JPH07121898B2 - アズレン誘導体、抗脂血剤及びその製法 - Google Patents
アズレン誘導体、抗脂血剤及びその製法Info
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- JPH07121898B2 JPH07121898B2 JP15024688A JP15024688A JPH07121898B2 JP H07121898 B2 JPH07121898 B2 JP H07121898B2 JP 15024688 A JP15024688 A JP 15024688A JP 15024688 A JP15024688 A JP 15024688A JP H07121898 B2 JPH07121898 B2 JP H07121898B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規アズレン誘導体、及びその製法並びに該
新規化合物の抗脂血剤としての応用に関する。
新規化合物の抗脂血剤としての応用に関する。
従来技術及び問題点 アズレン誘導体のエステルが、抗脂血剤として有用であ
ることを開示した文献としては、特開昭60−156611など
が知られている。しかしながら、これらは薬効の持続性
や肝臓への影響などの点で必ずしも満足すべきものでな
く、より優れた且つ安全性の高い抗脂血剤が望まれてい
る。
ることを開示した文献としては、特開昭60−156611など
が知られている。しかしながら、これらは薬効の持続性
や肝臓への影響などの点で必ずしも満足すべきものでな
く、より優れた且つ安全性の高い抗脂血剤が望まれてい
る。
発明の構成 このような事情に対処して、本発明者は、より優れたア
ズレン誘導体を探求していた際、側鎖にグリシンアミド
を有する一連のアズレン誘導体が、薬効の持続性に優
れ、且つ、安全性の点でも従来の化合物に比べて優れて
いる事実に到達したものである。
ズレン誘導体を探求していた際、側鎖にグリシンアミド
を有する一連のアズレン誘導体が、薬効の持続性に優
れ、且つ、安全性の点でも従来の化合物に比べて優れて
いる事実に到達したものである。
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）： （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を表す。） で示されるアズレン誘導体である。
ル基を表す。） で示されるアズレン誘導体である。
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物のいくつかは次に
例示する。
例示する。
（１）Ｎ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンアミ
ド（化合物１） （２）Ｎ−（３−メチルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物２） （３）Ｎ−（３−エチルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物３） （４）Ｎ−（７−イソプロピルアズレン−１−カルボニ
ル）グリシンアミド（化合物４） （５）Ｎ−（６−イソプロピルアズレン−１−カルボニ
ル）グリシンアミド（化合物５） （６）Ｎ−（３−エチル−７−イソプロピルアズレン−
１−カルボニル）グリシンアミド（化合物６） （７）Ｎ−（３−エチル−６−イソプロピルアズレン−
１−カルボニル）グリシンアミド（化合物７） 上記（１）、（２）、…（７）の化合物は、化合物１、
化合物２、…化合物７として引用される。
ド（化合物１） （２）Ｎ−（３−メチルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物２） （３）Ｎ−（３−エチルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物３） （４）Ｎ−（７−イソプロピルアズレン−１−カルボニ
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ル）グリシンアミド（化合物５） （６）Ｎ−（３−エチル−７−イソプロピルアズレン−
１−カルボニル）グリシンアミド（化合物６） （７）Ｎ−（３−エチル−６−イソプロピルアズレン−
１−カルボニル）グリシンアミド（化合物７） 上記（１）、（２）、…（７）の化合物は、化合物１、
化合物２、…化合物７として引用される。
一般式Ｉで示される本願化合物は、 一般式II: （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を表す。） で示されるアズレン−１−カルボン酸と、 一般式III: H2NCH2COOR3…（III） （但し、式中、R3は低級アルキル基を表わす。）で示さ
れるグリシンエステル類を、縮合剤の存在下で反応さ
せ、 一般式（IV）： （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を、R3は低級アルキル基を表す。）で示される化合
物としたのち、アンモニアと反応させ、一般式（Ｉ）： （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を表す。） で示されるアズレン誘導体を得ることが出来る。
ル基を表す。） で示されるアズレン−１−カルボン酸と、 一般式III: H2NCH2COOR3…（III） （但し、式中、R3は低級アルキル基を表わす。）で示さ
れるグリシンエステル類を、縮合剤の存在下で反応さ
せ、 一般式（IV）： （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を、R3は低級アルキル基を表す。）で示される化合
物としたのち、アンモニアと反応させ、一般式（Ｉ）： （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を表す。） で示されるアズレン誘導体を得ることが出来る。
一般式（II）と一般式（III）の反応に用いる縮合剤と
しては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルホ
スホリルシアナイド或いはジフェニルホスホリルアジ
ド、或いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化燐より作
ったビルスマイヤー試薬等が用いられる。ジエチルホス
ホリルシアナイド或いはジフェニルホスホリルアジドの
場合は、当量のトリエチルアミンの様な、アミンの存在
下に行なうことが良い。溶媒としてはジメチルホルムア
ミド或いはテトラヒドロフラン等が挙げられる。得られ
た一般式（IV）の化合物はアルコール中でアンモニアで
反応することにより、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
しては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルホ
スホリルシアナイド或いはジフェニルホスホリルアジ
ド、或いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化燐より作
ったビルスマイヤー試薬等が用いられる。ジエチルホス
ホリルシアナイド或いはジフェニルホスホリルアジドの
場合は、当量のトリエチルアミンの様な、アミンの存在
下に行なうことが良い。溶媒としてはジメチルホルムア
ミド或いはテトラヒドロフラン等が挙げられる。得られ
た一般式（IV）の化合物はアルコール中でアンモニアで
反応することにより、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
このようにして得られた本願化合物は、優れた低コレス
テロール作用を示し、抗脂血剤として有用である。
テロール作用を示し、抗脂血剤として有用である。
本願化合物は抗脂血剤として、経口、非経口いずれの経
路においても投与でき、成人１日当り30mg〜200mgの範
囲で用いることにより、所期の効果が得られるものと期
待される。
路においても投与でき、成人１日当り30mg〜200mgの範
囲で用いることにより、所期の効果が得られるものと期
待される。
［薬理試験例１］ 本化合物の低コレステロール作用について、薬学雑誌
（92巻 1972年 879〜885p.）に記載されている天正明
等の方法によりテストした結果を表１に示す。これは体
重100gのウィスター系雄性ラットを用いて、１群を10匹
とし、本化合物を投与した群及び対照群とに分け、本化
合物を１％カルボキシメチルセルロースに懸濁して経口
投与したものである。
（92巻 1972年 879〜885p.）に記載されている天正明
等の方法によりテストした結果を表１に示す。これは体
重100gのウィスター系雄性ラットを用いて、１群を10匹
とし、本化合物を投与した群及び対照群とに分け、本化
合物を１％カルボキシメチルセルロースに懸濁して経口
投与したものである。
［薬理試験例２］ 本願化合物の肝機能への副作用を検定するため、ウィス
ター系雄性ラットに本願化合物を経口投与し、標準薬と
しては、抗脂血剤として現在臨床で用いられているクロ
フィブレートを用い、肝重量の増加率を体重に対する百
分率（％）で表わした。結果を表２に示す。
ター系雄性ラットに本願化合物を経口投与し、標準薬と
しては、抗脂血剤として現在臨床で用いられているクロ
フィブレートを用い、肝重量の増加率を体重に対する百
分率（％）で表わした。結果を表２に示す。
上表から明らかなように、クロフィブレート投与群で
は、肝重量の増加が認められるが、本願化合物投与群で
は、肝重量の増加は殆ど認められない。
は、肝重量の増加が認められるが、本願化合物投与群で
は、肝重量の増加は殆ど認められない。
［製剤例１］ 顆粒剤 化合物６ 50mg 乳糖 40mg コーンスターチ 57mg メチルセルロース 3mg 合 計 150mg 上記組成の混合物を常法により顆粒剤とする。
［製剤例２］ 錠剤 化合物６ 30mg 乳糖 30mg コーンスターチ 45mg メチルセルロース 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合 計 110mg 上記組成の混合物を常法により錠剤とする。
［実施例１］ Ｎ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンアミド（化
合物１） （１）Ｎ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンメチ
ルエステル アズレン1.0gとグリシンメチルエステル・塩酸塩0.88g
をジメチルホルムアミド20mlに加え、０℃にてジフェニ
ルホスホリルアジド1.5mlとトリエチルアミン2.1mlを加
えたのち、室温で４時間撹拌後、氷水にあけ、酢酸エチ
ルエステルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗、脱水
後、乾燥（Na2SO4）して溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう（溶
出液：エーテル）。目的物1.2gを得る。
合物１） （１）Ｎ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンメチ
ルエステル アズレン1.0gとグリシンメチルエステル・塩酸塩0.88g
をジメチルホルムアミド20mlに加え、０℃にてジフェニ
ルホスホリルアジド1.5mlとトリエチルアミン2.1mlを加
えたのち、室温で４時間撹拌後、氷水にあけ、酢酸エチ
ルエステルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗、脱水
後、乾燥（Na2SO4）して溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう（溶
出液：エーテル）。目的物1.2gを得る。
M.S.（m/e）243（M+）,155（B.P.） （２）Ｎ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンアミ
ド （１）で得た化合物1.2gに10％アルコール性アンモニア
液10mlを加え一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、生じ
た結晶をエーテルで洗浄する。目的物0.79gを得る。
ド （１）で得た化合物1.2gに10％アルコール性アンモニア
液10mlを加え一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、生じ
た結晶をエーテルで洗浄する。目的物0.79gを得る。
M.S.（m/e）228（M+）,155（B.P.） I.R.（cm-1）3310,3140,1689,1608,1548,1416,1398,128
7,1254,771,663 融点 82〜84℃ ［実施例１］と同様にして以下の化合物を得た。
7,1254,771,663 融点 82〜84℃ ［実施例１］と同様にして以下の化合物を得た。
［実施例２］ Ｎ−（３−メチルアズレン−１−カルボニル）グリシン
アミド（化合物２） M.S.（m/e）243（M+＋１）,198,142（B.P.）,116,89 I.R.（cm-1）3364,1692,1671,1536,1440,1362,1242,768 融点 72〜73℃ ［実施例３］ Ｎ−（３−エチルアズレン−１−カルボニル）グリシン
アミド（化合物３） M.S.（m/e）256（M+）,242,183（B.P.）,138,109. I.R.（cm-1）3418,1692,1656,1614,1536,1503,1443,137
4,1224 融点 76〜78℃ ［実施例４］ Ｎ−（７−イソプロピルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物４） M.S.（m/e）271（M+＋１）,226,197（B.P.）,152,109 I.R.（cm-1）3358,1677,1620,1581,1530,1455,1266,102
9,804 融点 98〜100℃ ［実施例５］ Ｎ−（６−イソプロピルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物５） M.S.（m/e）271（M+＋１）,257,183（B.P.）,140,115,8
4 I.R.（cm-1）3418,1680,1620,1581,1548,1446,1227,103
5,843 融点 118〜120℃ ［実施例６］ Ｎ−（３−エチル−７−イソプロピルアズレン−１−カ
ルボニル）グリシンアミド（化合物６） M.S.（m/e）313（M+−１）,298,283（B.P.）,225,196,1
65,139,115,76 I.R.（cm-1）3328,1674,1614,1536,1461,1428,1383,131
7,1275,1248,780 融点 192〜194℃ ［実施例７］ Ｎ−（３−エチル−６−イソプロピルアズレン−１−カ
ルボニル）グリシンアミド（化合物７） M.S.（m/e）313（M+−１）,298（B.P.）,283,225,196,1
65,141,115,91 I.R.（cm-1）3328,1668,1620,1584,1515,1428,1269,105
0,850 融点 98〜99℃
アミド（化合物２） M.S.（m/e）243（M+＋１）,198,142（B.P.）,116,89 I.R.（cm-1）3364,1692,1671,1536,1440,1362,1242,768 融点 72〜73℃ ［実施例３］ Ｎ−（３−エチルアズレン−１−カルボニル）グリシン
アミド（化合物３） M.S.（m/e）256（M+）,242,183（B.P.）,138,109. I.R.（cm-1）3418,1692,1656,1614,1536,1503,1443,137
4,1224 融点 76〜78℃ ［実施例４］ Ｎ−（７−イソプロピルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物４） M.S.（m/e）271（M+＋１）,226,197（B.P.）,152,109 I.R.（cm-1）3358,1677,1620,1581,1530,1455,1266,102
9,804 融点 98〜100℃ ［実施例５］ Ｎ−（６−イソプロピルアズレン−１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物５） M.S.（m/e）271（M+＋１）,257,183（B.P.）,140,115,8
4 I.R.（cm-1）3418,1680,1620,1581,1548,1446,1227,103
5,843 融点 118〜120℃ ［実施例６］ Ｎ−（３−エチル−７−イソプロピルアズレン−１−カ
ルボニル）グリシンアミド（化合物６） M.S.（m/e）313（M+−１）,298,283（B.P.）,225,196,1
65,139,115,76 I.R.（cm-1）3328,1674,1614,1536,1461,1428,1383,131
7,1275,1248,780 融点 192〜194℃ ［実施例７］ Ｎ−（３−エチル−６−イソプロピルアズレン−１−カ
ルボニル）グリシンアミド（化合物７） M.S.（m/e）313（M+−１）,298（B.P.）,283,225,196,1
65,141,115,91 I.R.（cm-1）3328,1668,1620,1584,1515,1428,1269,105
0,850 融点 98〜99℃
Claims (3)
- 【請求項１】一般式： （但し、式中、R1及びR2は、夫々、水素又は低級アルキ
ル基を表す。） で示されるアズレン誘導体。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載のアズレン誘導
体を有効成分として含有する抗脂血剤。 - 【請求項３】一般式： （但し、式中、R1、R2は、夫々、水素又は低級アルキル
基を表す。以下この項において同じ。）で示される化合
物と、一般式： NH2CH2COOR3 （但し、式中、R3は低級アルキル基を表わす。以下この
項において同じ。） で示される化合物とを、縮合剤の存在下において、反応
させることによって得られる一般式： で示される化合物を、アンモニアと反応させることを特
徴とする、 一般式： で示されるアズレン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15024688A JPH07121898B2 (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | アズレン誘導体、抗脂血剤及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15024688A JPH07121898B2 (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | アズレン誘導体、抗脂血剤及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH023643A JPH023643A (ja) | 1990-01-09 |
| JPH07121898B2 true JPH07121898B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=15492754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15024688A Expired - Lifetime JPH07121898B2 (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | アズレン誘導体、抗脂血剤及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07121898B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10182546A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-07 | Kotobuki Seiyaku Kk | アズレン誘導体およびその製造方法並びにそれを含有する薬剤 |
-
1988
- 1988-06-20 JP JP15024688A patent/JPH07121898B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH023643A (ja) | 1990-01-09 |
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