−ＡＬＫ−ＮＨ− である、請求項１の化合物。
３．Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつＡが−Ｏ−ＡＬＫ−ＮＨ−である請求項１の化合物。
４．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１の化合物。
５．Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドである請求項１の化合物。
６．Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフエノキシ）プロピル〕アミノメチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである、請求項１の化合物。
７．Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−〔２−メトキシエチル）フエノキシ〕プロピル〕アミノメチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである、請求項１の化合物。
８．１−〔〔〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエニル〕メチル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキシ）−２−プロパノールである、請求項１の化合物。
９．Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−メトキシフエノキシ）プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミドである、請求項１の化合物。
１０．Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔１−ナフタレニルオキシ）プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−（１Ｈ−イミダゾリル−１−イル）−ベンズアミドである、請求項１の化合物。
１１．Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フエノキシ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１ −イル）ベンズアミドである請求項１の化合物。
１２．１−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレニルオキシ〕プロピル〕−４ −〔４−（メチルスルホニル）アミノ）ベンゾイル〕ピペラジンである請求項１の化合物。
１３．１−〔２−ヒドロキシ−３−フエノキシ−プロピル〕−４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕ピペラジンである、請求項１の化合物。
１４．１−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕プロピル〕−４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕ピペラジンである請求項１の化合物。
１５．Ｎ−〔４−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノメチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである、請求項１の化合物。
１６．ジシクロプロピルメタノンＯ−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕オキシムである請求項３の化合物。
１７．１−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕−３−〔３−メチルフエノキシ）−２−プロパノールである請求項３の化合物。
１８．Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項３の化合物。
１９．（Ｒ）−Ｎ−〔４−［１−ヒドロキシ−２−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ）エチル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕−メタンスルホンアミドである請求項３の化合物。
２０．１−〔〔２−〔４−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕−３−〔４−〔２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノールである請求項３の化合物。
２１．４−〔３−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゼンアセトアミドである請求項３の化合物。
２２．Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項３の化合物。
２３．〔Ｓ−Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項３の化合物。
２４．Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）フエノキシ〕−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項３の化合物。
２５．１−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕−３−フエノキシ−２−プロパノールである請求項３の化合物。
２６．ａ−〔〔２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノメチル〕−３−メトキシペベンゼンメタノールである請求項３の化合物。
２７．Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフエノキシ）プロピル〕ピベラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項４の化合物。
２８．Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフエノキシ）プロピル〕ピベラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項４の化合物。
２９．（Ｓ）−Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフエノキシ）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項４の化合物。
３０．Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキシ−１−ナフタレニル）オキシ〕プロピル〕−１−ピペラジニル〕メタンスルホンアミドである請求項４の化合物。
３１．Ｎ−〔４−〔４−〔３−〔〔〔ビス−（シクロプロピル）メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミドである請求項４の化合物。
３２．Ｎ−〔４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）ピベラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミド。
３３．Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕プロピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニル〕−メタンスルホンアミドである請求項４の化合物。
３４．４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フエニル〕ピペラジン−１−イル〕プロポキシ〕−ベンゼンアセトアミドである請求項４の化合物。
３５．非毒性で有効量の請求項１の化合物を病気の状態を軽くするために哺乳動物に投与するここから成る、哺乳動物宿主の心臓血管疾患を冶療する方法。
３６．単位用量あたり、非毒性の量で、心臓血管疾患を泊療するたあに有効量の請求項１の化合物を、非毒性の製薬字的に許容しうる担持剤とともに含有する楽剤阻成物。