JPH07121924B2 - チアジアゾールグアニジン類 - Google Patents

チアジアゾールグアニジン類

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JPH07121924B2
JPH07121924B2 JP63095383A JP9538388A JPH07121924B2 JP H07121924 B2 JPH07121924 B2 JP H07121924B2 JP 63095383 A JP63095383 A JP 63095383A JP 9538388 A JP9538388 A JP 9538388A JP H07121924 B2 JPH07121924 B2 JP H07121924B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、チアジアゾールグアニジン類、それらの無毒
性塩類、それらの製造方法、及びそれら誘導体若しくは
それらの塩を含む医薬用組成物に関する。
本発明に従って、式（Ｉ） （式中、Ｒは水素若しくは炭素数１〜４のアルキル基を
示す） で表わされる化合物及びその無毒性塩が提供される。
式（Ｉ）中Ｒが水素若しくはメチル基の化合物が好まし
い。
本発明は、製薬上許容される賦形剤若しくは基剤ととも
に式（Ｉ）の化合物若しくはその無毒性塩を含有する医
薬用組成物をも含む。
無毒性塩としては、塩酸、硫酸、若しくはリン酸等の無
機酸との塩、若しくは酢酸、プロピオン酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸若しくは桂皮酸
等の有機酸との塩が例示される。
式（Ｉ）の化合物は動物を用いた試験で強力な抗痙攣作
用を示した。
本発明は、式（Ｉ）中の化合物若しくはその無毒性塩を
癲癇治療薬の製造に使用することを含む。Ｒが水素であ
る式（Ｉ）の化合物は式（II） （式中Ｘは塩素若しくは臭素を示す） で表わされる化合物をグアニジンと反応させるこにより
合成することができる。該反応は過剰のグアニジン（３
〜５当量）を用い、３級ブタノール若しくはジオキサン
等の無水極性溶媒中60〜140℃の範囲の温度下で行なう
のが好ましい。
Ｒが炭素数１から４である式（Ｉ）の化合物は、Ｘが塩
素若しくは臭素である式（II）の化合物をナトリウムシ
アナミドと反応させ、続いて、得られた該置換シアナミ
ド体をRNH2で示されるアミン（式中Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を示す）と反応させて合成することができ
る。
式（II）の化合物とナトリウムシアナミドとの反応を、
ジメチルホルムアミド等の無水極性溶媒中で行なうのが
好ましい。得られた該置換シアナミド体とRNH2で示され
るアミンとの反応を60〜140℃の範囲の温度下で行なう
のが好ましい。
（実施例） 本発明を以下の例により具体的に示す。融点はコフラー
（Kofler）の熱板測定装置（hot stage apparatus）若
しくはブーチ（Buchi）の装置でガラスキャピラリー管
で測定した値をそのまま示した。
実施例１ ２−グアニジノ−５−〔2-（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕−1,3,4−チアジアゾール塩酸塩 ナトリウム（4.34g、189mmol）と無水３級ブタノール
（250ml）の混合物を撹拌下、窒素雰囲気中でナトリウ
ムが溶解するまで80°〜90℃で加熱した。冷却後グアニ
ジン塩酸塩（20.24g、213mmol）を撹拌下に加えた。0.5
時間後、２−クロロ−５−〔2-（トリフルオロメチル）
フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール（16.5g、62.4mmo
l）の３級ブタノール（25ml）溶液を加え、80°〜90℃
でさらに24時間加熱を続けた。減圧下に溶媒を除き、残
渣を水（550ml）とともに撹拌した。得られた固体を集
め、水で洗い、乾燥して遊離塩基（15.94g）を得、エタ
ノールとエーテル性塩化水素を用い、その塩酸塩に変換
した。メタノールとジエチルエーテルより再結晶して目
的物を得た。収率13.2g（65％）;mp164〜165℃。
実施例２ 2-（３−メチルグアニジノ）‐５−〔2-（トリフルオロ
メチル）フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール （ａ）２−シアナミド−５−〔2-（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール ナトリウムシアナミド（0.16g、2.5mmol）と無水ジメチ
ルホルムアミド（DMF、3ml）の混合物を窒素雰囲気中で
撹拌下、２−クロロ−５−〔2-（トリフルオロメチル）
フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール（0.27g、1mmol）
の無水ジメチルホルムアミド（2ml）溶液と反応させ
た。混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を除
き、残渣を水（10ml）とともに撹拌下２規定希塩酸をpH
が２になるまで加えた。ジエチルエーテルで抽出し、抽
出層を乾燥して減圧留去すると目的のシアナミド体が得
られた。
収率0.22g（82％）；質量分析270（M+）（C10H5F3N4Sは
M+270を要する） 該生成物はさらに精製することなくそのまま反応に使用
した。
（ｂ）2-（３−メチルグアニジノ）‐５−〔2-（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール 上記シアナミド体（3g、11.1mmol）のメチルアミン（40
％水溶液42ml）溶液を封管中で110°に16時間加熱し
た。冷却下に内容物をジエチルエーテル（450ml）と撹
拌して、析出した固体の大部分を溶解した。不溶物をろ
過して除いた。有機層を減圧留去し、乾燥して1.7gの固
体を得、グルードIIIのアルミナクロマトグラフィーに
付しクロロホルムで溶出して目的物を得た。
収率1.02g（30％）;mp160〜162℃。
実施例３ 2-（３−ｎ−ブチルグアニジノ）‐5-（2-（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕‐1,3,4−チアジアゾール塩酸塩 本化合物は、実施例２（ａ）のシアナミド体をブチルア
ミンと還流下（110°〜120℃油温）で加熱することによ
り得られた。アセトンから再結晶して得た生成物である
塩酸塩の融点は、147〜149°であった。
本発明に係る化合物の薬理活性は以下の方法により決定
した。これらの化合物の抗痙攣作用はマウス（MMS）を
用いたメトラゾールアンタゴニズム試験法（Soaje-Echa
que E;Lim RKS,J.Pharmac.Exp.Ther.,1962年138巻224
頁、Desmedt LKC;Niemegeers CJE;Lewi PJ;Janssen PA
J,Arzneim-Forsh（ドラッグリサーチ）1976年26巻1592
頁）及びマウス（MES）を用いた電気ショック試験法（T
ulloch IF;Walter DS;Howe GM,Neuropharmacology 1982
年21巻555頁）により決定した。
第１表は、実施例１と２の化合物について、経口投与１
時間後における、ラットを用いた最大電気ショック発作
（maximal electroshock seizures:MES）とマウス及び
ラットを用いた最大メトラゾール発作（maximal metraz
ol seizures:MMS）に対する効果を、効果が確認されて
いる３種の抗痙攣剤と比較して示したものである。
第１表より、ラット及びマウスにおいて実施例１及び２
の化合物が電気的及び化学的に惹起されるいずれの発作
をも阻止する強力な抗痙攣作用をもつことがわかる。
実施例１及び２の化合物の神経毒性の評価は、マウスを
用いてローターロッド（rototod）試験（Collier HOJ;F
ieller EC;Hall RA,Analyst,1949年、74巻592頁）によ
り行った。第２表には、これらの化合物及び標準薬をマ
ウスに経口投与した後、最大抗痙攣作用の得られる時間
におけるTD50値を示す。
第２表より、実施例１及び２の化合物における神経毒性
の水準は、許容できる水準であることがわかる。
医薬用組成物は、経口、直腸内、若しくは非経口投与の
形態をとることができる。そのような経口組成物は、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、若しくは、エリキシル剤、シ
ロップ剤や懸濁剤の如き液剤の形態をとることができ
る。
錠剤は、式（Ｉ）の化合物若しくはその無毒性塩を錠剤
の製造に適する賦形剤との混合物として含む。これらの
賦形剤としては、リン酸カルシウム、マイクロクリスタ
リンセルロース、ラクトース、シュークロース、若しく
はデキストロース等の不活性の希釈剤、澱粉等の顆粒化
及び崩壊化剤、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
若しくはアラビアゴム等の結合剤、又は、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、若しくはタルク等のつや
出し剤があげられる。
カプセル剤の形態の組成物は、リン酸カルシウム、ラク
トース、若しくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混
合された該化合物若しくはその無毒性塩を、硬ゼラチン
カプセル内に含むことができる。
非経口剤用組成物は、例えば水、生理食塩水若しくは1,
3−ブタンジオール中に、溶液若しくは懸濁液等の減菌
した注射可能な処方の形態をとることができる。
投与を簡便かつ正確ならしめるために、この組成物はあ
る投与単位形態で好適に投与される。経口投与において
は、単位投与形態に１〜200mg、好ましくは５〜100mgの
式（Ｉ）の化合物若しくはその無毒性塩を含む。非経口
剤の単位投与剤型は1mlの処方中に0.1〜25mgの式（Ｉ）
の化合物若しくはその無毒性塩を含む。
本発明を以下の実施例によりさらに具体的に示す（例中
割合は重量部である）。
実施例４ ２−グアニジノ−５−〔2-（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕−1,3,4−チアジアゾール塩酸塩１部とマイクロ
クリスタリンセルロース４部及び１％のステアリン酸マ
グネシウムの混合物を打錠した。便宜上錠剤は５、10、
25、50若しくは100mgの活性成分を含むような大きさで
ある。
実施例５ ２−グアニジノ−５−〔2-（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕−1,3,4−チアジアゾール塩酸塩１部と噴霧乾燥
ラクトース４部及び１％のステアリン酸マグネシウムの
混合物を硬ゼラチンカプセル内に充填した。該カプセル
は便宜のために５、10、25、50若しくは100mgの活性成
分を含むことができる。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｒは水素又は炭素数１〜４のアルキル基であ
    る。） で表される化合物及びその無毒性塩。
  2. 【請求項２】２−グアニジノ−５−〔2-（トリフルオロ
    メチル）フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール又は2-
    （３−メチルグアニジノ）‐５−〔2-（トリフルオロメ
    チル）フェニル〕−1,3,4−チアジアゾールである請求
    項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその無毒性塩。
  3. 【請求項３】製剤上許容される希釈剤若しくは基剤とと
    もに請求項１又は２に記載された化合物若しくはその無
    毒性塩を少なくとも１つ含有する、癲癇治療用医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】投与単位あたり１〜200mgの該化合物若し
    くはその無毒性塩を含有する経口投与用の単位投与形態
    又は組成物1mlあたり0.1〜25mgの該化合物若しくはその
    無毒性塩を含有する非経口投与用の単位投与形態を有す
    る請求項３に記載の癲癇治療用医薬組成物。
JP63095383A 1987-04-24 1988-04-18 チアジアゾールグアニジン類 Expired - Lifetime JPH07121924B2 (ja)

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