JPH0714903B2 - α―アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

α―アミノ酸誘導体の製法

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JPH0714903B2
JPH0714903B2 JP2121455A JP12145590A JPH0714903B2 JP H0714903 B2 JPH0714903 B2 JP H0714903B2 JP 2121455 A JP2121455 A JP 2121455A JP 12145590 A JP12145590 A JP 12145590A JP H0714903 B2 JPH0714903 B2 JP H0714903B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、光学活性α−アミノ酸及びその誘導体の製法
に関するものである。
（従来技術と発明が解決しようとする課題） α−アミノ酸は酵素，タンパク質等におけるペプチドの
最小単位として知られているもので、天然物から得られ
る光学活性α−アミノ酸はほとんどＬ型である。また最
近、酵素等のタンパク質のアナログとして非天然型の側
鎖を有するものやＤ型のものを組入れる試みも多く行わ
れるようになり、これらも含めてα−アミノ酸の需要が
高まっている。
しかしながら、本発明が対象としている光学活性な非天
然型のα−アミノ酸誘導体として一般式（Ｆ）で示され
る化合物の一般的製造法は未だ知られていない。
（R1，R2及び＊は後記に同じ。） （課題を解決するための手段） 本発明は、光学活性エピハロヒドリンを出発原料とし
て、下記反応経路に従って光学活性α−アミノ酸誘導体
を合成する方法である（同反応経路において、R1は直鎖
状若しくは分岐状のアルキル基，アルケニル基又は環置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素残基を表わす。
但し、前記アルキル基は炭素原子１〜20個、アルケニル
基は炭素原子２〜20個を含むものを意味する。また、＊
は不斉炭素原子を表わす。R2は、‐NHCO2(CH3)3,-NHCO2
CH2Ph,-N(OCH2Ph)CO2CH2Ph， ‐NHCPh3,HCONH-又は を表わし、Phはフェニル基を、Ｘは塩素，臭素，ヨウ素
等ハロゲン原子を表わす。） 以下前記反応経路に従って、原料となる光学活性エピハ
ロヒドリンから出発して本発明の光学活性なα−アミノ
酸誘導体（一般式（Ｆ）で表わされる該化合物を以下
「化合物Ｆ」という。）を合成する方法を詳細に説明す
る。
ａ）化合物Ａの合成 光学活性エピハロヒドリンを一価銅化合物例えばシアン
化第一銅，ヨウ化第一銅等の存在下、炭素求核種例えば
一般式R1Mで表わされる有機金属化合物（但し、R1は前
記と同じであり、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金
属を表わす。）と反応させることによって化合物Ａが得
られる。エピハロヒドリンとしては、エピクロルヒドリ
ン，エピブロモヒドリン，エピヨードヒドリン等を挙げ
ることができる。
この中で原料となる光学活性エピクロルヒドリンとして
は、Ｒ体は本出願人の出願に係る特開昭61−132196号又
は特開昭62−6697号公報記載の方法によって、Ｓ体は特
開平１−230567号又は特願平１−319306号記載の方法に
よってそれぞれ得られたものを用いることができる。以
下エピクロルヒドリンを例にとって説明する。
前記有機金属化合物の一般式R1M中Ｍとしては、リチウ
ム，ナトリウム，カリウム又はマグネシウムを挙げるこ
とができる。
またR1の具体例を挙げると、直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基としてはメチル，エチル,n−プロピル,n−ブチル,n
−ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−
ノニル,n−デシル,n−ウンデシル,n−ドデシル,n−トリ
デシル,n−テトラデシル,n−ペンタデシル,n−ヘキサデ
シル,n−ヘプタデシル,n−オクタデシル,n−ノナデシ
ル,n−エイコシル，イソプロピル,tert−ブチル,2−メ
チルプロピル,1−メチルプロピル,3−メチルブチル,2−
メチルブチル,1−メチルブチル,4−メチルペンチル,3−
メチルペンチル,2−メチルペンチル,1−メチルペンチ
ル,5−メチルヘキシル,4−メチルヘキシル,3−メチルヘ
キシル,2−メチルヘキシル,1−メチルヘキシル,6−メチ
ルヘプチル,5−メチルヘプチル,4−メチルヘプチル,3−
メチルヘプチル,2−メチルヘプチル,1−メチルヘプチ
ル,7−メチルオクチル,6−メチルオクチル,5−メチルオ
クチル,4−メチルオクチル,3−メチルオクチル,2−メチ
ルオクチル,1−メチルオクチル,8−メチルノニル,7−メ
チルノニル,6−メチルノニル,5−メチルノニル,4−メチ
ルノニル,3−メチルノニル,2−メチルノニル,1−メチル
ノニル,3,7−ジメチルオクチル,3,7,11−トリメチルド
デシル等の基が挙げられ、直鎖状又は分岐状のアルケニ
ル基としてはビニル,1−プロペニル,2−プロペニル,1−
ブテニル,2−ブテニル,3−ブテニル,1−ペンテニル,2−
ペンテニル,3−ペンテニル,4−ペンテニル,1−ヘキセニ
ル,2−ヘキセニル,3−ヘキセニル,4−ヘキセニル,5−ヘ
キセニル,1−オクテニル,2−オクテニル,3−オクテニ
ル,4−オクテニル,5−オクテニル,6−オクテニル,7−オ
クテニル,1−メチル−１−プロペニル,1−メチル−２−
プロペニル,2−メチル−１−プロペニル,2−メチル−２
−プロペニル,1−メチル−１−ブテニル,1−メチル−２
−ブテニル,1−メチル−３−ブテニル,2−メチル−１−
ブテニル,2−メチル−２−ブテニル,2−メチル−３−ブ
テニル,3−メチル−１−ブテニル,3−メチル−２−ブテ
ニル,3−メチル−３−ブテニル,1−メチル−１−ペンテ
ニル,1−メチル−２−ペンテニル,1−メチル−３−ペン
テニル,1−メチル−４−ペンテニル,2−メチル−１−ペ
ンテニル,2−メチル−２−ペンテニル,2−メチル−３−
ペンテニル,2−メチル−４−ペンテニル,3−メチル−１
−ペンテニル,3−メチル−２−ペンテニル,3−メチル−
３−ペンテニル,3−メチル−４−ペンテニル,4−メチル
−１−ペンテニル,4−メチル−２−ペンテニル,4−メチ
ル−３−ペンテニル,4−メチル−４−ペンテニル等の基
が挙げられる。また環置換基を有していてもよい芳香族
炭化水素残基としては、フェニル,o−メチルフェニル,m
−メチルフェニル,p−メチルフェニル,o−メトキシフェ
ニル,m−メトキシフェニル,p−メトキシフェニル,o−フ
ルオロフェニル,m−フルオロフェニル,p−フルオロフェ
ニル,o−フルオロメチルフェニル,m−フルオロメチルフ
ェニル,p−フルオロメチルフェニル,o−トリフルオロメ
チルフェニル,m−トリフルオロメチルフェニル,p−トリ
フルオロメチルフェニル,1−ナフチル,2−ナフチル等の
基が挙げられる。
前記一価銅化合物の使用量は、エピクロルヒドリンに対
して１〜1.1当量がよい。
前記有機金属化合物の使用量は、エピクロルヒドリンに
対して２〜2.5当量が最適である。
溶媒は通常無水のエーテル類例えばテトラヒドロフラ
ン，ジエチルエーテル等を単独又はこれらを混合して用
いることができる。反応は−90〜−45℃の温度範囲で、
0.5〜３時間で達成される。
ｂ）化合物Ｂの合成 前記化合物Ａを塩基と反応させることにより化合物Ｂが
得られる。ここで用いる塩基としては、通常水酸化ナト
リウム，水酸化カリウム等が用いられ、塩基の使用量
は、化合物Ａに対して１〜５当量用いるのが好ましい。
溶媒は、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，塩化メ
チレン，クロロホルム等の有機溶媒を単独又は混合して
用いることができる。
塩基は粉末状にして化合物Ａの溶媒溶液に添加する。反
応は、０〜50℃の温度範囲で、0.5〜３時間で終了す
る。
ｃ）化合物Ｃの合成 前記化合物Ｂをアセチレン等価体と反応させた後塩基の
作用で転位させることにより化合物Ｃが得られる。
アセチレン等価体としては特に制限されず、例えばリチ
ウムアセチリドエチレンジアミン錯体等を用いることが
できる。
アセチレン等価体の使用量は、化合物Ｂに対して１〜1.
5当量が適当である。
アセチレン等価体を作用させた後の塩基としては、カリ
ウムｔ−ブトキシド等が用いられる。塩基の使用量は、
化合物Ｂに対して１〜３当量が適当である。反応は０〜
50℃,2〜24時間で終了する。
また、別の方法として，次のようにして化合物Ｂを化合
物Ｃに変換することができる。
ジメチルスルホキシドに、水素化ナトリウム，水素化カ
リウム，水素化リチウム，水素化カルシウム等の塩基を
作用させた後アセチレンガスを反応させ、次に化合物
（Ｂ）を反応させ、更にカリウムｔ−ブトキシドを反応
させることにより、化合物（Ｃ）に変換することができ
る。この場合、溶媒としてジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミドを加えてもよい。反応は、０〜50℃,2
〜48時間で終了する。
ｄ）化合物Ｄの合成 前記化合物Ｃをミツノブ反応（Synthesis,1頁（198
1））の条件下含窒素化合物R2H（R2は前記と同じ。）と
反応させることによって化合物Ｄが得られる。
含窒素化合物R2Hの使用量は、化合物Ｃに対して１〜1.5
当量が適当である。
溶媒は、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン等非プ
ロトン性溶媒を単独或いは混合して用いることができ
る。反応は、０〜10℃の温度範囲で５分〜１時間で達成
される。
ｅ）化合物Ｅの合成 前記化合物Ｄに金属触媒存在下水素添加することによっ
て化合物Ｅが得られる。
金属触媒としては、代表例としてリンドラー触媒（Pd−
CaCO3−PbO）を挙げることができる。化合物Ｄに対して
0.01〜0.3当量の金属触媒を加え、水素雰囲気下０〜50
℃の温度範囲で常圧で、0.5〜２時間で反応は終了す
る。
ｆ）化合物Ｆの合成 前記化合物Ｅを金属触媒存在下酸化することにより化合
物Ｆが得られる。通常過ヨウ素酸アルカリ金属塩と塩化
ルテニウムの共存下で行われる。化合物Ｅに対して、過
ヨウ素酸アルカリ金属塩は２〜18当量、塩化ルテニウム
は0.01〜0.3当量用いるのが好ましい。
反応条件は、シャープレスの条件（J.Org.Chem.,46,393
6（1981））に拠るが、通常溶媒として四塩化炭素−ア
セトニトリル−水（2:2:3v/v）溶液を用いて０〜50℃の
温度範囲で0.5〜120時間の反応により達成される。
以上の反応経路で得られる化合物Ｆは、通常の脱保護基
の条件で脱保護され、下記一般式で示されるα−アミノ
酸へ変換することができる（一般式中R1は前記と同じで
あり、R3は水素原子又は水酸基を表わす。）。
また、上記説明においては主に光学活性体のものについ
て述べたが、原料にラセミ体のエピハロヒドリンを用い
れば、同様にしてラセミ体のα−アミノ酸が得られる。
以上述べた方法により、原料である光学活性エピハロヒ
ドリンのＲ体,S体を使い分けることによって、望ましい
立体化学的構造を有する光学活性α−アミノ酸を自由に
作り分けることができる。
（発明の効果） 光学活性エピハロヒドリンを原料として光学活性α−ア
ミノ酸を製造する本発明の方法は次のような特徴を有す
るものであって、工業的価値の大きいものということが
できる。
（１）本発明の方法により、原料エピハロヒドリンのＲ
体,S体を使い分けることによって、入手困難な種々の立
体化学的構造を有する光学活性α−アミノ酸誘導体を自
由に製造することができる。
（２）本発明の方法により、種々の光学活性α−アミノ
酸誘導体を共通の一般的方法を用いて、温和な反応条件
で容易に収率よく製造することができる。
（実施例） 以下に更に詳細に実施例により説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。
実施例 原料の光学活性エピクロルヒドリンから出発して、本発
明の方法により、次の反応経路を経てＮ−フタリル−Ｌ
−フェニルアラニン（F1）を製造した。
ａ）（2R）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロパン（化合物A1）の合成 シアン化第一銅5.32g（59.40ミリモル）及び無水テトラ
ヒドロフラン50mlからなる溶液に−90℃でフェニルリチ
ウム（2.60モル/lシクロヘキサン−ジエチルエーテル7:
3v/v溶液）45.73ml（119.0ミリモル）を滴下し、同温度
で攪拌した。30分後、−45℃で（Ｒ）−エピクロルヒド
リン5.00g（54.05ミリモル）及び無水テトラヒドロフラ
ン10mlからなる溶液を滴下し、同温度で攪拌した。
90分後反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して黄色油状の残渣を得た。これをシリカゲル50g
を用いてカラムクロマトグラフィーに付しジエチルエー
テル−ヘキサン（1:9v/v）溶液の流分より8.39g（収率9
3％）の化合物A1を得た。
このものの分析結果は次の通りであった。
bp 94℃（18mmHg,Kugelrohr）． ▲〔α〕25 D▼−3.72°（C 1.02,CHCl3）． IRνmax(neat)cm-1:3400. NMR（CDCl3）δ:2.20（1H,d,J＝5.2Hz）,2.90（2H,d,J
＝6.6Hz）,3.47−3.62（2H,m）,3.90−4.20（1H,m）,7.
29（5H,m）． MS m/z:170（M+）,91. 元素分析 計算値C9H11OCl:C63.35,H6.50,Cl20.78％ 実測値C63.04,H6.54,Cl20.28％ ｂ）化合物B1の合成 前記化合物A1 171mg（1.00ミリモル）及びジエチルエー
テル3mlからなる溶液に粉末水酸化ナトリウム120mg（3.
00ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。これにジ
エチルエーテルを加えて希釈し、飽和食塩水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲル5gを用いてカラムクロマトグ
ラフィーに付しジエチルエーテル−ヘキサン（1:4v/v）
溶液の流分より化合物B1 119mg（収率89％）を得た。こ
のものの分析結果は次の通りであった。
bp 94−96℃ （18mmHg,Kugelrohr）． ▲〔α〕26 D▼＋1.34°（C 1.19,CHCl3）． IRνmax(neat)cm-1:1605,1500. NMR（CDCl3）δ:2.54（1H,dd,J＝2.44,7.56Hz）,2.70−
2.90（2H,m）,3.07−3.25（1H,m）,7.25（5H,m）． MSm/z:134（M+）,91. 実測値134.0726（M+）；C9H10O （M+）としての計算値134.0731. ｃ）化合物C1の合成 前記化合物B13.71mg（27.67ミリモル）及びジメチルス
ルホキシド40mlからなる溶液に室温でリチウムアセチリ
ドエチレンジアミン錯体4.25g（41.50ミリモル）を加え
攪拌した。30分後カリウム−ｔ−ブトキシド6.83g（60.
87ミリモル）を加え同温度で攪拌した。
16時間後５％塩酸水溶液を加えた後濃塩酸で酸性にしベ
ンゼンで抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し得られた残渣をシリカゲル80gを用いてカラム
クロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサ
ン（1:1v/v）の流分より化合物C1 3.56g（収率80％）を
得た。
このものの分析結果は次の通りであった。
▲〔α〕28 D▼＋4.05°（C 1.58,CHCl3）． IRνmax(neat)cm-1:3350,2240,1600. NMR（CDCl3）δ:1.83（3H,d,J＝2.0Hz）,2.95（2H,d,J
＝3.0Hz）,4.50（1H,m）,7.30（5H,m）， MSm/z:160（M+）,91, 実測値 160.0909（M+）；C11H12O （M+）としての計算値160.0888. ｄ）化合物D1の合成 前記化合物C1 2.87g（17.92ミリモル）及び無水テトラ
ヒドロフラン100mlからなる溶液に氷冷下トリフェニル
ホスフィン5.17g（19.71ミリモル），フタルイミド2.90
g（19.71ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル3.10
ml（21.50ミリモル）を順次加え同温度で攪拌した。20
分後減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル300gを
用いてカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエー
テル−ヘキサン（1:7v/v）溶液の流分より化合物D14.72
g（収率91％）を得た。このものの分析結果は次の通り
であった。
mp 93−94℃ ▲〔α〕28 D▼−139.86°（C 1.33,CHCl3）， IRνmax（Nujol）cm-1:2930,1735. NMR（CDCl3）δ:1.82（3H,d,J＝2.2Hz）,3,39（2H,d,J
＝7.6Hz）,5.25（1H,m）,7.20（5H,m）,7.60−7.82（4
H,m）． MSm/z:289（M+）． 実測値289.1069（M+）；C19H15O2N （M+）としての計算値289.1102. 元素分析 計算値C19H15O2N:C78.87,H5.23,N4.84％ 実測値C78.57,H5.46,N5.12％ ｅ）化合物E1の合成 前記化合物D1480mg（1.64ミリモル）及びベンゼン10ml
からなる溶液にリンドラー触媒（Pd−CaCO3−PbO）24mg
を加え水素気流下攪拌した。45分後反応混合液をセライ
ト過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲル10gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
ジエチルエーテル−ヘキサン（1:3v/v）の流分より化合
物E14.73mg（収率99％）を得た。
このものの分析結果は次の通りであった。
mp 83−84℃． ▲〔α〕28 D▼−57.34°（C 1.08,CHCl3）． IRνmax（Nujol）cm-1:1775,1710,1610. NMR（CDCl3）δ:1.61（3H,dd,J＝2.0,7.6Hz）,3.25（2
H,m）,5.10−5.80（2H,m）,5.90−6.25（1H,m）,7.20
（5H,m）,7.55−7.80（4H,m）． MSm/z:291（M+）． 実測値 291.1265（M+）；C19H17O2N （M+）としての計算値291.1258. 元素分析 計算値C19H17O2N:C78.33,H5.88,N4.81％， 実測値C78.23,H5.98,N4.62％． ｆ）Ｎ−Ｆフタリル−Ｌ−フェニルアラニン（F1）の合
成 前記化合物E1466mg（1.60ミリモル）及びアセトニトリ
ル−四塩化炭素−水（2:2:3v/v）7mlからなる溶液に室
温で過ヨウ素酸ナトリウム3.42g（16.00ミリモル）及び
塩化ルテニウム・３水和物9.2mg（2.2モル％）を加え同
温度で攪拌した。塩化メチレンで希釈後飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で抽出し、これを濃塩酸を用いて酸性に
した後エーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル10gを
用いてカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸−エーテ
ル（5:95v/v）溶液の流分より化合物F1338mg（収率72
％）を得た。
このものの分析結果は次の通りであった。
mp 182−184℃〔J.C.SheehanらJ.Am.Chem.74,3822（195
2）（以下「lit.」という。）mp183−185℃〕 ▲〔α〕25 D▼−197.52°（C 1.05,EtOH） 〔lit.〔α〕D−212°（C1.92,EtOH）〕． IRνmax（Nujol）cm-1:3200,1700. NMR（CDCl3）δ:3.59（2H,d,J＝8.1Hz）,5.23（1H,T,J
＝8.1Hz）,7.20（5H,brs）,7.55−7.85（4H,m）． MSm/z:295（M+）． 実測値295.0817（M+）；C17H13O4N （M+）としての計算値295.0844.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｆ 7419−4Ｈ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 233/65 271/12 303/36 311/16 Ｃ０７Ｄ 301/26 333/04

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】光学活性エピハロヒドリンから光学活性α
    −アミノ酸誘導体を製造するにあたり、下記ａ）〜ｆ）
    の反応過程によることを特徴とするα−アミノ酸誘導体
    の製法。 ａ）光学活性エピハロヒドリンを炭素求核種と反応させ
    て、一般式（Ａ）で表わされる化合物を得ること （式中R1は直鎖状若しくは分岐状のアルキル基，アルケ
    ニル基又は環置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
    残基を表わす。但し前記アルキル基は炭素原子１〜20
    個、アルケニル基は炭素原子２〜20個を含むものを意味
    する。 また、Ｘはハロゲン原子を、＊は不斉炭素原子を表わ
    す。） ｂ）一般式（Ａ）で表わされる化合物を塩基と反応させ
    て、一般式（Ｂ）で表わされる化合物を得ること （但し、R1及び＊は前記と同じ。） ｃ）一般式（Ｂ）で表わされる化合物をアセチレン等価
    体と反応させた後塩基の作用により転位させて一般式
    （Ｃ）で表わされる化合物を得ること （但し、R1及び＊は前記と同じ。） ｄ）一般式（Ｃ）で表わされる化合物の水酸基を含窒素
    化合物R2Hとの反応により置換して一般式（Ｄ）で表わ
    される化合物を得ること （但し、R1及び＊は前記と同じ。R2は‐NHCO2(CH3)3,-N
    HCO2CH2Ph， ‐N(OCH2Ph)CO2CH2Ph， ‐NHCPh3,HCONH-又は を表わし、Phはフェニル基を表わす。） ｅ）一般式（Ｄ）で表わされる化合物を金属触媒存在下
    水素添加して、一般式（Ｅ）で表わされる化合物を得る
    こと （但し、R1，R2及び＊は前記と同じ。） ｆ）一般式（Ｅ）で表わされる化合物を金属触媒存在下
    酸化して一般式（Ｆ）で表わされる化合物を得ること （但し、R1，R2及び＊は前記と同じ。）
  2. 【請求項２】請求項１において、光学活性エピハロヒド
    リンに代えてラセミ体エピハロヒドリンを用いるα−ア
    ミノ酸誘導体の製法。
  3. 【請求項３】光学活性エピハロヒドリンが光学活性エピ
    クロルヒドリンである請求項１記載のα−アミノ酸誘導
    体の製法。
  4. 【請求項４】ラセミ体エピハロヒドリンがラセミ体エピ
    クロルヒドリンである請求項２記載のα−アミノ酸誘導
    体の製法。
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