PT87310B - Processo para a preparacao de tiadiazol-guanidinas - Google Patents

Description

F~" 3 9

na qual R significa hidrogénio ou alquilo em Cj-C^ e seus sais não tóxicos.

Preferencialmente nos compostos de fórmula 1, R é hidrogénio ou metilo.

Esta invenção inclui ainda composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula 1 ou um seu sal não tóxico jun·· tamente com um diluente farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sais não tóxicos são os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou derivados de ácidos orgânicos tais como ácido acético, propanóico, malonico, succinico, fumárico, tartá-rico ou cinamico.

Os compostos de fórmula 1 foram ensaiados em animais exibindo uma potente actividade anti-convulsiva. A invenção inclui ainda o uso do composto da fórmula 1 ou respectivo sal não tóxico, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da epilepsia. 0 composto da fórmula 1, em que R é hidrogénio, pode ser preparado a partir de um composto da fórmula 2 1 {

Ν-Ν

ί

(2) na qual X representa cloro ou bromo, por reacção com guani-dina. Ê conveniente fazer-se a reacção usando um excesso (3-5 equi valentes molares) de guanidina a uma temperatura na gama dos 60 - 140°C* num dissolvente polar anidro tal como o t-butanol ou dioxano.

Os compostos da fórmula 1 em que R é alquilo em Oj-C^ podem ser preparados a partir do composto de fórmula 2, na qual X ê oloro ou bromo, por reacção com cianamida de sódio seguida pela reacção da cianamida substituída resultante com uma ami-na RNHg on^e ^ ^ alquilo em

Convém que a reacção do composto da fórmula 2 com cianamida de sódio se faça num dissolvente polar anidro tal como a di-metilformamida. A reacção da cianamida substituída resultante com a amina RNHg é convenientemente realizada a uma temperatura na gama dos 60 - 140°C. Á invenção está ilustrada nos exemplos seguintes. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho de Kofler em estado de aquecimento ou num aparelho de Buchi em tubos capilares de vidro e não estão corrigidos.

Exemplo 1 ma/rniÊmmmmÊÊtmemmmmmmmmmm 2-Guanidinf,-5“/^-(trifluormetil)^enil7-l,3,4-tiadiazol hidro-oloreto r · /-

\

%

Aqueceu-se uma mistura de sódio (4,34 g, 189 mmol) e t-BuOH anidro (250 ml) com agitação, a 80-90^0 sob uma atmosfera de azoto, até que o metal estivesse dissolvido.

Após arrefecimento, adicionou-se, com agitação, guanidina hi-drocloreto (20,24 g, 213 mmol). Após 0,5 h adicionou-se uma solução de 2-cloro~5-/2-(trifluormetil)fenil7-l,3,4-tiadiazol (16,5 g, 62,4 mmol) em t-BuOH (25 ml) e prolongou-se o aquecimento a 80-90fiC por mais 24 h.

Removeu-se o dissolvente in vácuo e o resíduo foi agitado com 550 ml de água. 0 sólido resultante foi colectado, lavado com água e seco para produzir base livre (15-94 g) que foi convertida no seu sal hidrocloreto usando EtOH e HC1 etéreo. Cristalização usando MeOH.EtgO deu o produto desejado: Rendimento 13,2 g (65 f)\ pf. 164-165SC.

Exemplo 2 2-(3-metilguanidina)-5~/2-(trif luormetil)-fenil7-l, 3,4-tiadia-zol (a) 2- o ianamlda- 5-/2- (t r if 1 uorme til)- f eni 17-1,3,4-11 ad ia- zol

Tratou-se uma mistura agitada de cianamida de sódio 0,16 g, 2,5 mmol) e BMF anidro (3 ml) sob atmosfera de azoto, com uma % solução de 2-cloro-5-/5-(trifluormetil)fenil7-l,3,4-tiadiazol (0,27 g, 1 mmol) em BMP anidro (2 ml). A mistura foi agitada por 16 h. à temperatura ambiente. Removeu-se o dissolvente in vácuo e o resíduo foi agitado com 10 ml de água durante a adição de HC1 aquoso 2N até que o pH fosse igual a 2. A extrac-ção com EtgO seguida da secagem dos extractos e evaporação conduziu à cianamida desejada: Rendimento 0,22 g (82 $); MS 270 (M+ (C^qHjjF^N^S exige M+ 270). 0 produto foi usado di-

rectamente sem qualquer purificação adicional. (¾) 2-(3~metilguanidina)-5-/2-(trifluormetil)fenil7-l,3 > 4- -tladiazol

Aqueceu-se uma solução da cianamida acima indicada (3 g, 11»1 mmol) em metilamina (42 ml de uma solução aquosa a 40 f), por 16 h a 1102C num tubo selado. No arrefecimento, o conteúdo existente no tubo foi agitado com 450 ml de EtgO de modo a dissolver a maior parte de sólido que tinha precipitado. 0 sólido não dissolvido foi removido por filtração. A camada orgânica foi evaporada até à secura obtendo-se 1,7 g de um sólido que foi purificado por cromatografia com alumina de grau III, ussando como eluente CHCl^, obtendo assim o produto desejado: Rendimento 1,02 g (30 $); pf.: 160-162^0.

Exemplo 3 2-(3-n-butilguanidina)-5-/2-(trifluormetil)fenil7-l,3,4-tia-diazol hidrocloreto

Este produto foi preparado aquecendo o composto de cianamida do Exemplo 2 (a) com butilamina sob condições de refluxo (temperatura do banho: 110 - 1202C). Após recristalização do produto - hidrocloreto - em acetona, este tinha o ponto de fusão de: pf.: 147-1492C.

As actividades farmacológicas dos compostos obtidos nesta invenção, foram determinadas de acordo com os procedimentos seguintes: A sua actividade anti-convulsiva foi determinada pelo teste de antagonismo ao metrazol (MMS) em ratos (SoajeEchaque E; lim RKS. J. Pharmac Exp Ther 1962, 138, 224; Eesmedt LKC; Niemegeers CJE; lewi ΚΓ; Janssen PAJ, Arzmeim-Forsch (Drug ' . . // 7 ......

Ιλ^ι

Res), 1976, 26, 1592) e pelo teste de electrochoque em ratos (MES) (Tulloch IF; Walter DS; Howe GM; Howe SJ, Neuropharma-oolQgy, 1982, 21., 555). A Tabela 1 mostra os efeitos dos compostos dos exemplos 1 e 2 na aplicação máxima de electrochoque (MES) na ratazana e administração máxima de metrazol no rato e na ratazana comparado com três drogas anti-convulsivas estabelecidas após administração oral at=sl; hora.

Tabela 1

Inibição do Tónus do membro posterior EDç^q mg/kg (limites)

Ratazana Rato

Composto MES MES IvUíS 22(11-34) NE 14(6-23) 9(7-13) 4(2-7)

Exemplo 1 Exemplo fenitoina fenobarbital Carbamazepina 27(17-43) 45(17-70) 49(32-65) 44(31-82) 8(4-12) 8(6-11) 12(9-15) 4(3-6) 20(17-23) 11(2-16) A partir da tabela pode-se ver que os compostos dos Exemplos e 1 2 eram potentes anti-convulsivos no rato e na ratazana, bloqueando tanto as aplicações induzidas electricamente como quimicamente. A taxa de neurotoxicidade dos compostos dos exemplos 1 e 2 foi analizada em ratos usando o teste de Rotorod (Collier HOJ Fieller EC; Hall RA, Analyst, 1949» 74, 592). Os dados indicados na tabela 2 mostram os valores TD^q correspondentes à altura do efeito anti-convulsivo de pico obtido após administração oral dos compostos e drogas padrão, no rato. 8 tr- '

Composto Exemplo 1 Exemplo 2 fenitoina fenobarbital Carbamaze pina a) TDc0 mg/kg put=l h b) 324(171 - INF) >400 (INF) 216 (154-319) 68 (52-92) 166 (104-282) a) Dose para a qual 50 % das cobaias sucubem ao teste de roto-rod. b) limites de confiança de 95 Í°·

Pode-se verificar, a partir da tabela, que o nível de neuro-toxicidade nos compostos dos exemplos 1 e 2 estava a um nível aceitável.

As composições farmacêuticas podem estar numa forma adequada à administração oral, rectal ou parentérica.

As composições orais podem estar sob forma de cápsulas, comprimidos, grânulos ou preparações líquidas tais como elixires xaropes ou suspensões.

Os comprimidos contêm um composto da fórmula 1 ou um seu sal não tóxico misturado com excipientes adequados ao fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser diluentes inertes tais como fosfato de cálcio, celulose microcristalina, lactose, sucrose ou dextrose; agentes granulantes e desintegrantes tais como amido; agentes de ligação tais como amido, gelatina, poliviitflpirriLidina ou acácia; e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

Composições na forma de cápsulas podem conter o composto ou o seu sal não tóxico misturado com um diluente firme inerte tal lí! 9

m

como o fosfato de cálcio, lactose ou caulino em cápsulas de gelatina endurecida.

Composições para administração parentérica podem estar soh a forma de preparações injectáveis esterilizadas tais como soluções ou suspensões em, por exemplo, água, meio salino ou 1,3--butanodiol.

As composições são empregues, de um modo vantajoso, numa formí. de dosagem unitária de modo a ohter uma dosagem mais conveniei. te e precisa.

Para administração oral a dosagem unitária contém de 1 a 200 mg, preferencialmente de 5 a 100 mg do composto da fórmula 1 ou um seu sal não tóxico. A dosagem unitária, para administração parentérica, contém de 0,1 a 25 mg, do composto da fórmula 1 ou um seu sal não tóxico, por 1 ml de preparação. A invenção está ainda ilustrada nos seguintes exemplos de composições nos quais todas as partes focadas são partes por peso.

Exemplo 1

Uma mistura de 1 parte de 2-guanidino-5-/2-(trifluormetil)fe-nil7-l,3,4-tiadiazol hidrocloreto e 4 partes de celulose mi-crocristalina juntamente com 1 $ de estearato de magnésio é comprimida em comprimidos.

Convenientemente os comprimidos são de um tamanho tal que contenham 5,10, 25, 50 ou 100 mg de ingrediente activo.

Exemplo 2 Gápsulas de gelatina endurecida são cheias com uma mistura de uma parte de 2-guanidino-5-/2-(trifluormetil) fenilT-1,3,4-tia-diazol hidrocloreto e quatro partes de lactose em pó pulveri-

M

%

10 de magnésio. Convenien-50 ou 100 mg do ingre- zada, ;}untamente com 1 $ de estearato temente as cápsulas contêm 5, 10, 25, diente aetivo.

Processo para a preparação de tiadiazol-gua-nidinas da fórmula 1

na qual R é hidrogénio ou alquilo em C^-O^» e dos respectivos sais não tóxicos, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de H fórmula 2

Claims (1)

1. X

   11

   3 Λ x (2) na qual X é cloro ou bromo, ou com uma guanidina ou com cianamida de sódio e em seguida, se fazer reagir a cianamida substituída resultante com uma amina de fórmula 2 RNH, na qual R é alquilo em C^-C^. Lisboa, 22 de Abril de 1988 0 Agente Ofinlal da Pronriedade Industrial

   Américo da Silva Carvalho Agente Oficial do Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3. Ε.-Ί000 USBOA Tefefc. 65 13 39-65 46 13