JPS587630B2 - シンキナ キナゾリンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒは低級アルキル基、及びハロゲン原子、低級
シクロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アセト
キシ基、アルコキシカルボニル基、フエニル基又は置換
フエニル基で置換された低級アルキル基、及びアルケニ
ル基及びアルキニル基を意味する）で表わされる新規な
キナゾリンジオン誘導体の製造法に関するものである。

更に詳シ《はＩ−（ｍ−ニトロフエニル）キナゾリンー
２４（ＩＨ，３Ｈ）一ジオン（■）に一般式（■） ＲＯＨ （■） （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされるア
ルコール類を反応させて、前記一般式（１）で表わされ
る化合物を製造する方法に関するものである。

前記一般式（１）及び（■）におけるＲについて更に具
体的に説明すると、Ｒの低級アルキル基はメチル、エチ
ル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｎ−ペンチル等の低級アルキル基を、置換された
低級アルキル基の低級シクロアルキル基は炭素原子３〜
６からなる低級シクロアルキル基、置換フエニル基はハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ等で置換
されたフエニル基を、アルケニル基はアリル、３，３−
ジメチルアリル、ぺクロチル等を、アルキニル基はプ０
パルギル等を表わす。

本発明により得られた前記一般式（Ｉ）で表わされるキ
ナゾリンジオン誘導体は文献未載の新規化合物であって
、顕著な鎮痛作用、抗炎症作用及び中枢神経抑制作用等
の薬理作用を有し医薬品として産業上有用な化合物であ
る。

本発明の目的化合物は、昭和４５年特許出願公告第２４
０３１号公報等に記載される公知類似化合物に比し強い
鎮痛作用及び抗炎症作用を有するものである。

このことを例を挙げて次表で具体的に示す。

実験方法 （１）抗炎症作用 １２０〜１５０ＩのＷｉｓｔａｒ系雄ラット（１群５匹
）に水５ｍｌを強制投与して３０分後に被検化合物を経
口投与した。

更に１時間後、１％力ラゲニンー注射用蒸留水液０．１
ｍｌを足跪皮下に注入し、３時間後の浮腫抑制率を求め
た。

（２）鎮痛作用 １７〜２２ｇのｄｄＹ系雄マウス（１群１０匹）に０．
５％ｌ−ラガントに懸濁した被検化合物を０．１ｍｌ／
ｌ０ｇの容量で経口投与し、３０分後に０．６％酢酸水
溶液を腹腔内に注入し、更に１０分後より１０分間のス
トレツチング（身よじり運動）の数を数え５０チ鎮痛量
及びその信頼限界を求めた（Ｐ＝０．０５）。

以上の表から明らかな様に本発明の新規化合物は公知類
似化合物に比べて非常に強い薬理活性を有し、鎮痛剤及
び抗炎症剤として極めて有用な化合物である。

本発明の出発原料である１−（ｍ−ニトロフエニル）キ
ナゾリンー２，４（ＩＨ，３Ｈ）一ジオンは２−（ｍ−
ニトロアニリノ）安息香酸アミドに尿素を反応させるこ
とによって得られる。

本発明を反応式で示すと次の通りである。

本発明の反応はテトラヒド口フラン、クロロホルム、塩
化メチレン、シクロ口エタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の不活性溶媒中か又は反応させるアルコール類
を過剰に使用して、Ｎ，Ｎ’一ジシクロへキシル力ルポ
ジイミド、Ｎ−シクロへキシルーＮ’−（２−モルホリ
ノエチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジパラトリル力
ルポジイミド、三塩化燐、パラトルエンスルホン酸等の
脱水剤の存在下で行なうのが好ましく、特にカルボジイ
ミド誘導体を脱水剤として使用すると収量よく目的化合
物を得ることができる。

反応を大気中で行なう場合は着色及び副反応を抑制する
ために窒素雰囲気下で行なうのがよい。

又、低沸点の溶媒を使用する場合は封管中で行なうのが
有利である。

反応温度は特に限定されず、通常使用する溶媒の沸点か
ら２００℃の温度範囲で反応させられる。

反応生成物は溶媒を留去し、過剰の脱水剤を分解後メタ
ノール、エタノール等の有機溶媒で再結晶するか、又は
カラムクロマト法によって分離精製することによって純
品を得ることができる。

以下に実施例を示し本発明を更に具体的に説明する。

実施例ｌ １−（ｍ−ニトロフエニル）キナゾリンー２，４（ＩＨ
，３Ｈ）一ジオン２．８ｇ、メタノール３０ｍｌとＮ，
Ｎ’−ジシクロへキシル力ルポジイミド６．２ｇの混合
物を封管中１２０〜１３０℃で１０時間反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に水を加え析出
した結晶をクロロホルムに溶解し、アルミナを充填した
カラムに吸着させクロロホルムで展開し、溶出液の溶媒
を留去し残渣をメタノールにより再結晶して、無色針状
晶の１−（ｍ−ニトロフエニル）−３−メチルキナソリ
ン−２．４（１Ｈ，３Ｈ）一ジオン２．１ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融 点 ２４１〜２４２℃ 元素分析値 ＣＩ５Ｈ１１Ｎ３０４ 理論値Ｃ：６０．６０ Ｈ：３．７３ Ｎ：１４．１４
実測値Ｃ：６０．５１ Ｈ：３．７２ Ｎ：１４．０９
実施例 ２ １−（ｍ−ニトロフエニル）キナソリンー２，４（ＩＨ
，３Ｈ）一ジオン２．８ｇ、エタノール３０ｍｌとＮ，
Ｎ’−ジシクロへキシル力ルポジイミド６．２ｇを封管
中１３０〜１４０℃で１２時間反応させた。

反応終了後、減圧下溶媒を留去し残渣に水を加えて析出
した結晶をクロロホルムに溶解し、アルミナを充填した
カラムに吸着させクロロホルムで展開し、溶出液の溶媒
を留去し残渣をメタノールで再結晶して、無色プリズム
晶の１−（ｍ＝ニトロフエニル）−３−エチルキナソリ
ン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）一ジオン１．７ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融 点 １９３〜１９４℃ 元素分析値 Ｃ，６Ｈ１３Ｎ３０４ 理論値Ｃ：６１．７３ Ｈ：４．２１ Ｎ：１３．５０
実測値Ｃ：６１．５８ Ｈ：４．１９ Ｎ：ｌ３．４７
実施例 ３〜１６ 実施例１〜２の方法に準じて次表の化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−（ｍ−ニトロフエニル）キナゾリンー２，４（
   ＩＨ，３Ｈ，ｌ−ジオンに一般式 ＲＯＨ （式中、Ｒは低級アルキル基、又はハロゲン原子、低級
   シクロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アセト
   キシ基、アルコキシカルボニル基、フエニル基又は置換
   フエニル基で置換された低級アルキル基、又はアルケニ
   ル基又はアルキニル基を意味する）で表わされる化合物
   を反応させるこ（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）
   で表わされる新規なキナゾリンジオン誘導体の製造法。