JPH0714870B2 - 炎症治療用及び免疫抑制誘発用医薬組成物 - Google Patents

炎症治療用及び免疫抑制誘発用医薬組成物

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JPH0714870B2
JPH0714870B2 JP2054802A JP5480290A JPH0714870B2 JP H0714870 B2 JPH0714870 B2 JP H0714870B2 JP 2054802 A JP2054802 A JP 2054802A JP 5480290 A JP5480290 A JP 5480290A JP H0714870 B2 JPH0714870 B2 JP H0714870B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は精神病治療及び炎症治療での、並びに免疫抑制
薬としての４−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフタレンアミン誘導体を使用する炎症治療用及び免
疫抑制誘発用医薬組成物に関する。
米国特許第4,536,518号は抗欝剤として有効なシス−４
−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミン誘導体について開示している。
米国特許第4,566,676号は抗欝剤として有効なトランス
−４−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタ
レナンアミン誘導体について開示している。
前記２つの米国特許で開示された化合物はσ受容体結合
活性（sigma receptor binding activity）を有し、従
って炎症の治療において並びに免疫抑制薬として有効で
あると判明した。
本発明は、抗炎症又は免疫抑制に効果的な量の式： ［式中、R1は水素とC1−C3アルキルとからなる群から選
択する。R2はC1−C3アルキルである。
Ｚは式： （式中、X,Yはそれぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、トリフルオロメチル、１個〜３個の炭素原子を含む
アルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択する。
少なくともX,Yの一方は水素以外である。）を有す
る。］で示される化合物、又は該化合物の医薬として許
容し得る酸付加塩を製薬として許容し得る担体と組み合
わせて含んでいる炎症治療用及び免疫抑制誘発用医薬組
成物に関する。
式Ｉの化合物はシス異性体とトランス異性体とを含んで
いる。シス異性体では、NR1R2部分及びＺ部分は共にシ
クロヘキサン環の同じ側に配向している。トランス異性
体ではNR1R2部分及びＺ部分はシクロヘキサン環の反対
側に配向している。式Ｉの１位の炭素と４位の炭素とが
共に不斉に置換されるので、各シス化合物及びトランス
化合物は２つの光学活性鏡像異性形態を有し、それぞれ
シス−（1R）、シス（1S）、トランス−（1R）及びトラ
ンス−（1S）と称する。式Ｉのシス−異性体化合物の薬
剤活性は（1S）−鏡像異性形態が優勢（preponderanc
e）であるが、示Ｉのトランス−異性体化合物の薬剤活
性は（1S）−鏡像異性形態が優勢である。
本発明で使用する好ましい化合物は該化合物の医薬とし
て許容し得る酸付加塩は、シス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
チル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンアミン、シス−（1S）（4S）
−Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン、シス−（1S）
（4S）−Ｎ−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−
４−クロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフタレンアミン、トランス（1S）（4R）−Ｎ−メチル
−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレンアミン、トランス（1R）（4S）−
Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン、シス（1R）
（4R）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン、シ
ス（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンア
ミン、及びシス（1S）（4S）−N,N−ジメチル−４−
（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフタレンアミンである。
式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩を米国特許第4,556,676号及び米国特許第4,536,518
号に記載の如く製造し且つ配合し得る。これらの米国特
許の発明を参考として本明細書に盛り込む。
式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩は更に、乾癬、関節炎及び炎症性疾病を含めて、哺
乳動物（例えば人間）の炎症性疾患の治療に有効であ
る。
式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩は更に、免疫抑制薬として有効である。このような
化合物は移植手術に関連して、またリウマチ様関節炎、
狼瘡及び他の自己免疫性疾患又は免疫機能亢進を特徴と
する疾患のような状態の治療に有効である。
前述の如く使用する場合、治療を必要とする患者に式Ｉ
の化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩
を、経口投与、注射による投与、局部投与、及びエアゾ
ール担体化合物を介しての吸入投与を含む種々の慣用投
与経路により投与し得る。
一般に、１日に約0.1mg〜約100mg/kgの用量の式Ｉの化
合物及び該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を投
与するのが最も好ましい。但し、患者の体重及び状態並
びに選択した投与経路に応じて用量は必然的に変動す
る。しかしながら、１日当たり体重1kgに対して約0.3mg
〜約10mgの用量を使用するのが最も好ましい。しかしな
がら、治療を受ける動物の種類、前記薬剤に対する動物
の個々の感受性、選択する剤型並びにこのような投与を
行う期間及び間隔に応じて用量は更に変動し得る。前記
の範囲の下限を下回る用量でも十分な場合があるし、日
内で数回に分割投与することから始めれば、更に用量が
増しても有害な副作用を生じることなく使用できる場合
もある。
式Ｉの化合物は所望の投与経路及び標準的な医薬慣行に
応じて選択する医薬担体と混合して投与する。例えば、
経口投与はデンプン若しくはラクトースのような賦形剤
を含む錠剤の形態、単独若しくは賦形剤と混合してのカ
プセル、又は芳香剤若しくは着色剤を含むエルキシル該
若しくは懸濁液の形態であり得る。動物の場合、それら
を動物の飼料又は飲料水に含めるのが有利である。非経
口注射の場合、他の溶質、例えば等張溶液にするに足る
塩又はグリコースを含み得る無菌水溶液の形態でそれら
を使用し得る。
式Ｉの化合物及び該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩の抗炎症活性及び免疫抑制活性を以下の実施例によ
り説明する。
実施例１ In Vitro結合 In Vitroの競合実験により、σ部位放射性リガンド（si
gma site radioligand）（＋）−［3H］３−（３−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン
（（＋）−［3H］３−PPP）の結合抑制度から脳組織の
σ受容体としての本発明化合物の親和性を確認した。La
rgent等の方法（Proc.Nat.Acat.Sci.USA,814983−87（1
984））により上記実験を実施した。
Sprague−Dawley CDの雄ラット（ウィルミントンMAのチ
ャールズリバー繁殖研究所、;200〜300g）を断頭し、脳
を取り出した。ポリトロンPT−10ホモジナイザーを使用
して、脳全体を氷冷いた50mMのトリス［トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン］塩酸塩によるpH7.7の緩衝
液25容量（v/w）で均質化した。ホモジネートを０〜５
゜の温度で10分間45,000xgで遠心分離して得たペレット
を同一容量の新鮮な緩衝液で再度懸濁し且つ再度遠心分
離して２度洗浄した。最終ペレットを50mMのトリス塩酸
塩pH8.0の緩衝液（50ml/本来の重量g;以下“組織調製
物”という）で分散させた。培養混合物は３組、即ち0.
05mlのブランク（非特定結合用の10Mのペンタゾシ
ン）、試験化合物又はビヒクルのいずれか;50mMのトリ
ス塩酸塩pH8.0の緩衝液中の0.2mlの（＋）−［3H］３−
PPP（110 Ci/mmol,NENRDuPont,3 nMの最終濃度）；及び
0.75mlの組織調製物とからなるものを用意する。25℃で
90分間混合物を培養する直前に組織調製物を加えた。そ
の後、混合物を10mMのトリス塩酸塩pH7.7の緩衝液2.5ml
で希釈し、Brandell細胞ハーベスター内の（１％のポリ
エチレンイミンであらかじめ処理した）WhatmanGF/Bガ
ラス繊維フィルターで真空過して、膜を回収した。フ
ィルターを希釈緩衝液で２度洗浄し、液体シンチレーシ
ョンカウンター内の結合放射能の測定のために、10mlの
Aquasol−２（NENRDuPont Co.）中に置いた、（＋）−
［3H］３−PPPの特定結合の抑制率（％）を計算し、50
％結合抑制を与える濃度（IC50）を求めた。
実施例２ IN Vivo結合 非処理の対照、及び静脈注射により（＋）−［3H］３−
PPPを含むあらかじめ薬物処理したマウスでの受容体の
標識状況を比較して、脳のσ受容体へのin vivo結合に
ついての本発明化合物の効能を測定した。Koe等の方法
（Eur.J.Pharmacol.1989,印刷中）によりこれらの実験
を実施した。マウス（ウィルミントンMAのチャールズリ
バー繁殖研究所から入手した雄のスイスアルビノ;23〜2
8g）のうち５匹はビヒクルを受容し（対照）、３匹には
（＋）−［3H］３−PPP（400 Ci/kg）を静脈注射する30
分前に対数用量（log doses）で試験化合物を腹膜組織
内に投与した。５分後頸部をねじってマウスを殺し、脳
全体を取出し、直ちに凍結した。ポリトロンPT−10ホモ
ジナイザーにより氷冷した50mMのトリス塩酸塩pH8.0の
緩衝液18ml中で、冷凍した脳を１頭分ずつ均質化した。
３つの1.0mlの分別試料をWhatmanGF/Bフィルターで真空
過して、膜を採取した。次いで、その膜を10mMのトリ
ス塩酸塩pH7.7の緩衝液の5mlの試料２つで洗浄した。10
mlのAquasol−R2中にフィルタを置き、次いで液体シン
チレーションカウンターで放射能を測定して、膜結合放
射性リガンド（Ｍ）を測定した。全放射能（Ｈ）及びタ
ンパク質含量を、過前のホモジネートの個別の試料に
ついて検定した。（＋）−［3H］３−PPPのin vivo結合
の50％抑制を生ずる用量（ID50）を用量を横軸に相対抑
制能（M/H）を縦軸にした半対数プロットから％単位で
推定した。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】坑炎症に効果的な量の式： ［式中、R1は水素とC1−C3アルキルとからなる群から選
    択し、R2はC1−C3アルキルであり、Ｚは式： （式中、X,Yはそれぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、トリフルオロメチル、１個〜３個の炭素原子を含む
    アルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択する。
    少なくともX,Yの一方は水素以外である。）を有する］
    で示される化合物、又は該化合物の医薬として許容し得
    る酸付加塩を製薬として許容し得る担体と組み合わせて
    含んでいる炎症治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】該化合物がシス異性体又はトランス異性体
    であることを特徴とする請求項１に記載の炎症治療用医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】該化合物がシス−（1S）（4S）−Ｎ−メチ
    ル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする
    請求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  4. 【請求項４】該化合物がシス−（1S）（4S）−Ｎ−メチ
    ル−４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする請
    求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  5. 【請求項５】該化合物がシス−（1S）（4S）−Ｎ−メチ
    ル−４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニ
    ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン
    であることを特徴とする請求項１に記載の炎症治療用医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】該化合物がトランス（1S）（4R）−Ｎ−メ
    チル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テト
    ラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とす
    る請求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  7. 【請求項７】該化合物がトランス（1R）（4S）−Ｎ−メ
    チル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テト
    ラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とす
    る請求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  8. 【請求項８】該化合物がシス（1R）（4R）−Ｎ−メチル
    −４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする請
    求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  9. 【請求項９】該化合物がシス（1S）（4S）−Ｎ−メチル
    −４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする請
    求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  10. 【請求項１０】該化合物がシス（1S）（4S）−N,N−ジ
    メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴と
    する請求項１に記載の炎症治療用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】免疫抑制に効果的な量の式： ［式中、R1は水素とC1−C3アルキルとからなる群から選
    択し、R2はC1−C3アルキルであり、Ｚは式： （式中、X,Yはそれぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、トリフルオロメチル、１個〜３個の炭素原子を含む
    アルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択する。
    少なくともX,Yの一方は水素以外である。）を有する］
    で示される化合物、又は該化合物の医薬として許容し得
    る酸付加塩を製薬として許容し得る担体と組み合わせて
    含んでいる免疫抑制誘発用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】該化合物がシス異性体又はトランス異性
    体であることを特徴とする請求項11に記載の免疫抑制誘
    発用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】該化合物がシス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
    チル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テト
    ラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とす
    る請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
  14. 【請求項１４】該化合物がシス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
    チル−４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする
    請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
  15. 【請求項１５】該化合物がシス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
    チル−４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェ
    ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミ
    ンであることを特徴とする請求項11に記載の免疫抑制誘
    発用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】該化合物がトランス（1S）（4R）−Ｎ−
    メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴と
    する請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
  17. 【請求項１７】該化合物がトランス（1R）（4S）−Ｎ−
    メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴と
    する請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
  18. 【請求項１８】該化合物がシス（1R）（4R）−Ｎ−メチ
    ル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする
    請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
  19. 【請求項１９】該化合物がシス（1S）（4S）−Ｎ−メチ
    ル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴とする
    請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
  20. 【請求項２０】該化合物がシス（1S）（4S）−N,N−ジ
    メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレンアミンであることを特徴と
    する請求項11に記載の免疫抑制誘発用医薬組成物。
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