JPH07126265A

JPH07126265A - ビタミンｄ誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH07126265A
Application number: JP5305705A
Authority: JP
Inventors: Minoichi Takahashi; 巳之一高橋; Akihiro Osako; 秋広大迫; Shoji Sugano; 正二菅野; Takashi Kono; 喬河野
Original assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1993-10-28
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1995-05-16
Anticipated expiration: 2017-04-22
Also published as: JP3276490B2

Abstract

(57)【要約】【目的】ビタミンＤ誘導体の製造のための有用かつ重要
な中間化合物及びこれを用いたビタミンＤ誘導体の製造
方法の提供【構成】一般式（ＸＶＩ）で示される化合物及びこれを用いて、ＰｈＳＯ_２ＣＨ_２
Ｚ（式中、Ｚ＝アルキル基、フルオロ置換アルキル基、
保護されたヒドロキシ置換アルキル基又はヒドロキシ置
換アルキル基を示す。）との反応を行わしめることによ
るビタミンＤ誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

【０００１】この発明は活性型ビタミンＤ化合物に関す
るものであり、更に詳しくは化合物（Ｖ）又は化合物
（ＶＩ）及びその製造方法に更には化合物（ＶＩ）を用
いる化合物（ＸＩＩ）の製造方法に係わるものである。
ここに得られる化合物は各種活性型ビタミンＤ即ち１α
−ヒドロキシビタミンＤ化合物の製造のための原料化合
物として重要なものなのである。

【０００２】

【従来の技術】活性型ビタミンＤ化合物例えば１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ_３や、１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ_２などの製造に際し、（１）ステロイド骨格の１７位に序め相当する側鎖を結
合させておいて、紫外線照射を行ってステロイド骨格の
Ｂ環を開裂し、生成物を加熱異性化するという方法があ
る（特開平２−３６１６６号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ４１４７ページ（１９７２年））。

【０００３】（２）１α−アルキルシリルオキシビタミ
ンＤ_３−２２−トシレート化合物にヒドロキシ置換アル
キルフェニルスルホン誘導体を反応させ、還元的に脱ス
ルホン化する方法（特公表平２−５０４１５４号）。

【０００４】（３）１７位に所望する側鎖を結合してい
るビタミンＤ化合物にセレニウム化合物を反応させ、次
いでこれを酸化することによって５，６−トランス−１
α−ヒドロキシ体とその１β−ヒドロキシ体を得、更に
１β−ヒドロキシ体を除去した後、光異性化させるとい
う方法（特開昭５５−２６８６号）等の方法が公知とな
っている。これら公知の方法にあって、必要とする側鎖
を１７位に結合するために使用する原料の調製に問題が
ある。例えば、特公表平２−５０４１５４号において使
用されている１α−アルキルシリルオキシビタミンＤ_３
−２２−トシル化物は、３β−アセトキシ−２２，２３
−ビスノル−５−コレニックアシッドを出発物質として
数多くの工程を経て造られている。

【０００５】また、ビタミンＤ_２を出発原料として、二
酸化硫黄付加物を造り、これをオゾン分解して、２０−
ホルミル−９，１０−セコプレグナン誘導体を得る方法
が知られている（特公平２−２４２６８）。ここでは１
α−ヒドロキシ体を得るために、ＳＯ_２を離脱させてか
ら二酸化セレンに依る酸化反応を行っているが、ＳＯ_２
の離脱反応では、５，６−トランス構造を持った化合物
が生成するので、５，６−トランス−１α−ヒドロキシ
体を得た後、光異性化を行い５，６−シス構造を持った
１α−ヒドロキシ体に変換することが必要となる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】この発明は式（ＸＶ
Ｉ）

【化１６】で示される化合物を提供するものであり、更には、これ
ら化合物を原料として使用した、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体の合成方法を提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この発明が提供する化合
物、式（ＸＶＩ）は、以下のようにして合成される。即
ち、ビタミンＤ_２から誘導される６−ヒドロキシシクロ
ビタミンＤ_２（Ｉ）を原料として、これに１，３−ベン
ゾジチオリリウムテトラフルオロボレートを反応させて
６−（１，３−ベンゾジチオール−２−イルオキシ）−
３，５−シクロビタミンＤ_２（ＩＩ）を得る。ここにお
いて反応はジクロロメタン、クロロホルム、トリクロル
エタン、ジクロロエタン、ピリジン、ヘキサン、ヘプタ
ン等の溶媒を使用し、冷却下乃至室温で行われる。

【０００８】かくて得られた化合物（ＩＩ）を、二酸化
セレンとｔ−ブチルヒドロペルオキシドを使用して酸化
し、当該化合物の１α−ヒドロキシル化合物（ＩＩＩ）
を得る。このものは、ヘテロポリ酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、酢酸等を使用して、通常行われる方法に従いシ
クロ環開裂するとき、１α−ヒドロキシビタミンＤ_２を
与える。

【０００９】得られた化合物（ＩＩＩ）をピリジン、ト
リエチルアミンなどを溶媒として、アシル化剤、例えば
酸無水物（例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安
息香酸、無水トルイル酸など）、酸ハロゲン化物（例え
ば塩化アセチル、塩化ベンゾイルなど）、ハロ炭酸エス
テル（例えばクロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルな
ど）、混合酸無水物（例えば酢酸プロピオン酸無水物、
安息香酸酢酸無水物など）と反応させる。また、化合物
（ＩＩＩ）をクロロホルム、トルエン、酢酸エチルなど
を溶媒とし、触媒（例えば塩化水素、ピリジンｐ−トル
エンスルホン酸塩、Ｈ型イオン交換樹脂など）を用いて
アセタール化剤（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン、２，３−ジヒドロフランなど）と反応させる。

【００１０】更には、化合物（ＩＩＩ）をピリジン、テ
トラヒドロフランなどを溶媒とし、シリル化剤（例えば
トリメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン、ヘキサメチルジシラザン−トリメチルクロロシラ
ンなど）と反応させる。これによって１α−ヒドロキシ
ル基を後に続く反応において影響を受けないようにそれ
ぞれ対応した保護基で保護することができる。

【００１１】かくて得られた化合物（ＩＶ）をオゾン酸
化に付し、続いて還元的分解反応に付すことによって化
合物（ＸＶＩ）を得ることができる。化合物（ＩＶ）の
オゾン酸化において、目的とするＣ２２−Ｃ２３の二重
結合のほかにＣ７−Ｃ８及びＣ１０−Ｃ１９の二重結合
が酸化を受けることが予測されるところであるが、主生
成物としてＣ２２−Ｃ２３の二重結合が酸化開裂された
化合物（ＸＶＩ）を得ることができた。

【００１２】オゾン酸化における溶媒としては、石油系
炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（例えばクロロメタン、ジクロロメタン、
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど）、脂肪酸エステル（例えば、酢酸メチル、酢
酸ブチル、酢酸エチルなど）、アルコール（例えば、メ
タノール、エタノールなど）が使用される。オゾン酸化
は冷却下に行なわれる。

【００１３】生成したオゾニドの還元的分解に際し、ホ
スフィン類、亜リン酸エステル、ジメチルスルフィド、
ジエチルスルフィド等の還元性化合物を使用すると、式
（ＸＶＩ）においてＡがＣＨＯである化合物即ち、式
（Ｖ）で示されるＣ２２−アルデヒド体を得ることがで
きる。一方、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カ
リウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミ
ニウム等の還元性化合物を使用すると式（ＸＶＩ）にお
いてＡがＣＨ_２ＯＨである化合物即ち、式（ＶＩ）で示
されるＣ２２−アルコール体を得ることができる。又式
（Ｖ）で示されるＣ２２−アルデヒド体から式（ＶＩ）
で示されるＣ２２−アルコール体を得ることも可能であ
り、この場合には、当該アルデヒド体（Ｖ）を上記水素
化化合物たる還元性化合物と反応させることによって行
なわれる。

【００１４】かくて得られた式（ＶＩ）又は式（Ｖ）で
示される化合物は、以下に述べるごとく各種１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物を合成する際の重要な原料とな
るのである。即ち、式（ＶＩ）

【化６】で示される化合物に、スルホン化剤例えばメ
タンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを反応させ
て、式（ＶＩＩ）

【化７】（式中、Ｙはアルキル基、アルキル置換アリ
ール基又はアリール基を示す）で示される化合物に変
え、或いは更にこれをハロゲン化して、式（ＶＩＩＩ）

【化８】で示される化合物に変え、これを式（ＩＸ）

【化９】（式中、Ｚはアルキル基、フルオロ置換アル
キル基、保護されたヒドロキシ置換アルキル基又はヒド
ロキシ置換アルキル基を示す。以下同じ）で示される化
合物と反応させる。

【００１５】式（ＶＩ）の化合物のＣ２２−スルホネー
ト化合物（ＶＩＩ）への変換は、ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン等アミン共存下にスルホン化
剤を反応させることによって行われる。

【００１６】又、式（ＶＩ）の化合物をＣ２２−ハロゲ
ン化化合物（ＶＩＩＩ）に誘導するには、Ｃ２２−スル
ホネート化合物（ＶＩＩ）にハロゲン化アルカリ例えば
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、
塩化リチウムなどを反応させるのがよい。

【００１７】式（ＶＩＩＩ）の化合物或いは式（ＶＩ
Ｉ）の化合物と式（ＩＸ）で示される化合物との反応
は、例えば式（ＩＸ）で示される化合物をテトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチル
エーテル等に溶かし、場合によってはヘキサメチルホス
ホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）を加え、冷却下、これ
にｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を加え、これに式
（ＶＩＩＩ）の化合物或いは式（ＶＩＩ）の化合物を加
えることによって行われる。

【００１８】得られた式（Ｘ）

【化１０】で示される反応生成物を金属アマルガム例
えば、ナトリウム、アマルガム、アルミニウムアマルガ
ム等とを用いて脱スルホン化して、式（ＸＩ）

【化１１】で示される化合物を得、これをシクロ環開
裂し、要すれば、ヒドロキシ保護基を除去することで、
式（ＸＩＩ）

【化１２】で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体を得ることができる。

【００１９】式（Ｖ）

【化５】で示されるＣ２２−アルデヒド化物と式（ＩＸ）で示さ
れる化合物とを反応させるには、先に述べた化合物
（Ｘ）の合成と同様に行うのがよい。

【００２０】得られた式（ＸＩＩＩ）

【化１３】で示される反応生成物を前記したと同様にして、脱スル
ホン化して、式（ＸＩＶ）

【化１４】で示される化合物を得、これをシクロ環開裂し、要すれ
ばヒドロキシ保護基を除去することで、式（ＸＶ）

【化１５】で示される１α−ヒドロキシビタミン誘導体を得ること
ができる。

【００２１】以上本発明の概要を説明したが、以下に具
体例を記述して更に詳しく説明する。

【００２２】実施例１Ｉ→ＩＩ：（６Ｒ）−６−（１，３−ベンゾジチオール
−２−イルオキシ）−３，５−シクロビタミンＤ_２（Ｉ
Ｉ）の合成（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
_２（Ｉ）１２．５ｇをジクロロメタン２８０ｍｌに溶か
し、ピリジン２５ｇを加えて−１０℃に冷却した。１，
３−ベンゾジチオリリウムテトラフルオロボレート１
５．４ｇを加え、更に同温度で９時間撹拌した。トリエ
チルアミン６．５ｇを加えて反応液を室温に戻し、減圧
下で濃縮乾固した。残留物をヘキサン抽出し、ヘキサン
層を水洗・濃縮して黄色結晶１９．２ｇを得た。この結
晶をアセトンで洗浄して題記化合物１０．４ｇを得た。
ｍｐ１２６．５〜１２７℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
２（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．７９（１Ｈ，ｍ，４
−Ｈ），０．８２ａｎｄ０．８４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，２６−Ｈ_３ａｎｄ２７−Ｈ_３），
４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６−Ｈ），４．
８３（１Ｈ，ｍ（ｓｈａｒｐ），１９−Ｈ），５．０９
（１Ｈ，ｍ（ｓｈａｒｐ），１９−Ｈ），５．１９（２
Ｈ，ｍ，２２−Ｈａｎｄ２３−Ｈ），６．５５（１
Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），７．０７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ_２），７．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２）

【００２３】実施例２ＩＩ→ＩＩＩ：（６Ｒ）−１α−ヒドロキシ−６−
（１，３−ベンゾジチオール−２−イルオキシ）−３，
５−シクロビタミンＤ_２（ＩＩＩ）の合成二酸化セレン１．１５ｇ，ｔ−ブチルヒドロペルオキシ
ド３．７５ｇ，ジクロロメタン１２０ｍｌを室温で３０
分間撹拌した。シクロビタミンＤ_２（ＩＩ）１１．５ｇ
のジクロロメタン溶液１２０ｍｌを加え、更に同温度で
１５分間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液でクエンチ
し、ジクロロメタン層を水洗・濃縮して黄色結晶１２．
４ｇを得た。この結晶をヘキサンで洗浄して題記化合物
１０．６ｇを得た。ｍｐ１４２〜１４３℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
３（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．６４（１Ｈ，ｍ，４
−Ｈ），０．８２ａｎｄ０．８４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，２６−Ｈ_３ａｎｄ２７−Ｈ_３），
４．１６（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ），４．６６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，６−Ｈ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，１９−Ｈ），５．２０（２Ｈ，ｍ，２２−Ｈ
ａｎｄ２３−Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１９−Ｈ），６．５０（１Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），
７．０８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３１（２Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ_２）

【００２４】実施例３ＩＩＩ→ＩＶ：（６Ｒ）−１α−アセトキシ−６−
（１，３−ベンゾジチオール−２−イルオキシ）−３，
５−シクロビタミンＤ_２（ＩＶ）の合成１α−ヒドロキシ体（ＩＩＩ）３．７８ｇをピリジン３
８ｍｌに溶かし、無水酢酸３．４２ｇを加えて室温で一
夜撹拌した。氷片を加えて１時間撹拌した後エーテル抽
出した。エーテル層を硫酸銅水溶液洗浄、水洗、濃縮し
て題記化合物４．０３ｇを得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
３（３Ｈ，ｓ，−１８−Ｈ_３），０．７１（１Ｈ，ｍ，
４−Ｈ），０．８２ａｎｄ０．８４（６Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２６−Ｈ_３ａｎｄ２７−Ｈ_３），
２．０７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ_３），４．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６−Ｈ），４．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），５．２０（２Ｈ，ｍ，２
２−Ｈａｎｄ２３−Ｈ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，１９−Ｈ），６．５１（１Ｈ，ｓ，ＳＣＨ
Ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３１
（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２）

【００２５】実施例４ＩＶ→ＶＩ：（７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−
１−アセトキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−２
−イルオキシ）−３，５−シクロ−９，１０−セコ−２
３，２４−ジノル−７，１０（１９）−コラジエン−２
２−オール（ＶＩ）の合成（ｉ）１α−アセトキシ体（ＩＶ）１．００ｇをジクロ
ロメタン３０ｍｌに溶かし、ピリジン０．２５ｇを加え
て−７０℃に冷却しオゾンを吹き込んだ。反応終了後窒
素をパージし、水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇのエタ
ノール溶液３．５ｍｌを加えた。反応液を室温に戻して
冷希塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液洗浄、水洗、濃縮して粗生成物１．０５ｇを
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：２）にて精製し、題記化合物０．
５２ｇを得た。ｍｐ１５９〜１６０℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
４（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．７１（１Ｈ，ｍ，４
−Ｈ），０．９７（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ），１．０６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２１−Ｈ_３），２．０７（３
Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ_３），３．４０（１Ｈ，ｍ，２２
−Ｈ），３．６５（１Ｈ，ｍ，２２−Ｈ），４．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６−Ｈ），４．９４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），５．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｍ，
１−Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−
Ｈ），６．５１（１Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），７．０８（２
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ
_２）

【００２６】（ｉｉ）１α−アセトキシ体（ＩＶ）０．
２４ｇを（ｉ）と同様にして反応させた。反応終了後窒
素をパージし、ジメチルスルフィド１ｍｌを加えた。反
応液を室温に戻し、水洗、冷希塩酸洗浄、炭酸水素ナト
リウム水溶液洗浄、水洗、濃縮して粗生成物０．２６ｇ
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（７Ｅ）−（１
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アセトキシ−６−（１，
３−ベンゾジチオール−２−イルオキシ）−３，５−シ
クロ−９，１０−セコ−２３，２４−ジノル−７，１０
（１９）−コラジエン−２２−アール（Ｖ）０．１３ｇ
を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
６（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．７２（１Ｈ，ｍ，４
−Ｈ），０．９７（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ），１．１４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２１−Ｈ_３），２．０７（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＯＣＨ_３），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ，６−Ｈ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１９−Ｈ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，７−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ），５．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），６．５２（１
Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），７．０８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ_２），７．３１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），９．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ＣＨＯ）得られたアルデヒド体（Ｖ）をジクロロメタンとエタノ
ールの混合溶媒に溶かし、室温下で水素化ホウ素ナトリ
ウムを加えて撹拌した。反応終了後、冷希塩酸でクエン
チし、ジクロロメタン層を炭酸水素ナトリウム水溶液洗
浄、水洗、濃縮して題記化合物を得た。

【００２７】実施例５ＶＩ→ＶＩＩ：（７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）
−１−アセトキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−
２−イルオキシ）−３，５−シクロ−９，１０−セコ−
２３，２４−ジノル−７，１０（１９）−コラジエン−
２２−イルトシラート（ＶＩＩ）の合成２２−ヒドロキシル体（ＶＩ）０．２６ｇをピリジン５
ｍｌに溶かし、５℃でトシルクロリド０．４５ｇを加え
て０〜５℃で一夜撹拌した。氷片２ｇを加え、フラスコ
を室温下に置いて１時間撹拌した。エーテル抽出し、エ
ーテル層を硫酸銅水溶液洗浄、水洗、濃縮して０．３３
ｇの題記化合物を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．４
８（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．７０（１Ｈ，ｍ，４
−Ｈ），０．９５（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ），１．００（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２１−Ｈ_３），２．０６（３
Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ_３），２．４５（３Ｈ，ｓ，−Ｃ
Ｈ_３（ｔｏｓｙｌ）），３．８１（１Ｈ，ｍ，２２−
Ｈ），３．９８（１Ｈ，ｍ，２２−Ｈ），４．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６−Ｈ），４．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ，７−Ｈ），５．１６（１Ｈ，ｍ，１−
Ｈ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），
６．５０（１Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），７．０８（２Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ_２），７．３５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２（ｔｏｓｙ
ｌ）），７．７９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２（ｔｏｓｙ
ｌ））

【００２８】実施例６ＶＩＩ→ＶＩＩＩ：（７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６
Ｒ）−１−アセトキシ−６−（１，３−ベンゾジチオー
ル−２−イルオキシ）−３，５−シクロ−９，１０−セ
コ−２２−ヨード−２３，２４−ジノル−７，１０（１
９）−コラジエン（ＶＩＩＩ）の合成２２−トシラート（ＶＩＩ）０．３０ｇをアセトン９ｍ
ｌに溶かし、ヨウ化ナトリウム０．３２ｇを加えて４時
間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物をエーテル抽
出した。エーテル層を水洗、チオ硫酸ナトリウム水溶液
洗浄、水洗、濃縮して題記化合物０．２８ｇを得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．
５６（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．７１（１Ｈ，ｍ，
４−Ｈ），０．９７（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ）１．０４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２１−Ｈ_３），２．０７（３
Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ_３）３．１８（１Ｈ，ｍ，２２−
Ｈ），３．３３（１Ｈ，ｍ，２２−Ｈ），４．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６−Ｈ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
−９．５Ｈｚ，７−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｍ，１−
Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−Ｈ），
６．５１（１Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），７．０８（２Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２）

【００２９】実施例７ＶＩＩＩ＋ＩＸ→Ｘ：（６Ｒ）−１α−ヒドロキシ−６
−（１，３−ベンゾジチオール−２−イルオキシ）−２
３−フェニルスルホニル−２５−テトラヒドロピラニル
オキシ−３，５−シクロビタミンＤ_３（Ｘ）の合成２−メチル−２−テトラヒドロピラニルオキシ−４−フ
ェニルスルホニルブタン（ＩＸ）０．２４ｇ、ＨＭＰＡ
０．１４ｍｌを乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶か
し、窒素雰囲気下−５０℃で１５％ｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液０．４８ｍｌを加えた。−２０℃で２０分
間撹拌した後、２２−ヨード体（ＶＩＩＩ）０．１０ｇ
の乾燥テトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加え、同温度で
１時間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液２ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：２）で精製して題記化合物９０ｍｇを得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．４
６，０．４７，０．４８ａｎｄ０．５０（１２Ｈ，
ｅａｃｈｓ，１８−Ｈ_３），６．４８（４Ｈ，ｓ，Ｓ
ＣＨＳ），７．０７（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３
１（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．５５（８Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ_２（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）），７．６
２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙ
ｌ）），７．８９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２（ｐｈｅｎｙ
ｌｓｕｌｆｏｎｙｌ））

【００３０】実施例８Ｘ→ＸＩ：（６Ｒ）−１α−ヒドロキシ−６−（１，
３−ベンゾジチオール−２−イルオキシ）−２５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３，５−シクロビタミンＤ_３
（ＸＩ）の合成２３−フェニルスルホニル体（Ｘ）９０ｍｇをメタノー
ル９ｍｌに溶かし、リン酸水素２ナトリウム０．１９
ｇ、５％ナトリウムアマルガム２．７ｇを加え、３０℃
で３０分間撹拌した。反応液を濾過・濃縮し、残留物を
エーテル抽出した。エーテル層を水洗・濃縮し、残留物
を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝９：５）で精製して題記化合物５２ｍｇを得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
４（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．６４（１Ｈ，ｍ，４
−Ｈ），１．１９ａｎｄ１．２１（６Ｈ，ｅａｃｈ
ｓ，２６−Ｈ_３ａｎｄ２７−Ｈ_３），３．４４
ａｎｄ３．９５（２Ｈ，ｅａｃｈｍ，ＣＨ_２（ＴＨ
Ｐ）），４．１６（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ），４．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６−Ｈ），４．７２（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ（ＴＨＰ）），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，７−Ｈ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
１９−Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１９−
Ｈ），６．５０（１Ｈ，ｓ，ＳＣＨＳ），７．０８（２
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ_２），７．３１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ
_２）

【００３１】実施例９ＸＩ→ＸＩＩ：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３
（ＸＩＩ）の合成シクロビタミン体（ＸＩ）５２ｍｇを５％含水ジオキサ
ン１．６ｍｌに溶かし、３０℃に加温してリンモリブデ
ン酸５ｍｇを加え、同温度で３時間撹拌した。反応液を
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎエーテ
ル抽出した。エーテル層を水洗・濃縮し、残留物を分取
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製して題記化合物１１ｍｇを得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５
５（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，２１−Ｈ_３），１．２１（６Ｈ，ｓ，２
６−Ｈ_３ａｎｄ２７−Ｈ_３），４．２２（１Ｈ，
ｍ，３−Ｈ）４．４３（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ），５．００
（１Ｈ，ｍ（ｓｈａｒｐ），１９−Ｈ），５．３３（１
Ｈ，ｍ（ｓｈａｒｐ），１９−Ｈ），６．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７−Ｈ），６．３８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６−Ｈ）

【００３２】

【化１】

【化２】

【化３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者河野喬兵庫県伊丹市千僧５−41 帝国化学産業株式会社伊丹工場内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（ＸＶＩ）【化１６】で示される化合物。
【請求項２】請求項１においてＡが−ＣＨＯである請求
項１記載の化合物。
【請求項３】請求項１においてＡが−ＣＨ_２ＯＨである
請求項１記載の化合物。
【請求項４】式（ＩＶ）【化４】で示される化合物をオゾン酸化し、還元剤と反応させて
式（ＶＩ）【化６】で示される化合物を得、得られた化合物（ＶＩ）をスル
ホン化して式（ＶＩＩ）【化７】（式中、Ｙはアルキル基、アルキル置換アリール基又は
アリール基を示す）で示される化合物を得、得られた化
合物（ＶＩＩ）をハロゲン化して式（ＶＩＩＩ）【化８】で示される化合物を得、得られた化合物（ＶＩＩＩ）を
式（ＩＸ）【化９】（式中、Ｚはアルキル基、フルオロ置換アルキル基、保
護されたヒドロキシ置換アルキル基又はヒドロキシ置換
アルキル基を示す。）で示されるフェニルスルホン誘導
体と反応させて式（Ｘ）【化１０】で示される化合物を得、得られた化合物（Ｘ）を還元脱
スルホン化して式（ＸＩ）【化１１】で示される化合物を得、得られた化合物（ＸＩ）をソル
ボリシスし、場合によっては、ヒドロキシル基の保護基
を除去することからなる式（ＸＩＩ）【化１２】で示されるビタミンＤ化合物の製造方法。