JPH07145149A - ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法 - Google Patents

５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法

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JPH07145149A JP6198940A JP19894094A JPH07145149A JP H07145149 A JPH07145149 A JP H07145149A JP 6198940 A JP6198940 A JP 6198940A JP 19894094 A JP19894094 A JP 19894094A JP H07145149 A JPH07145149 A JP H07145149A
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ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Wolfgang Dr Scholz
ヴオルフガング・シヨルツ
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ウードー・アルブス
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ペーター・クラウゼ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で示される５−員環を有するベン
ゾ−縮合複素環式化合物、これらの化合物の製法、およ
び医薬ならびに診断剤としてのこれらの化合物使用。 〔式中、ＸはＮまたはＣＲ（６）であり、ＹはＯ，Ｓま
たはＮＲ（７）であり、ＡおよびＢは一緒になって単一
結合であるか、両方共に水素であり；置換基Ｒ（１）〜
Ｒ（６）の１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２基であ
り、他の置換基の２個まではＣＮ，ＮＯ２，Ｎ３，（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルコキシ、ＣＦ３であり、他にもう１個
はフェニル基、アセチル基等であり；Ｒ（７）は水素、
アルキル基、アセチル基等である〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は、Ｎａ＋／Ｈ＋交換阻害作
用を有し不整脈等の心疾患治療剤などとして有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化３】 の５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物および
これらの化合物の医薬的に許容し得る塩に関するもので
ある。
【０００２】上記式において、Ｘは、ＮまたはＣＲ(６)
であり、Ｙは、酸素、ＳまたはＮＲ(７)であり、Ａおよ
びＢは、一緒になって、単結合であるか、または同時に
ＸがＣＲ(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である場合は、
両方水素であり、置換分Ｒ(１)〜Ｒ(６)の１個は、−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2基であり、他のそれぞれの置換分Ｒ
(１)〜Ｒ(６)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキルであり、他の置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)
の２個までは、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシまたはＣＦ3であり、他の置換分の１個までは、 Ｒ(８)−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、ｎは、０〜１０であり、アルキレン鎖−ＣnＨ
2n−は直鎖状または分枝鎖状でありそして炭素原子は、
酸素またはＳ原子によりまたはＮ原子により置換されて
いてもよく、
【０００３】Ｒ(８)は、水素、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル（該基は、置換さ
れていないかまたは１〜４個のメチル基またはＯＨ基に
より置換されており、またはエチレン基−ＣＨ＝ＣＨ−
を含有していてもよくそしてメチレン基は酸素またはＳ
原子によりまたはＮ原子により置換されていてもよ
い）、フェニル（該基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)s−（式
中、ｓは、０、１または２である）、Ｒ(９)−Ｗy−
（式中、Ｒ(９)はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｗは
酸素またはＮＲ(１０)であり、Ｒ(１０)はＨまたはメチ
ルであり、ｙは０または１である）、からなる群からの
１〜３個の置換基によって置換されている）、ＣmＦm+1
（式中、ｍは１〜３である）、１−または２−ナフチ
ル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリルであり、Ｚ
は、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−〔ＣＲ(１１)(ＯＨ)q〕−
（式中、ｑは１、２または３であり、Ｒ(１１)は、Ｈま
たはメチルである）、酸素、−ＮＲ(１２)−（式中、Ｒ
(１２)はＨまたはメチルである）、−Ｓ(Ｏ)s−（式
中、ｓは０、１または２である）、−ＳＯ2−ＮＲ(１
３)−（式中、Ｒ(１３)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルである）である〕であり、Ｒ(７)は、水素、（Ｃ
1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニルまた
はＲ(８)−ＣnＨ2n−である。
【０００４】置換分Ｒ(１)〜Ｒ(５)が１個または２個以
上の不斉中心を含有する場合は、本発明は、ＳおよびＲ
配置の両方の化合物に関するものである。化合物は、光
学異性体として、ラセミ体としてまたはこれらの混合物
として存在することができる。
【０００５】定義されたアルキル基は、直鎖状であって
も分枝鎖状であってもよい。
【０００６】式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが、ＣＲ(６)
またはＮであり、Ｙが、ＮＲ(７)であり、ＡおよびＢが
一緒になって単一結合であるかまたは同時にＸがＣＲ
(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である場合は、両方水素
であり、そして基Ｒ(１)〜Ｒ(７)が上述した意義を有す
る化合物である。
【０００７】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘが、ＣＲ
(６)またはＮであり、Ｙが、ＮＲ(７)であり、Ａおよび
Ｂが一緒になって単一結合であるか、または同時にＸが
ＣＲ(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である場合は、両方
水素であり、置換分Ｒ(１)〜Ｒ(６)の１個が−ＣＯ−Ｎ
＝Ｃ(ＮＨ2)2基でありそして他のそれぞれの置換基Ｒ
(１)〜Ｒ(６)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキルであり、他の置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)
の２個までがＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで
あり、他の置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)の１個までが、ＣＮ、
ＮＯ2、Ｎ3またはＲ(８)−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、ｎは０〜４であり、アルキレン鎖−ＣnＨ2n−
は直鎖状であってもまたは分枝鎖状であってもよくそし
て１個の炭素原子は、酸素またはＳ原子によりまたはＮ
原子により置換されていてもよく、
【０００８】Ｒ(８)は、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル（該基は、置換されて
いないかまたは１〜２個のメチル基またはＯＨ基により
置換されておりそして１個のメチレン基は酸素またはＳ
原子によりまたはＮ原子により置換されていてもよ
い）、フェニル（該基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)s−（式中
ｓは０、１または２である）、Ｒ(９)−Ｗy−（式中、
Ｒ(９)はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｗは、酸素、
またはＮＲ(１０)であり、Ｒ(１０)はＨまたはメチルで
あり、ｙは０または１である）からなる群からの１〜３
個の置換基により置換されている）、ＣmＦm+1（式中、
ｍは１〜３である）、ピリジル、キノリルまたはイソキ
ノリルであり Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、酸素、−ＮＲ(１２)（式
中、Ｒ(１２)はＨまたはメチルである）、−Ｓ(Ｏ)s−
（式中ｓは０、１または２である）、−ＳＯ2−ＮＲ(１
３)−（式中、Ｒ(１３)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルである）〕であり、Ｒ(７)が、水素、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたはＲ
(８)−ＣnＨ2n−である化合物である。
【０００９】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｘが、ＣＲ
(６)であり、Ｙが、ＮＲ(７)であり、ＡおよびＢが、一
緒になって単結合であるかまたは同時にＸがＣＲ(６)で
ありそしてＹがＮＲ(７)である場合は、両方水素であ
り、Ｒ(１)が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2でありそして他
のそれぞれの置換分Ｒ(２)〜Ｒ(６)が水素、Ｆ、Ｃｌま
たはＢｒであり、置換基Ｒ(２)〜Ｒ(６)の２個までが、
ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシであり、置換分
Ｒ(２)〜Ｒ(６)の１個までが、Ｒ(８)−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、ｎは０、１または２であり、アルキレン鎖−Ｃ
nＨ2n−は直鎖状または分枝鎖状でありそして炭素原子
は酸素またはＳ原子によりまたはＮ原子により置換され
ていてもよく、
【００１０】Ｒ(８)は、水素、フェニル（該基は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)
s−（式中、ｓは０または２である）、Ｒ(９)−Ｗy−
（式中、Ｒ(９)はＨまたはメチルであり、Ｗは酸素であ
り、ｙは０または１である）からの群からの１〜３個の
置換基により置換されている）、ピリジル、キノリルま
たはイソキノリルであり、Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＨ
2−、−Ｓ(Ｏ)s−（式中、ｓは０、１または２である）
または酸素である〕であり、そしてＲ(７)が、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルまたはＲ
(８)−ＣnＨ2n−である化合物である。
【００１１】特に好ましい化合物は、５−クロロ−１−
メチル−２−インドリルカルボニル−グアニジン塩酸
塩、５−クロロ−１−エチル−２−インドリルカルボニ
ル−グアニジン塩酸塩、３−クロロ−１−メチル−２−
インドリルカルボニル−グアニジン塩酸塩、３,５−ジ
クロロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル−グア
ニジン塩酸塩、５−フルオロ−１−メチル−２−インド
リルカルボニル−グアニジン塩酸塩、 ３−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−２−インドリ
ルカルボニル−グアニジン塩酸塩、４,６−ジクロロ−
１,３−ジメチル−２−インドリルカルボニル−グアニ
ジン塩酸塩、２−フェノキシ−１−フェニルインドール
−３−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩、２−
クロロ−１−フェニルインドール−３−カルボン酸グア
ニジドメタンスルホン酸塩、１−メチルインドリン−２
−カルボン酸グアニジド塩酸塩、５−フルオロ−１−メ
チルインドリン−２−カルボン酸グアニジド塩酸塩であ
る。
【００１２】化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジン
である。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合
物は、カルシウム−保持性利尿薬として治療に使用され
るピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルア
ミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのような
アミロリド型の多数の他の化合物も文献に記載されてい
る。
【００１３】
【化４】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2 さらにアミロリドの抗不整脈性質を指摘する研究結果が
開示されている〔Circulation 79；1257-1263（198
9）〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広範囲な使
用は、この作用は僅かであるにすぎずそして抗高血圧作
用および食塩排泄作用を伴って起きそしてこれらの副作
用は、心臓リズムの障害の治療において望ましくないと
いう事実によって妨げられる。
【００１４】アミロリドの抗不整脈性の適用は、また、
単離された動物の心臓に対する実験において得られてい
る〔Eur. Heart J. 9（suppl. 1）：167（1988)(book o
f abstracts）〕。すなわち、例えば、ラットの心臓に
おいて、人工的に誘発された心室細動はアミロリドによ
り完全に抑制することができるということが見出され
た。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピ
ルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドよりよ
り強力でさえある。
【００１５】抗不整脈性を有するベンゾイルグアニジン
は、欧州公開特許４１６４９９に記載されている。
【００１６】米国特許第３,７８０,０２７号は、また、
化合物が、ブメタニドおよびフロセミドのような商業的
に入手できる利尿薬から置換パターンにおいて誘導され
たトリ置換されたベンゾイルグアニジンでありそしてカ
ルボニルグアニジン基に関して２位または３位に塩利尿
活性（salidivretic activity）要求に対して重要であ
るアミノ基を有している点において、本発明による化合
物Ｉとは根本的に異なっているアシルグアニジンを開示
している。したがって、強力な塩利尿活性が、これらの
化合物に対して報告されている。
【００１７】それ故に、本発明による化合物が望ましく
ないそして反対の塩利尿性を有しておらず、そして非常
に良好な抗不整脈性を有しており、そしてその結果、化
合物を酸素欠乏症候のような健康疾患の治療に使用する
ことができるということは驚くべきことである。化合物
の薬理学的性質の結果として、化合物は梗塞予防および
梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対する心臓保護
成分を有する抗不整脈医薬として顕著に適している。こ
の場合において、化合物は、また、虚血的に誘発される
損傷の出現、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の開始
における病理生理学的プロセスを予防的に阻害しまたは
非常に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対す
る化合物の保護作用のために、本発明の式Ｉの化合物
は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚
血により起こるすべての急性または慢性損傷またはそれ
により誘発される一次的または二次的疾患の治療に対す
る医薬として使用することができる。これは、例えば器
官移植における外科介入に対する薬剤としての化合物の
使用に関する。この場合において、化合物は、除去前お
よび除去中の供与者の器官の保護、ならびに例えば生理
学的浴液による器官の処理または該浴液中の器官の貯蔵
中におけるそしてまた受容者の体への移植中の除去され
た器官の保護の両方に使用することができる。化合物
は、また、例えば心臓および末梢血管に対して血管形成
術外科介入を実施している間保護作用を有する価値ある
医薬である。虚血的に誘発された損傷に対する化合物の
保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮ
Ｓの虚血症を治療する医薬として適している。この場合
において、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に
適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、ま
た、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細
菌性ショックのような形態のショックの治療にも適して
いる。
【００１８】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑血管筋細胞
の増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。
それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二
次的原因である疾患に対する可能な価値ある治療薬であ
りそしてそれ故に、抗動脈硬化剤としておよび糖尿病合
併症、癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓の線
維症または腎臓の線維症、および器官肥大および過形
成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する薬剤と
して使用することができる。
【００１９】本発明による化合物は、例えば赤血球、血
小板または白血球のような容易に測定できる細胞におい
て増加される多数の疾患（本態性高血圧症、動脈硬化
症、糖尿病など）における、細胞のナトリウム／プロト
ン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の有効な阻害剤であ
る。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態
の高血圧症そしてまた動脈硬化症、糖尿病、増殖疾患な
どの決定および鑑別に対する診断剤として使用されるす
ぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）として適してい
る。さらに、本発明の化合物は、高血圧例えば本態性高
血圧の起始を予防する予防的治療に適している。
【００２０】さらに、本発明は、化合物Ｉを製造する方
法に関するものであり、そして、該方法は、式（II）
【化５】 （式中、置換分Ｒ(１)′〜Ｒ(５)′の１個は−ＣＯ−Ｌ
基でありそしてＬは求核的に容易に置換することのでき
る除去基でありそして他のそれぞれの置換基Ｒ(１)′〜
Ｒ(５)′は上述した意義を有す）の化合物をグアニジン
と反応させて式Ｉにおいて示したアシルグアニジン基−
ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2を形成させ、そして必要に応じて
生成物を薬理学的に許容し得る塩に変換することからな
る。
【００２１】Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基またはピ
リジルチオ基または窒素−含有複素環式環、好ましくは
１−イミダゾリルである式IIの活性化された酸誘導体
は、有利には、それ自体既知の方法で、これらの化合物
が基づくカルボン酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から
得られる。このカルボン酸クロライドは、再びそれ自体
既知の方法で、塩化チオニルを使用して、これらの化合
物が基づくカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造する
ことができる。
【００２２】式IIのカルボン酸クロライド（Ｌ＝Ｃｌ）
のほかに、式IIの活性化された酸誘導体は、また、それ
自体既知の方法で直接これらの化合物が基づく複素環式
カルボン酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造すること
もできる。例えば式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣ
Ｈ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理すること
によって、式IIのイミダゾリド（Ｌ＝１−イミダリル）
はカルボニルジイミダゾールで処理することによって
〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367（1
962）〕、混合無水物は、不活性溶剤中でトリエチルア
ミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルに
よって製造される。そしてまた、カルボン酸をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することも
できる。式IIの活性化されたカルボン酸誘導体を製造す
る多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic C
hemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 198
5）、350頁において文献について述べられている。
【００２３】式IIの活性化されたカルボン酸誘導体とグ
アニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン
性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施
される。２０℃と沸点との間のメタノールまたはテトラ
ヒドロフランが、カルボン酸メチルエステル（II、Ｌ＝
ＯＭｅ）とグアニジンとの反応に対する溶剤として適当
であることが証明された。化合物IIとグアニジンとの反
応の大部分は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジオキサン中
で有利に実施される。しかしながら、水も、また、式II
の化合物とグアニジンとの反応に対する溶剤として使用
することができる。
【００２４】ＬがＣｌである場合は、反応は、有利に
は、ハロゲン化水素酸を結合させるために酸−トラッピ
ング剤を添加して、例えば過剰のグアニジンの形態にお
いて実施される。
【００２５】化合物が基づく複素環式カルボン酸誘導体
の若干は、既知でありそして文献に記載されている。既
知でない複素環式カルボン酸II（Ｌ＝ＯＨ）は、文献か
ら知られている方法により製造することができる。
【００２６】すなわち、例えば、本発明による好ましい
化合物に導かれる２−ベンズイミダゾールカルボン酸
〔式II、Ｒ(１)＝−ＣＯＯＨ、Ｘ＝ＮおよびＹ＝−ＮＲ
(７)〕は、それ自体既知の方法で、BistrzyckiおよびPr
zeworski（Ber. 45, 3483〔1912〕）の方法と同様な方
法により相当する２−ヒドロキシメチル−ベンズイミダ
ゾールを過マンガン酸カリウムで酸化することによって
得られる。
【００２７】式Ｉの好ましいカルボニルグアニジンに導
かれるインドール−２−カルボン酸は、例えばJ.R. Joh
nson等、J. Am. Chem. Soc. 67, 423（1945)〔また、No
landおよびBaude, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 567（19
73)〕の方法によって２−ニトロトルエンから、およびF
ischerインドール合成によりピルビン酸およびフェニル
ヒドラジンから得られる。インドール−２−カルボン酸
の他の製法は、２−アセチルインドールのブロモホルム
またはヨードホルム反応でありそしてこれは、Rajur
等、Synth. Commun. 22, 421-428（1992）の方法により
実施することができる。２−ケトアニリンからの製法
は、Jones等（J. Org. Chem. 37, 3622〔1972〕）によ
り記載されている。
【００２８】具体的に置換されたインドール−２−カル
ボン酸の製造に対する出発物質は、またインドール−２
−カルボン酸それ自体であることができそしてこのもの
に対する置換反応は、文献から知られている方法で容易
に実施される。この場合において、３−位そしてまた残
りの位置における多数の求電子置換反応を、特に選択的
に実施することができる。すなわち、例えば、ハロゲン
化は、Ｈａｌ+移動剤をもっておよび完全変換をもって
円滑に進行する。同様に、１−位の窒素原子に対して、
アルキル化およびアリール化反応を非常に容易に実施す
ることができる。
【００２９】インドリン−２−カルボン酸およびそのエ
ステルは、一般に文献から知られている方法で、還元ま
たは水素添加によってインドール−２−カルボン酸また
はそのエステルから得られる。Kwon Youn, Gyu Hwan Yo
n, Chwang Siek Pak；Tetrahedron Letters 27（1986）
2409-2410の実施操作と同様なメタノール中における金
属マグネシウムによる処理は、特に適当であることが証
明された。
【００３０】ベンゾイルグアニジンＩは、一般に弱塩基
でありそして酸と結合して塩を形成することができる。
可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の
塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、
硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、スル
ホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩などである。
【００３１】化合物Ｉを含む医薬は、経口的に、非経口
的に、静脈内的にまたは直腸的にまたは吸入によって投
与することができそして好ましい投与は、疾患の特定の
臨床像に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは生薬
補助剤と一緒にそして特に家畜およびヒト医薬の両方に
使用することができる。専門家は、彼等の専門的知識を
基にして、所望の医薬処方に適した補助剤に精通してい
る。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基剤、錠剤の補助剤お
よび他の活性化合物の担体のほかに、例えば抗酸化剤、
分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化
剤または染料を使用することができる。
【００３２】経口的使用形態においては、活性化合物
を、この形態に適した添加剤、例えば担体物質、安定剤
または不活性稀釈剤と混合し、そして、慣用の方法によ
って、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、押込は
めカプセルまたは水性、アルコール性もしくは油性溶液
にする。使用することのできる不活性担体は、例えばア
ラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリ
ウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうも
ろこし澱粉である。これらの混合物は、乾燥顆粒として
または湿潤顆粒として処方することができる。可能な油
性担体物質または可能な溶剤は、例えば植物または動物
油、例えばヒマワリ油またはたら肝油である。
【００３３】皮下的または静脈内投与においては、必要
に応じて、活性化合物を、この目的に対して慣用の物
質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒
に、溶解、懸濁または乳化させる。可能な溶剤は、例え
ば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノールまたはグリセロールおよびさらにま
た、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトール
溶液、または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００３４】エーロゾルまたはスプレーの形態の投与に
適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例
えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混
合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液
である。必要に応じて、処方は、さらに、他の医薬補助
剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および発射
ガスを含有することができる。このような処方は、通
常、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃
度で、活性化合物を含有する。
【００３５】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の作用力価および作
用時間、さらにまた治療される疾患の性質および程度お
よび治療される哺乳動物の性別、年令、体重および個々
の応答に依存する。
【００３６】平均して、体重約７５kgの患者に対する式
Ｉの化合物の１日の投与量は、少なくとも０.００１m
g、好ましくは０.０１〜１０mg以下、好ましくは１mg以
下である。疾患の急性の発生、例えば心筋梗塞にかかっ
た直後においては、より高いそしてより多い頻度の投与
量、例えば１日当り４回までの個々の投与量が必要でさ
えある。例えば集中治療における梗塞患者に対しては、
特に静脈内使用によって、１日当り１００mgまでの投与
量が必要である。
【００３７】
【実施例】複素環式カルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から複
素環式アシルグアニジン(Ｉ)を製造するための一般的指
示Ｉ。
【００３８】式II（Ｌ＝ＯＨ）のカルボン酸誘導体０.
０１Ｍを、無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ml
に溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダ
ゾール１.７８ｇ（０.０１１Ｍ）を加える。混合物を室
温で２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５
Ｍ）を反応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌した後、
ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で溜去し、水を加え、pH
を２Ｎ ＨＣｌで６〜７となしそれを相当するアシルグ
アニジン（式Ｉ）を濾去する。
【００３９】このようにして得られた複素環式アシルグ
アニジンは、水性またはメタノール性塩酸または他の薬
理学的に許容し得る酸で処理することによって相当する
塩に変換することができる。
【００４０】相当するカルボン酸エステル（式II、Ｌ＝
アルコキシまたはフェノキシ）から複素環式アシルグア
ニジン（Ｉ）を製造するための一般的指示II。式IIの相
当するカルボン酸エステル１当量およびグアニジン５.
０当量を、イソプロパノールに溶解またはＴＨＦに懸濁
しそしてこの溶液または懸濁液を、反応が完了するまで
（薄層クロマトグラフィーにより監視；反応時間約２〜
８時間）、還流冷却器下で沸騰させる。溶剤を減圧下
（回転蒸発器）で溜去し、残留物を酢酸エチルにとりそ
して混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄す
る。
【００４１】有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
蒸溜により溶剤を除去しそして残留物を、適当な移動相
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。このようにして得られた式Ｉの相当する複素環式ア
シルグアニジンの相当する塩酸塩への変換は、指示Ｉと
同様にして実施される。
【００４２】一般的指示ＩおよびIIによって、本発明に
よる次の化合物を製造した。 実施例１ ２−ベンゾフリルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点
２７９〜２８３℃。 実施例２ ６−クロロ−２−ベンゾフリルカルボニル−グアニジン
塩酸塩。融点２７２〜２７４℃。 実施例３ ７−メトキシ−２−ベンゾフリルカルボニル−グアニジ
ン塩酸塩。融点２６６℃。 実施例４ ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−ベンゾフリルカルボ
ニル−グアニジン塩酸塩。融点２３９℃。 実施例５ ７−ヒドロキシ−２−ベンゾフリルカルボニル−グアニ
ジン塩酸塩。融点２４３〜２４４℃。
【００４３】実施例６ ５−ジメチルアミノメチル−２−ベンゾフリルカルボニ
ル−グアニジンジ塩酸塩。融点＞２５０℃。 実施例７ ５,６−ジクロロ−２−ベンゾフリルカルボニル−グア
ニジン塩酸塩。融点＞２５０℃。 実施例８ ７−アミノ−２−ベンゾチアゾリルカルボニル−グアニ
ジンジ塩酸塩。融点＞２５０℃。 実施例９ ２−アミノ−６−ベンゾチアゾリルカルボニル−グアニ
ジンジ塩酸塩。融点＞２５０℃。 実施例１０ ６−クロロ−３−メトキシベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２０２℃。
【００４４】実施例１１ ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル−グアニジン
塩酸塩。融点２７０℃。 実施例１２ ２−ベンゾチアゾリルカルボニル−グアニジン塩酸塩。
融点２７３〜２７５℃。 実施例１３ ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルカルボニル−グアニジン
塩酸塩。融点２９６〜２９８℃。 実施例１４ ２−クロロ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル
カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２２１〜２２２
℃。 実施例１５ ５−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２８５℃。
【００４５】実施例１６ ５−アミノベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２５０℃（分解）。 実施例１７ １Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル−カルボニル−グ
アニジン塩酸塩。融点２６５℃。 実施例１８ １−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２
６５℃。 実施例１９ １−（１−ヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２３２〜
２３４℃。 実施例２０ １−（２−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル−カルボニル−グアニジ
ン塩酸塩。融点２８３℃。
【００４６】実施例２１ ２−メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２１１℃。 実施例２２ １−（２−クロロベンジル）−２−メチルチオ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル−カルボニル−グアニジ
ン塩酸塩。融点２２０℃。 実施例２３ １−（１−ヘキシル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル−カルボニル−グアニジン塩酸
塩。融点２２７〜２２９℃。 実施例２４ ６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スルフ
ァモイル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル−カ
ルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２０５℃。 実施例２５ １−メチル−２−メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２
４６℃。
【００４７】実施例２６ ６−スルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−
イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２２３℃。 実施例２７ ２−（２−フェニルエチル）−６−Ｎ−ピロリジノスル
ホニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル−カルボ
ニル−グアニジン塩酸塩。融点１９２℃（分解）。 実施例２８ ６−クロロ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−４−イル−カルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点２６２〜２６４℃。 実施例２９ ６−Ｎ−ピロリジノスルホニル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−４−イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点
２００〜２０２℃（分解）。 実施例３０ ６−メチルスルホニル−２−（２−フェニルエチル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル−カルボニル−グ
アニジン塩酸塩。融点２１５℃。
【００４８】実施例３１ ６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スルフ
ァモイル〕−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−４−イル−カルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点１３０℃。 実施例３２ ２−ベンジルチオ−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−４−イル−カルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点２１５℃。 実施例３３ ５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２２８
℃。 実施例３４ ５,６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル−カルボニル−グアニジン塩酸塩。融点
２７４℃（分解）。 実施例３５ ３−インドリルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２
７０℃（分解）。
【００４９】実施例３６ ５−インドリルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２
５８℃（分解）。 実施例３７ １−ベンジル−３−インドリルカルボニル−グアニジン
塩酸塩。融点２５６℃（分解）。 実施例３８ ４−インドリルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２
７０℃（分解）。 実施例３９ １−メチル−３−インドリルカルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点２５０℃（分解）。 実施例４０ １−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−３−イン
ドリルカルボニル−グアニジンジ塩酸塩。融点２５０℃
（分解）。
【００５０】実施例４１ １−メチル−２−インドリルカルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点２８０℃。 実施例４２ ２−インドリルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点３
１０〜３１２℃。 実施例４３ ５−クロロ−２−インドリルカルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点３１７〜３２０℃。 実施例４４ ５−メトキシ−２−インドリルカルボニル−グアニジン
塩酸塩。融点２９２℃。 実施例４５ ５−クロロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２６９℃。
【００５１】実施例４６ １−（３,４−ジクロロベンジル）−２−インドリルカ
ルボニル−グアニジン塩酸塩。融点１９５℃。 実施例４７ １−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−イン
ドリルカルボニル−グアニジンジ塩酸塩。融点２５５℃
（分解）。 実施例４８ １−ベンジル−２−インドリルカルボニル−グアニジン
塩酸塩。融点２２９℃。 実施例４９ １−エチル−２−インドリルカルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点２００〜２０１℃。 実施例５０ １−ベンジル−５−クロロ−２−インドリルカルボニル
−グアニジン塩酸塩。融点１９８℃。
【００５２】実施例５１ ５−クロロ−１−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）−２−インドリルカルボニル−グアニジンジ塩酸
塩。融点２５５℃（分解）。 実施例５２ ５−クロロ−１−エチル−２−インドリルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２５５℃。 実施例５３ ５−クロロ−１−プロピル−２−インドリルカルボニル
−グアニジン塩酸塩。融点２５５℃。 実施例５４ ５−クロロ−１−ブチル−２−インドリルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２２２℃。 実施例５５ ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−インドリルカルボニ
ル−グアニジン塩酸塩。融点２８８℃。
【００５３】実施例５６ ３,５−ジクロロ−１−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエ
チル）−２−インドリルカルボニル−グアニジンジ塩酸
塩。融点２４６℃。 実施例５７ ５−メトキシ−１−メチル−２−インドリルカルボニル
−グアニジン塩酸塩。融点２２７℃。 実施例５８ ３−クロロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２１６℃。 実施例５９ ３−クロロ−２−インドリルカルボニル−グアニジン塩
酸塩。融点２２２℃。 実施例６０ ３,５−ジクロロ−１−（４−ピコリル）−２−インド
リルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２２０℃。
【００５４】実施例６１ ５−クロロ−１−（４−ピコリル）−２−インドリルカ
ルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２８７℃。 実施例６２ ５−クロロ−１,３−ジメチル−２−インドリルカルボ
ニル−グアニジン塩酸塩。融点２５８℃。 実施例６３ ５,７−ジクロロ−１,３−ジメチル−２−インドリルカ
ルボニル−グアニジン塩酸塩。融点３０７℃。 実施例６４ ４,６−ジクロロ−１,３−ジメチル−２−インドリルカ
ルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２９６℃。 実施例６５ ５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−２−インドリ
ルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点２８８℃。
【００５５】実施例６６ ３−ブロモ−１−メチル−２−インドリルカルボニル−
グアニジン塩酸塩。融点２０８〜２１０℃。 実施例６７ ５−フルオロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル
−グアニジン塩酸塩。融点２７８℃。 実施例６８ ３,５−ジクロロ−２−インドリルカルボニル−グアニ
ジン塩酸塩。融点２０８〜２１０℃。 実施例６９ ３,５−ジクロロ−１−メチル−２−インドリルカルボ
ニル−グアニジン塩酸塩。融点２０８〜２１０℃。 実施例７０ ４,５,６−トリクロロ−１,３−ジメチル−２−インド
リルカルボニル−グアニジン塩酸塩。融点３０７℃。
【００５６】実施例７１ ２−（４−メトキシフェニル）−ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点２
７０℃。 実施例７２ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸
塩。融点２７５℃。 実施例７３ ２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボン酸グア
ニジド。融点２６４℃。 実施例７４ ２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸
塩。融点２５２℃。 実施例７５ ２−（４−メチルフェニル）−ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点２８
５℃。
【００５７】実施例７６ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズイミダゾール
−４−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点
２８１℃。 実施例７７ ２−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニル〕−ベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸グアニジドメタンスル
ホン酸塩。融点２３９℃。 実施例７８ ２−ベンジルベンズイミダゾール−５−カルボン酸グア
ニジドメタンスルホン酸塩。融点２１０℃。 実施例７９ ２−ウンデシルベンズイミダゾール−５−カルボン酸グ
アニジドメタンスルホン酸塩。融点２５２℃。 実施例８０ ２−メチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸グアニ
ジドメタンスルホン酸塩。融点２７９℃。
【００５８】実施例８１ １−メチル−２−フェニルベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。分解点２３０
℃。 実施例８２ １−メチル−２−（２−チエニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点
２１１℃。 実施例８３ ２−クロロ−１−フェニルインドール−３−カルボン酸
グアニジドメタンスルホン酸塩。融点２０３〜２０５
℃。 実施例８４ ２−フェノキシ−１−フェニルインドール−３−カルボ
ン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点２０２〜２０
４℃。 実施例８５ ５−クロロ−１−エチルベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸グアニジド塩酸塩。融点２４４℃。
【００５９】実施例８６ ３−クロロ−５−フルオロ−１−メチルインドリル−２
−カルボン酸グアニジド塩酸塩。融点２３４℃。 実施例８７ ５−メトキシ−１−フェニルインドリル−２−カルボン
酸グアニジド塩酸塩。融点２６６℃。 実施例８８ ３−イソプロピル−５−メトキシインドリル−２−カル
ボン酸グアニジド塩酸塩。融点２１０℃。 実施例８９ ５−クロロ−３−フェニルチオ−２−インドリルカルボ
ン酸グアニジド塩酸塩。融点２５２℃。 実施例９０ ３,５−ジメトキシ−１−メチル−２−インドリルカル
ボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点２１２℃。
【００６０】実施例９１ ３−イソプロポキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−
インドリルカルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。
融点２４８℃。 実施例９２ ５−クロロ−３−フェニルスルホニル−２−インドリル
カルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。融点２４０
℃。 実施例９３ ５−クロロ−１−フェニル−２−インドリルカルボン酸
グアニジドメタンスルホン酸塩。分解点３０５℃。 実施例９４ ５−クロロ−３−イソプロピル−２−インドリルカルボ
ン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。分解点２５８〜２
５９℃。 実施例９５ ５−クロロ−３−メトキシ−１−メチル−２−インドリ
ルカルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。分解点２
３４℃。
【００６１】実施例９６ ５−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−２−イン
ドリルカルボン酸グアニジドメタンスルホン酸塩。分解
点１６４〜１６６℃。 実施例９７ ５−トリフルオロメチル−３−メチル−２−インドリル
カルボン酸グアニジド塩酸塩。分解点２３２〜２３６
℃。 実施例９８ ５−トリフルオロメチル−１,３−ジメチル−２−イン
ドリルカルボン酸グアニジド塩酸塩。分解点２１９〜２
２３℃。 実施例９９ ５−ベンゾイル−１,３−ジメチル−２−インドリルカ
ルボン酸グアニジド塩酸塩。融点２７０〜２７３℃。 実施例１００ ５−シクロヘキシル−１,３−ジメチル−２−インドリ
ルカルボン酸グアニジド塩酸塩。融点１９１〜１９４
℃。
【００６２】実施例１０１ １,３,５−トリメチル−２−インドリルカルボン酸グア
ニジド塩酸塩。融点２１０〜２１２℃。 実施例１０２ １,３,４,６−テトラメチル−２−インドリルカルボン
酸グアニジド塩酸塩。分解点１６４〜１７１℃。 実施例１０３ ５−メチルスルホニル−２−インドリルカルボン酸グア
ニジド塩酸塩。融点２９８〜３０５℃。 実施例１０４ １−メチルインドリン−２−カルボン酸グアニジド塩酸
塩。 (ａ) インドリン−２−カルボン酸を、ジメチルホルム
アミド中において、Ｋ2ＣＯ3 ２当量および沃化メチル
と反応させてＮ−メチル−インドリン−２−カルボン酸
メチルを得た。無色の油。ＭＳ（ＥＳ）：１９２（Ｍ＋
１）。 (ａ)からのエステルを、テトラヒドロフラン中におい
て、グアニジン５当量と一緒に還流下で加熱した。溶剤
を真空除去し、残留物を水にとりそして混合物を酢酸エ
チルで３回抽出した。合した有機相を、ＭｇＳＯ4上で
乾燥しそして得られたグアニジドを、メタノール性ＨＣ
ｌの添加によって塩酸塩として単離した。固体。融点１
６２〜１７０℃。
【００６３】実施例１０５ １−メチル−（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸グア
ニジド塩酸塩。この化合物は、同様な方法で、（Ｓ）−
インドリン−２−カルボン酸から製造した。固体。融点
１６２℃。
【００６４】実施例１０６ ５−フルオロ−１−メチルインドリン−２−カルボン酸
グアニジド塩酸塩。 (ａ) ５−フルオロ−インドール−２−カルボン酸メチ
ルを、文献〔In KwonYoun, Gyu Hwan Yon, Chwang Siek
Pak；Tetrahedron Letters 27（1986）2409-2410〕か
ら知られている方法にしたがって、メタノール中でマグ
ネシウムと反応させて、５−フルオロ−インドリン−２
−カルボン酸メチルを得た。無色の油。ＭＳ（ＥＳ）：
１９６（Ｍ＋１）。
【００６５】(ｂ) 反応(ａ)からのインドリン−２−カ
ルボン酸エステルを、ジメチルホルムアミド中において
Ｋ2ＣＯ3および沃化メチルでＮ−メチル化した。標準の
処理後、Ｎ−メチル−５−フルオロ−インドリン−２−
カルボン酸メチルを単離した。無色の油。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：２１０（Ｍ＋１）。
【００６６】(ｃ) 反応(ｂ)からの生成物を、ＴＨＦ中
においてグアニジン５当量と一緒に、還流下で加熱し
た。溶剤を真空除去し、残留物を水にとりそして混合物
を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥しそして得られたグアニジドを、メタノー
ル性ＨＣｌの添加により塩酸塩として単離した。帯赤色
の固体。融点１３５〜１５０℃。
【００６７】実施例１０７ ５−メトキシ−１−メチルインドリン−２−カルボン酸
グアニジド塩酸塩。この化合物は、同様な方法で製造し
た。帯赤色の固体。融点１６９〜１７４℃。また、実施
例１０４〜１０７における相当するインドリン誘導体へ
のインドール−２−カルボン酸誘導体のこの変換は、ま
た、すべての他のインドール−カルボン酸に適用するこ
とができる。
【００６８】実施例１０８ 水３０ml中の１−メチルインドール−２−カルボン酸グ
アニジド塩酸塩１.５ｇの懸濁液を重炭酸ナトリウム水
溶液で処理することにより、１−メチルインドール−２
−カルボン酸グアニジドを得た。無色の結晶。融点９５
〜１００℃。
【００６９】プレカーサーの製法 Ａ．例えば、室温のインドール−２−カルボン酸エステ
ル０.０２モルの溶液または懸濁液に、氷酢酸中の一塩
化沃素０.０２モルの溶液を滴加しそして次に４０℃で
３０分撹拌することによって、３−ヨードインドール−
２−カルボン酸誘導体が得られる。溶剤を溜去した後、
残留物を水にとりそして結晶性の固体を溜去する。
【００７０】５−クロロ−３−ヨードインドール−２−
カルボン酸エチル：無色の結晶。融点１９０〜１９４
℃。 ３−ヨードインドール−２−カルボン酸エチル：無色の
結晶。融点１２７〜１３１℃。 ５−ベンジルオキシ−３−ヨードインドール−２−カル
ボキシレート：無色の結晶。融点１２２〜１２４℃。
【００７１】５−フルオロ−３−ヨードインドール−２
−カルボキシレート：無色の結晶。融点１５４〜１５８
℃。
【００７２】Ｂ．例えば室温のインドール−２−カルボ
ン酸エステル０.０５モルの溶液または懸濁液に、氷酢
酸中の臭素０.０５モルの溶液を滴加しそして次に４０
℃でさらに１５分撹拌することによって、３−ブロモイ
ンドール−２−カルボン酸誘導体を得る。溶剤を溜去し
た後、残留物を水にとり、結晶性の固体を濾去しそして
３−ブロモインドール−２−カルボン酸エステルを、再
結晶により精製する。
【００７３】実施例Ｂ１ ３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル：無色の
結晶。融点１４３〜１４４℃。 実施例Ｂ２ ３−ブロモ−５−クロロインドール−２−カルボン酸エ
チル：無色の結晶。融点１８４〜１８６℃。
【００７４】Ｃ．例えば、室温のインドール−２−カル
ボン酸エステル０.０５モルの溶液または懸濁液に、氷
酢酸中のＮ−クロロサクシンイミド０.０５モルの溶液
を滴加しそして次に４０℃でさらに１５分撹拌しそして
次に室温で撹拌した後に、３−クロロインドール−２−
カルボン酸誘導体を得る。溶剤を溜去した後、残留物を
水にとりそしてpHを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH
８にする。結晶性固体を濾去しそして３−クロロインド
ール−２−カルボン酸エステルを、再結晶により精製す
る。
【００７５】実施例Ｃ１ ３,５−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル：
無色の結晶。融点１６３〜１６５℃。 実施例Ｃ２ ３−クロロ−５−フルオロインドール−２−カルボン酸
エステル：無色の結晶。融点１３８〜１４１℃。 実施例Ｃ３ ３−ブロモ−５−クロロインドール−２−カルボン酸エ
チル：結晶性の固体。融点１７８〜１８２℃。
【００７６】Ｄ．例えば、アセトン５０ml中の特定のイ
ンドール−２−カルボン酸エステル０.０５モル、アル
キル化剤０.０６モルおよび微細な粉末化された無水の
炭酸カリウム０.０１５モルの混合物を、還流冷却器下
で約５〜８時間沸騰しそして反応の進行を、薄層クロマ
トグラフィーにより監視する操作によって、２−インド
ールカルボニル誘導体の１−アルキル化を実施する。溶
剤を溜去し、水を残留物に加えそして混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。
【００７７】実施例Ｄ１ ３−ヨード−１−メチルインドール−２−カルボン酸エ
チル アルキル化剤：沃化メチル 性質：淡黄色の油。 実施例Ｄ２ ５−クロロ−３−ヨード−１−メチルインドール−２−
カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性物質、融点８８〜９３℃。 実施例Ｄ３ ３−ヨード−１−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ール−２−カルボン酸エチル アルキル化剤：２−ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩 性質：淡黄色の油。
【００７８】実施例Ｄ４ ３−ヨード−１−（３,４−ジクロロベンジル）インド
ール−２−カルボン酸エチル アルキル化剤：３,４−ジクロロベンジルクロライド 性質：淡黄色の油。 実施例Ｄ５ ５−クロロ−１−エチル−３−ヨードインドール−２−
カルボン酸エチル アルキル化剤：臭化エチル 性質：無色の結晶性固体。融点５６〜５９℃。 実施例Ｄ６ ５−クロロ−３−ヨード−１−プロピルインドール−２
−カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化プロピル 性質：無色の結晶性固体。融点７７〜８４℃。
【００７９】実施例Ｄ７ １−ブチル−５−クロロ−３−ヨードインドール−２−
カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化ブチル 性質：淡黄色の油。 実施例Ｄ８ ５−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピルインドール
−２−カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化イソプロピル 性質：無色の結晶性固体。融点１６２〜１６６℃。 実施例Ｄ９ ５−ベンジルオキシ−３−ヨード−１−メチルインドー
ル−２−カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。厳密でない融点９０〜１０５
℃。
【００８０】実施例Ｄ１０ ５−フルオロ−３−ヨード−１−メチルインドール−２
−カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。厳密でない融点７６〜７９
℃。 実施例Ｄ１１ ３,５−ジクロロ−１−メチルインドール−２−カルボ
ン酸エチル アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。厳密でない融点５４〜５６
℃。 実施例Ｄ１２ ３,５−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
インドール−２−カルボン酸エチル アルキル化剤：２−ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩 性質：油。
【００８１】実施例Ｄ１３ ３,５−ジクロロ−１−（４−ピコリル）インドール−
２−カルボン酸エチル アルキル化剤：塩化４−ピコリル塩酸塩 性質：融点１００〜１０３℃。 実施例Ｄ１４ ５−クロロ−３−ヨード−１−（４−ピコリル）インド
ール−２−カルボン酸エチル アルキル化剤：塩化４−ピコリル塩酸塩 性質：融点１２７〜１２９℃。 実施例Ｄ１５ ２−アセチル−５−クロロ−１,３−ジメチルインドー
ル アルキル化剤：沃化メチル 性質：融点８８℃。
【００８２】実施例Ｄ１６ ２−アセチル−５−クロロ−１−メチル−３−フェニル
インドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：融点８９〜９１℃。 実施例Ｄ１７ ２−アセチル−５,７−ジクロロ−１,３−ジメチルイン
ドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：融点１０５〜１０８℃。 実施例Ｄ１８ ２−アセチル−４,６−ジクロロ−１,３−ジメチルイン
ドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：融点１１５〜１１８℃。
【００８３】実施例Ｄ１９ ２−アセチル−４,５,６−トリクロロ−１,３−ジメチ
ルインドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：融点１２９℃。 実施例Ｄ２０ ５−フルオロ−３−クロロ−１−メチルインドール−２
−カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。厳密でない融点６５〜６９
℃。 実施例Ｄ２１ ５−クロロ−３−フェニルスルホニル−１−メチルイン
ドール−２−カルボン酸メチル ５−クロロ−３−フェニルスルホニル−インドール−２
−カルボン酸のメチル化により得られた。 アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性の固体。融点１９２〜１９６℃。
【００８４】実施例Ｄ２２ ３−ブロモ−５−クロロ−１−メチルインドール−２−
カルボン酸エチル アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。融点６０〜６３℃。 実施例Ｄ２３ ２−アセチル−５−イソプロピル−１,３−ジメチルイ
ンドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。融点７４〜７７℃。 実施例Ｄ２３ａ ２−アセチル−５−ベンゾイル−１,３−ジメチルイン
ドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。融点１１３℃。 実施例Ｄ２４ ２−アセチル−５−ベンゾイル−１,３,５−トリメチル
インドール アルキル化剤：沃化メチル 性質：無色の結晶性固体。融点１７５℃。
【００８５】Ｅ．脱ハロゲン化水素添加による１−アル
キルカルボン酸誘導体の製造を、好ましくは３−ヨード
または３−ブロモインドール−２−カルボン酸誘導体を
使用して実施した。
【００８６】３−ハロゲノインドール−２−カルボン酸
エステル０.００５モルを、パラジウム付炭素（１０
％）３００mgを使用してメタノール中で、室温で振盪し
ながら、理論量の水素の吸収が達成されるまで水素添加
する。溶剤を溜去しそして水を残留物に加える。
【００８７】実施例Ｅ１ ５−クロロ−１−メチルインドール−２−カルボン酸エ
チル 性質：無色の結晶性物質。融点６８〜７２℃。 実施例Ｅ２ １−（２−ジメチルアミノエチル）インドール−２−カ
ルボン酸エチル 性質：淡黄色の油。 実施例Ｅ３ １−（３,４−ジクロロベンジル）インドール−２−カ
ルボン酸エチル 性質：無色の結晶性固体。融点８８〜９２℃。 実施例Ｅ４ ５−クロロ−１−エチルインドール−２−カルボン酸エ
チル 性質：無色の結晶性物質。融点５３〜５６℃。 実施例Ｅ５ １−イソプロピル−５−クロロインドール−２−カルボ
ン酸エチル 性質：無色の結晶性物質。融点１５１〜１５５℃。
【００８８】実施例Ｅ６ ５−クロロ−１−プロピルインドール−２−カルボン酸
エチル 性質：無色の結晶性物質。融点４９〜５４℃。 実施例Ｅ７ １−ブチル−５−クロロインドール−２−カルボン酸エ
チル 性質：油。 実施例Ｅ８ ５−ベンジルオキシ−１−メチルインドール−２−カル
ボン酸エチル 性質：無色の結晶性物質。融点１２０〜１２７℃。 実施例Ｅ９ ５−フルオロ−１−メチルインドール−２−カルボン酸
エチル 性質：無色の結晶性物質。融点６８〜６９℃。 実施例Ｅ１０ ５−クロロ−１−（４−ピコリル）インドール−２−カ
ルボン酸エチル 性質：融点７６〜７８℃。
【００８９】Ｆ．例えば、水およびメタノールの混合物
中のインドール−２−カルボン酸エステルを、ＮａＯＨ
約３モルと一緒に、懸濁液が溶解するまで、加熱するこ
とによって、インドール−２−カルボン酸エステルの加
水分解を実施する。２Ｎ塩酸で酸性にしてpH１〜２とな
しそして抽出または結晶化する。
【００９０】実施例Ｆ１ ５−クロロ−１−メチルインドール−２−カルボン酸 性質：分解点２３５〜２３９℃。 実施例Ｆ２ １−（２−ジメチルアミノエチル）インドール−２−カ
ルボン酸 備考：pH４〜５における内塩として小量の水からの結晶
化により単離した。
【００９１】性質：無色の結晶性物質。融点２１４〜２
１６℃。 実施例Ｆ３ １−（３,４−ジクロロベンジル）インドール−２−カ
ルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点１５２〜１５５℃。
【００９２】実施例Ｆ４ ５−クロロ−１−エチルインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点１９４〜２００℃。 実施例Ｆ５ ５−クロロ−１−プロピルインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点１５２〜１５４℃。 実施例Ｆ６ １−ブチル−５−クロロインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点１７５℃。
【００９３】実施例Ｆ７ ５−ベンジルオキシ−１−メチルインドール−２−カル
ボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２１８〜２２２℃。 実施例Ｆ８ ５−フルオロ−１−メチルインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２２７℃。 実施例Ｆ９ ３,５−ジクロロインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２３５〜２４０℃。
【００９４】実施例Ｆ１０ ３,５−ジクロロ−１−メチルインドール−２−カルボ
ン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２５０〜２５２℃。 実施例Ｆ１１ ３,５−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
インドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２４３〜２４６℃。 実施例Ｆ１２ ５−メトキシ−１−メチルインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２１１〜２１４℃。
【００９５】実施例Ｆ１３ ３,５−ジクロロ−１−（４−ピコリル）インドール−
２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２２８〜２３２℃。 実施例Ｆ１４ ５−クロロ−１−（４−ピコリル）インドール−２−カ
ルボン酸 性質：融点２８８〜２９０℃。 実施例Ｆ１５ ３−クロロ−５−フルオロ−１−メチルインドール−２
−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２２２〜２２５℃。
【００９６】実施例Ｆ１６ ３−イソプロピル−５−メトキシインドール−２−カル
ボン酸 性質：結晶性固体。融点１５６〜１５８℃。 実施例Ｆ１７ ５−クロロ−３−フェニルスルホニル−１−メチルイン
ドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点２３８〜２４１℃。 実施例Ｆ１８ ３−ヨードインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点１７７〜１７９℃。 実施例Ｆ１９ ３−ヨード−１−メチルインドール−２−カルボン酸 性質：無色の結晶性固体。融点１７７〜１７９℃（分
解）。
【００９７】Ｇ．アルカンジオンモノフェニルヒドラゾ
ンの製造 一般的合成指示：水２０ml中のＮａＯＨ ０.１２７モル
の溶液を、撹拌しながら、エタノール２５ml中のβ−ケ
トカルボン酸エステル０.１０３モルの溶液に加えそし
て混合物を、室温で３０分撹拌する。それから、水２０
０mlを加えそして混合物を、室温でさらに４時間撹拌し
そしてジエチルエーテル約５０〜１００mlで抽出する。
【００９８】以下のようにして製造した氷−冷ジアゾニ
ウム塩溶液を、このようにして製造された水性相に注加
する：１８％強度の塩酸１５０mlを、アニリン成分０.
１モルに加えそして混合物を、加熱する。普通結晶の密
な懸濁液が形成される。冷後、十分に撹拌しながら、亜
硝酸ナトリウム０.１モルの溶液を、温度を０〜５℃の
間に保持するように液体の表面下で滴加しそして次に混
合物を、添加後さらに１０分撹拌する。得られたジアゾ
ニウム塩の普通大部分透明な溶液を、β−ケトカルボン
酸エステルのアルカリ性溶液に小量ずつ加える。水約３
００mlの添加後、混合物を、酢酸ナトリウムの導入によ
りpH５となしそして結晶性の沈澱を濾過するかまたは油
性沈澱を酢酸エチルで抽出する。
【００９９】実施例Ｇ１ アニリン：４−クロロアニリン、β−ケトエステル：２
−エチル−アセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）ヒドラゾン；融点１５３〜１５７℃。 実施例Ｇ２ アニリン：４−クロロアニリン、β−ケトエステル：２
−ベンジル−アセト酢酸エチル。 最終生成物：１−フェニルブタン−２,３−ジオン ３−
Ｎ−（４−クロロフェニル）ヒドラゾン；融点９８〜１
０４℃。 実施例Ｇ３ アニリン：３,５−ジクロロアニリン、β−ケトエステ
ル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（３,５
−ジクロロフェニル）ヒドラゾン；融点１７５℃。
【０１００】実施例Ｇ４ アニリン：２,４−ジクロロアニリン、β−ケトエステ
ル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（２,４
−ジクロロフェニル）ヒドラゾン；融点４８〜５３℃。 実施例Ｇ５ アニリン：２,３,４−トリクロロアニリン、β−ケトエ
ステル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（２,３,
４−トリクロロフェニル）ヒドラゾン；融点２１４〜２
１８℃。 実施例Ｇ６ アニリン：４−イソプロピルアニリン、β−ケトエステ
ル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（４−イ
ソプロピルフェニル）ヒドラゾン；融点２１４〜２１８
℃。
【０１０１】実施例Ｇ７ アニリン：４−アミノベンゾフェノン、β−ケトエステ
ル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（４−ベ
ンゾイルフェニル）ヒドラゾン；融点１１４〜１１８
℃。 実施例Ｇ８ アニリン：ｐ−トルイジン、β−ケトエステル：２−エ
チルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（４−メ
チルフェニル）ヒドラゾン；融点１３６℃（分解）。 実施例Ｇ９ アニリン：３,５−ジメチルアニリン、β−ケトエステ
ル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（３,５
−ジメチルフェニル）ヒドラゾン；融点１２２℃（分
解）。
【０１０２】実施例Ｇ１０ アニリン：４−トリフルオロメチルアニリン、β−ケト
エステル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ヒドラゾン；融点１２０
℃。 実施例Ｇ１１ アニリン：３,５−ビス−トリフルオロメチル−アニリ
ン、β−ケトエステル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（３,５
−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラゾン；融
点１１０〜１６０℃。 実施例Ｇ１２ アニリン：４−シクロヘキシルアニリン、β−ケトエス
テル：２−エチルアセト酢酸エチル。 最終生成物：２,３−ペンタンジオン ３−Ｎ−（４−シ
クロヘキシルフェニル）ヒドラゾン；融点１０７℃。
【０１０３】Ｈ．フェニルヒドラゾン（Ｇ）の酸環化に
よる２−アセチルインドール誘導体の製造〔Rajur等、S
ynthetic Commun.(1992)22：421-428の変形された合
成〕。 一般的な合成指示：フェニルヒドラゾン（Ｇ参照）０.
０２モルを、トリフルオロ酢酸７０mlに溶解し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸数滴を加えそして混合物を還流
冷却器下で５〜１０時間沸騰させる。反応の進行は、薄
層クロマトグラフィーにより監視する。溶剤を溜去し、
水を、普通暗色の残留物に加えそして結晶性沈澱を濾去
する。
【０１０４】実施例Ｈ１ ２−アセチル−５−クロロ−３−メチルインドール；融
点１７２〜１７６℃。 実施例Ｈ２ ２−アセチル−５−クロロ−３−フェニルインドール；
融点１２４℃。 実施例Ｈ３ ２−アセチル−４,６−ジクロロ−３−メチルインドー
ル；融点１７８℃（小量のエタノールから）。 実施例Ｈ４ ２−アセチル−５,７−ジクロロ−３−メチルインドー
ル；融点１６５〜１６８℃。 実施例Ｈ５ ２−アセチル−４,５,６−トリクロロ−３−メチルイン
ドール；１８８〜２０２℃の長い拡大した融点。
【０１０５】実施例Ｈ６ ２−アセチル−５−イソプロピル−３−メチルインドー
ル；融点１７４〜１７７℃。 実施例Ｈ７ ２−アセチル−５−ベンゾイル−３−メチルインドー
ル；融点１５８〜１６４℃。 実施例Ｈ８ ２−アセチル−３,５−ジメチルインドールを、単離す
ることなしに１−位においてメチル化した。 実施例Ｈ９ ２−アセチル−３,４,６−トリメチルインドール；融点
１５６℃から。 実施例Ｈ１０ ２−アセチル−５−トリフルオロメチル−３−メチルイ
ンドール；融点２４６℃から。
【０１０６】実施例Ｈ１１ ２−アセチル−５−シクロヘキシル−３−メチルインド
ール；融点２０９〜２１２℃。 実施例Ｈ１２ ２−アセチル−５−トリフルオロメチル−３−メチルイ
ンドール；融点３１４℃から。
【０１０７】Ｉ．２−アセチルインドール誘導体からの
インドール−２−カルボン酸誘導体の製造。 一般的合成指示：反応温度を０〜−５℃の間に維持しな
がら、臭素１２.５ｇ（０.０７９モル）を、水１２０ml
中の水酸化ナトリウム１２.５ｇ（０.３１４モル）の溶
液に徐々に滴加しそしてそれから冷却したジオキサン
（１４℃）１００mlを加える。
【０１０８】この溶液を、温度を１０〜１５℃の間に保
持するようにして、２−アセチルインドール０.０２４
２モルの冷却溶液に徐々に滴加する。混合物を、１５〜
２０℃でさらに４時間撹拌しそしてそれから、水４０ml
中の亜硝酸ナトリウム０.０３３モルの溶液を加える。
反応混合物を、還流冷却器下で３０分沸騰しそして約６
０℃に冷却した後、濃ＨＣｌ約３０〜４０ml加える。氷
浴中で冷却した後、結晶を濾去する。
【０１０９】実施例Ｉ／１ ５−クロロ−１,３−ジメチルインドール−２−カルボ
ン酸；融点２４４〜２４７℃。 実施例Ｉ／２ ５,７−ジクロロ−１,３−ジメチルインドール−２−カ
ルボン酸；融点２２８〜２３２℃。 実施例Ｉ／３ ４,６−ジクロロ−１,３−ジメチルインドール−２−カ
ルボン酸；融点２１２℃。 実施例Ｉ／４ ５−クロロ−１−メチル−３−フェニルインドール−２
−カルボン酸；融点２１８〜２２０℃。 実施例Ｉ／５ ４,５,６−トリクロロ−１,３−ジメチルインドール−
２−カルボン酸；融点２３２〜２３７℃（分解）。 実施例Ｉ／６ ５−ベンゾイル−１−メチル−１,３−ジメチルインド
ール−２−カルボン酸；融点２３８〜２４０℃。
【０１１０】他のプレカーサー 他のプレカーサー１：３−イソプロピル−５−メトキシ
インドール−２−カルボン酸エチル ４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩０.０１モル
を、沸騰した無水のエタノール（沸騰時間：１８時間）
中で４−メチル−２−ケト−吉草酸エチルと反応させ、
それから溶剤を蒸発除去し、それから水を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄しそして乾燥し次に溶剤を溜去する。ｎ−ヘプタ
ンから再結晶する。無色の結晶；融点８３〜９０℃。
【０１１１】他のプレカーサー２：（インドールに対す
るウルマンアリール化）：インドール−２−カルボン酸
０.０１５モル、無水のジメチルホルムアミド５０ml、
ブロモベンゼン０.０１６５モル、Ｃｕ(II)酸化物０.５
ｇおよびＫＯＨ０.０３２モルの混合物を、撹拌しなが
らアルゴン雰囲気下で還流冷却器下で５時間沸騰する。
暗色の懸濁液を、氷水に注加し、混合物を３０分撹拌し
そして清浄化層または活性炭の層を通して濾過しそして
濾液を再び活性炭で処理する。濾過しそして濃ＨＣｌで
酸性にしてpH１〜２にした後、所望の酸を沈澱させ、濾
去し、水で数回洗浄しそして乾燥する。
【０１１２】他のプレカーサー２ａ：５−メトキシ−１
−フェニルインドール−２−カルボン酸；無色の結晶；
融点１９４〜１９７℃。
【０１１３】薬理学的データ：ウサギの赤血球のＮａ+
／Ｈ+交換の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてかくしてフレーム光度
計によりＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を
測定することができるようにするために、白色のニュー
ジランドウサギ（Ivanovas）に、コレステロール２％を
含有する標準食餌を６週間与えた。血液を耳動脈からと
りそしてカリウム−ヘパリンの２５国際単位により非凝
固性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離による
ヘマトクリットの二重測定に対して使用した。それぞれ
の場合において、１００μｌを、赤血球のＮａ+出発含
量の測定のため使用した。
【０１１４】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、高滲透
圧性の塩／シュクロース培地（ミリモル／ｌ：ＮａＣｌ
１４０、ＫＣｌ3、シュクロース１５０、ウーアバイン
０.１、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン２０）
の５mlずつ中でpH７.４および３７℃で培養した。それ
から、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウーアバイン溶液（ミ
リモル／ｌ：ＭｇＣｌ2１１２、ウーアバイン０.１）で
３回洗浄しそして蒸溜水２.０ml中で溶血した。細胞内
ナトリウム含量を、フレーム光度計により測定した。正
味のＮａ+流入を、ナトリウム出発値と培養後の赤血球
のナトリウム含有量と間の差により計算した。アミロリ
ドにより阻害することのできるナトリウム流入は、アミ
ロリド３×１０-4モル／ｌを使用したおよび使用しない
場合の、培養後の赤血球のナトリウム含有量の間の差か
ら得た。この操作は、また、本発明による化合物を使用
して行った。
【０１１５】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害実施例 ＩＣ50 モル／ｌ ５２ ４×１０-8 ５３ ５×１０-8 ５４ ２×１０-7 ６１ ３×１０-7 ６９ ５×１０-8 ８６ ３×１０-8 １０４ ２×１０-7 １０６ ５×１０-8
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＱ 9454−4Ｃ 31/415 ＡＢＲ 9454−4Ｃ ＡＢＳ 9454−4Ｃ 31/42 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＡＭ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 8217−4Ｃ 235/08 235/12 235/26 Ｃ 235/28 Ｃ 249/18 ５０１ 263/56 263/58 277/68 277/82 307/84 307/85 333/60 333/68 333/70 401/04 ２０９ 409/04 ２３５ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:06 209:42） (Ｃ０７Ｄ 409/04 235:06 333:10） (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ペーター・クラウゼ ドイツ連邦共和国デー−63069オツフエン バハ．シヨーペンハウエルシユトラーセ31

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物または
    これらの化合物の医薬的に許容し得る塩。上記式におい
    て、 Ｘは、ＮまたはＣＲ(６)であり、 Ｙは、酸素、ＳまたはＮＲ(７)であり、 ＡおよびＢは、一緒になって、単一結合であるか、また
    は同時にＸがＣＲ(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である
    場合は、両方水素であり、 置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)の１個は、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
    Ｈ2)2基であり、 他のそれぞれの置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)は、水素、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、 他の置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)の２個までは、ＣＮ、Ｎ
    Ｏ2、Ｎ3、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはＣＦ3であ
    り、 他の置換基の１個までは、 Ｒ(８)−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、 ｎは、０〜１０であり、アルキレン鎖−ＣnＨ2n−は直
    鎖状または分枝鎖状でありそして炭素原子は、酸素また
    はＳ原子によりまたはＮ原子により置換されていてもよ
    く、 Ｒ(８)は、水素、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜
    Ｃ10）−シクロアルキル（該基は、置換されていないか
    または１〜４個のメチル基またはＯＨ基により置換され
    ており、またはエチレン基−ＣＨ＝ＣＨ−を含有してい
    てもよくそして１個のメチレン基は酸素またはＳ原子に
    よりまたはＮ原子により置換されていてもよい）、 フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)s−（式中、ｓ
    は、０、１または２である）、Ｒ(９)−Ｗy−（式中、
    Ｒ(９)はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素また
    はＮＲ(１０)であり、Ｒ(１０)はＨまたはメチルであ
    り、ｙは０または１である）、からなる群からの１〜３
    個の置換基によって置換されている）、 ＣmＦm+1（式中、ｍは１〜３である）、 １−または２−ナフチル、ピリジル、キノリルまたはイ
    ソキノリルであり、 Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−〔ＣＲ(１１)(ＯＨ)q〕
    −（式中、ｑは１、２または３であり、Ｒ(１１)は、Ｈ
    またはメチルである）、 酸素、−ＮＲ(１２)−（式中、Ｒ(１２)はＨまたはメチ
    ルである）、 −Ｓ(Ｏ)s−（式中、ｓは０、１または２である）、 −ＳＯ2−ＮＲ(１３)−（式中、Ｒ(１３)は、Ｈまたは
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）である〕であり、 Ｒ(７)は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ
    10）−アルケニルまたはＲ(８)−ＣnＨ2n−である。
  2. 【請求項２】 Ｘが、ＣＲ(６)またはＮであり、 Ｙが、ＮＲ(７)であり、 ＡおよびＢが一緒になって単結合であるかまたは同時に
    ＸがＣＲ(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である場合は、
    両方水素であり、 そして基Ｒ(１)〜Ｒ(７)が上述した意義を有する請求項
    １記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、ＣＲ(６)またはＮであり、 Ｙが、ＮＲ(７)であり、 ＡおよびＢが一緒になって単結合であるか、または同時
    にＸがＣＲ(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である場合
    は、両方水素であり、 置換分Ｒ(１)〜Ｒ(６)の１個が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2
    基でありそして他のそれぞれの置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)
    が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキルであり、 他の置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)の２個までがＣＦ3または
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、 他の置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)の１個までが、ＣＮ、Ｎ
    Ｏ2、Ｎ3またはＲ(８)−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、ｎは０〜４であり、アルキレン鎖−ＣnＨ2n−
    は直鎖状であってもまたは分枝鎖状であってもよくそし
    て１個の炭素原子は、酸素またはＳ原子によりまたはＮ
    原子により置換されていてもよく、 Ｒ(８)は、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ5〜
    Ｃ8）シクロアルキル（該基は、置換されていないかま
    たは１〜２個のメチル基またはＯＨ基により置換されて
    おりそして１個のメチレン基は酸素またはＳ原子により
    またはＮ原子により置換されていてもよい）、 フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)s−（式中ｓは
    ０、１または２である）、Ｒ(９)−Ｗy−（式中、Ｒ
    (９)はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｗは、酸素、ま
    たはＮＲ(１０)であり、Ｒ(１０)はＨまたはメチルであ
    り、ｙは０または１である）、からなる群からの１〜３
    個の置換基により置換されている）、 ＣmＦm+1（式中、ｍは１〜３である）、 ピリジル、キノリルまたはイソキノリルでありＺは、−
    ＣＯ−、−ＣＨ2−、酸素、−ＮＲ(１２)（式中、Ｒ(１
    ２)はＨまたはメチルである）、 −Ｓ(Ｏ)s−（式中ｓは０、１または２である）、 −ＳＯ2−ＮＲ(１３)−（式中、Ｒ(１３)は、Ｈまたは
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）〕であり、 Ｒ(７)が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜
    Ｃ4）−アルケニルまたはＲ(８)−ＣnＨ2n−である請求
    項１記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、ＣＲ(６)であり、 Ｙが、ＮＲ(７)であり、 ＡおよびＢが、一緒になって単一結合であるかまたは同
    時にＸがＣＲ(６)でありそしてＹがＮＲ(７)である場合
    は、両方水素であり、 Ｒ(１)が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2でありそして他のそ
    れぞれの置換基Ｒ(２)〜Ｒ(６)が水素、Ｆ、Ｃｌまたは
    Ｂｒであり、 置換分Ｒ(２)〜Ｒ(６)の２個までが、ＣＦ3または（Ｃ1
    〜Ｃ2）−アルコキシであり、 置換基Ｒ(２)〜Ｒ(６)の１個までが、Ｒ(８)−ＣnＨ2n
    −Ｚ− 〔式中、ｎは０、１または２であり、アルキレン鎖−Ｃ
    nＨ2n−は直鎖状または分枝鎖状でありそして炭素原子
    は酸素またはＳ原子によりまたはＮ原子により置換され
    ていてもよく、 Ｒ(８)は、水素、フェニル（該基は、置換されていない
    かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)s−（式中、
    ｓは０または２である）、Ｒ(９)−Ｗy−（式中、Ｒ
    (９)はＨまたはメチルであり、Ｗは酸素であり、ｙは０
    または１である）からの群からの１〜３個の置換基によ
    り置換されている）、 ピリジル、キノリルまたはイソキノリルでありＺは、−
    ＣＯ−、−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)s−（式中、ｓは０、１ま
    たは２である）または酸素である〕であり、そしてＲ
    (７)が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アル
    ケニルまたはＲ(８)−ＣnＨ2n−である請求項１記載の
    式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 化合物が ５−クロロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル−
    グアニジン塩酸塩、 ５−クロロ−１−エチル−２−インドリルカルボニル−
    グアニジン塩酸塩、 ３−クロロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル−
    グアニジン塩酸塩、 ３,５−ジクロロ−１−メチル−２−インドリルカルボ
    ニル−グアニジン塩酸塩、 ５−フルオロ−１−メチル−２−インドリルカルボニル
    −グアニジン塩酸塩、 ３−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−２−インドリ
    ルカルボニル−グアニジン塩酸塩、 ４,６−ジクロロ−１,３−ジメチル−２−インドリルカ
    ルボニル−グアニジン塩酸塩、 ２−フェノキシ−１−フェニルインドール−３−カルボ
    ン酸グアニジドメタンスルホン酸塩、 ２−クロロ−１−フェニルインドール−３−カルボン酸
    グアニジドメタンスルホン酸塩、 １−メチルインドリン−２−カルボン酸グアニジド塩酸
    塩、 ５−フルオロ−１−メチルインドリン−２−カルボン酸
    グアニジド塩酸塩からなる群からの化合物である請求項
    １記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 式II 【化２】 〔式中、置換基Ｒ(１)′〜Ｒ(５)′の１個は−ＣＯ−Ｌ
    基でありそしてＬは容易に求核性的に置換することので
    きる除去基でありそして他のそれぞれの置換基Ｒ(１)′
    〜Ｒ(５)′は上述した意義を有す〕の化合物をグアニジ
    ンと反応させて式Ｉにおいて示されたアシルグアニジン
    基−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2を形成させ、そして必要に応
    じて、生成物を医薬的に許容し得る塩に変換することか
    らなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
  7. 【請求項７】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 慣用の添加剤を請求項１記載の化合物Ｉ
    の有効量に加えそしてこの混合物を適当な投与形態で投
    与することからなる不整脈の治療方法。
  9. 【請求項９】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 狭心症の治療または予防用の医薬を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 心臓の虚血性状態の治療または予防用
    の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  12. 【請求項１２】 末梢および中枢神経系の虚血性状態お
    よび卒中の治療または予防用の医薬を製造するための請
    求項１記載の化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 末梢器官および体肢の虚血性状態の治
    療または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の
    化合物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 ショック状態の治療用の医薬を製造す
    るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 外科的手術および器官移植組織に使用
    される医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの
    使用。
  16. 【請求項１６】 手術操作に対する移植組織の保存およ
    び貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
    Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
    ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
    の化合物Ｉの使用、そしてそれ故に、抗動脈硬化症剤と
    してのまたは糖尿病合併症、癌疾患、線維症疾患、例え
    ば肺線維症、肝線維症または腎線維症および前立腺肥大
    に対する治療剤としての請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  18. 【請求項１８】 Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害に対するおよび
    高血圧および増殖性疾患の診断に対する科学的道具を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を含
    有する医薬。
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