JPH0714945B2 - ピリドベンゾオキサジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌性化合物およびその製造中間体に関すも
のである。

従来技術 オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−３−メチル−
10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸：特開昭57−46986号公
報参照）は優れた合成抗菌剤として知られている。

解決しようとする問題点 オフロキサシンは、その構造において３位が不斉炭素で
あり、通常の製法ではラセミ体（（±）体比旋光度
［α］_D0゜）として得られている。

本発明者は、このものの光学活性体を取得し、3S体
（（−）体が（±）体の約２倍の抗菌活性を有するとと
もに（＋）体に比べて毒性が小さく、3R体（（＋）体）
は約1/10〜1/100の抗菌活性であるにもかかわらず
（±）と同程度の毒性を有すること、および各光学活性
体は水溶性がよく注射剤としても利用可能であることを
見出し、更にこの光学活性体の製造に有用な中間体を見
出し本発明を完成した。

問題点を解決するための手段 構 成 本発明は、式IVで表わされる化合物 式VIで表わされる化合物 式VIIで表わされる化合物 式VIIIで表わされる化合物 および式IXで表わされる化合物 に関する。

式中のX₁およびX₂はフッ素、塩素等のハロゲン原子を意
味するが、特に両方がフッ素の化合物が好ましい。R₁お
よびR₂はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル等の低級
アルキルを意味し、特にメチルが好ましい。R₃は、置換
スルホニル基、例えば、パラトルエンスルホニル、ベン
ゼンスルホニル、メタンスルホニルを、アルコキシカル
ボニル基、例えば第三級ブトキシカルボニルを、または
アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニルを
意味し、置換スルホニル基、中でもパラトルエンスルホ
ニル基が好ましい。R₄は低級アルキル基を、R₅は水素原
子または低級アルキル基を意味する。ｎは１〜３の整数
を意味するが通常は１または２が適当である。

本発明の化合物は最終頁に示す反応式で例示される方法
で製造することができる。

反応式の化学構造式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X₁、X₂お
よびｎは前記と同じ意味を有し、X₃はヒドロキシル、ハ
ロゲン、アルコキシル（活性エステル残基）、酸無水物
残基等のカルボキシル基およびその反応性誘導体残基を
意味する。

すなわち、３−低級アルキル−7,8−ジハロゲノ−1,4−
ベンゾオキサジン誘導体IIと環状アミノ酸またはその反
応性誘導体IIIをアミド結合形成反応、例えば、酸クロ
リド法、活性エステル法、酸無水物法、DCC法、により
縮合させると化合物IVが生成する。最も普通にはX₃が塩
素である酸クロリドIIIを有機溶媒中で化合物IIと室温
で撹拌して反応させればよい。生成物は一般的な方法で
単離、精製することができる。

この反応において、環状アミノ酸またはその反応性誘導
体IIIの二種の異性体の一方、すなわち、Ｓ体またはＲ
体を用いるとIVの化合物のジアステレオマーの混合物を
分離するのが容易である。すなわち、ＳまたはＲ−プロ
リン、ＳまたはＲ−ピペコリン酸の誘導体等が適当であ
り、最も好ましい化合物IIIの例としては、（Ｓ）−Ｎ
−ベンゼンスルホニルプロリンおよび（Ｓ）−Ｎ−パラ
トルエンスルホニルプロリンがある。ジアステレオマー
IVの混合物は、分別結晶もしくはシリカゲル等を担体と
するクロマトグラフィーまたはそれらの組合せによって
分離することができる。

分離されたジアステレオマーＶは、加水分解（通常は塩
基性条件下）することにより3S−7,8−ジハロゲノ−３
−低級アルキル−1,4−ベンゾオキサジンVIに導くこと
ができ、このものは公知の反応でエトキシメチレンマロ
ン酸ジ低級アルキルエステルと反応させて3S−（7,8−
ジハロゲノ−３−低級アルキル−2,3−ジヒドロ−4H−
1,4−ジベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロン
酸ジアルキルエステルVIIとなし、これをポリリン酸ま
たはそのエステルと加熱反応させて3S−9,10−ジハロゲ
ノ−３−低級アルキル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸またはそのエステルVIIIに導き、要すれば
加水分解後さらにこれをＮ−低級アルキルピペラジンと
反応させて10−置換体Ｉを製造することができる。

また、化合物VIIまたは化合物VIIIを三フッ化ホウ素ま
たは三フッ化ホウ素錯体と加熱縮合させてキレート化合
物IXとなし、これをＮ−低級アルキルピペラジンと反応
させて10−置換体Ｉを製造することもできる（特開昭57
−46986号、同58−29789号、同58−43977号、同58−725
88号公報参照）。

また、化合物Ｉは次に例示する方法によっても製造でき
る。すなわち、（±）−9,10−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシメチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルを3,5−ジニトロ安息香酸クロリドなどで処理
して（±）−３−（3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）
メチル体に導く。これを適当な方法、例えば高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）を用いて二種の光学活性体に
分割する。

得られた光学活性体を炭酸水素ナトリウム等で処理し、
ベンゾイル部分を選択的に加水分解してヒドロキシメチ
ル体を製す。これをヨード化試薬を用いて３−ヨードメ
チル体となし、ｎ−トリブチルスタンナン等で還元して
３−メチル体を製す。このものは単離精製することなく
酸性条件で加水分解すれば、３−メチル体の６−カルボ
ン酸とすることができる。これを、Ｎ−アルキルピペラ
ジンと加熱撹拌するなどの処理で反応させると10−（４
−アルキル−１−ピペラジニル）体Ｉを得ることができ
る。

最終物質として得られた光学活性体の3S体Ｉおよび3R体
の抗菌活性をオフロキサシンと比較して表に示す。な
お、試験方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準じ
た。

実施例1:3S−（＋）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−
４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリル］
−2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］ベンゾオキサジン （Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン61.9gと
塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロルメ
タン（350ml）溶液を、（±）−7,8−ジフルオロ−３−
メチル−2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］ベンゾオキサジン
32.8gおよびピリジン28mlの乾燥ジクロルメタン（300m
l）溶液に、室温撹拌下徐々に滴下した後、室温でさら
に４時間撹拌した。反応液を10％塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。

ジクロルメタンを留去して得た油状残渣を酢酸エチル20
0mlに溶解し、撹拌しつつｎ−ヘキサン750mlを少量ずつ
滴下すると直ちに結晶（化合物IV:X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝C
H₃、R₃＝ｐ−トルエンスルホニル、ｎ＝１の（−）体）
が析出する。析出晶を濾去し、濾液を減圧乾固し、残渣
をシリカゲル500gのカラムクロマトに付し、ベンゼン−
酢酸エチル（50:1〜25:1）にて溶出し、油状物を得た。
この油状物をエタノール500mlに溶解し、室温下一昼夜
放置すると結晶が析出する。エタノールを留去して得た
結晶に、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた後
濾取し、減圧乾燥すると3S−（＋）−7,8−ジフルオロ
−３−メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニルプロリル］−2,3−ジヒドロ−4H−［1,4］ベンゾオ
キサジン（化合物IV:X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃、R₃＝ｐ−ト
ルエンスルホニル、ｎ＝１の（＋）体）33.4gが得られ
た。融点107〜108℃ ［α］_Ｄ＋70.7゜（ｃ＝0.953,クロロホルム） 元素分析値 C₂₁H₂₂F₂N₂O₄Sとして 計算値C 57.79 H 5.08 N 6.42 分析値C 58.05 H 5.14 N 6.47 実施例2:S−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−2,
3−ジヒドロ−4H−［1,4］ベンゾオキサジン 実施例１で得た（＋）体32.8gをエタノール１に溶解
し1N水酸化ナトリウム溶液300mlを加え、３時間還流し
た。エタノールを留去して得た油状残渣をベンゼンで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベン
ゼンを留去した。残渣をシリカゲル200gのカラムクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼンで溶出するとＳ−（−）
−7,8−ジフルオロ−３−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−
［1,4］ベンゾオキサジン（VI:X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝C
H₃）、12.7g（91.4％）が油状物として得られた。

［α］_Ｄ−9.6゜（ｃ＝2.17,クロロホルム） このものを塩酸塩としてＸ線解析することにより、絶対
配置がＳと決定された。

実施例3:S−（−）−9,10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル 実施例２で得たＳ−（−）−ベンゾオキサジン誘導体1
5.8gに、ジエチル エトキシメチレンマロネート24.0g
を加え、減圧下に130〜140℃で１時間撹拌した。冷後、
反応液を無水酢酸50mlに溶解し、氷冷撹拌下これに無水
酢酸−濃硫酸（2:1v/v）混合液80mlを少量ずつ滴加し
た。室温で１時間撹拌後、浴温50〜60℃で30分撹拌し
た。反応液に氷水を加えた後、粉末の炭酸カリウムを加
えて中和しクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒
硝乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣にジエチルエ
ーテルを加え、結晶を濾取して標記の化合物（VIII:X₁
＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃、R₅＝C₂H₅）20.0gを得た。融点257
〜258℃ ［α］_Ｄ−68.1゜（ｃ＝0.250、酢酸） 実施例4:S−（−）−9,10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキキジン−６−カルボン酸実施例３で
得たエステル体19.5gを酢酸150mlに溶解し、濃塩酸400m
lを加え３時間還流した。冷後析出晶を濾取し、水、エ
タノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し乾燥すると、
対応するカルボン酸（VIII:X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃、R₅＝
Ｈ）16.2gが得られた。

融点＞300℃ ［α］_Ｄ−65.6゜（ｃ＝0.985,DMSO） 実施例5:S−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸（オフロキサシンのＳ−
（−）体） 実施例４で得たカルボン酸14.3gをジエチルエーテル600
mlに懸濁し、三フッ化ホウ素ジエテルエーテルコンプレ
ックス70mlを加え、室温で５時間撹拌した。上澄を傾瀉
で除去し、残留物にジエチルエーテルを加えて濾取し、
ジエチルエーテルで洗浄後乾燥した。このものをジメチ
ルスルホキシド100mlに溶解し、トリエチルアミン14.2m
l及びＮ−メチルピペラジン7.3mlを加え室温で18時間撹
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え、濾取した黄色粉末を95％メタノール400mlに懸濁
し、トリエチルアミン25mlを加えて25時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を10％塩酸500mlに溶解
し、クロロホルムで３回洗浄後4N水酸化ナトリウム水溶
液でpH11とし、再び1N塩酸でpH7.3に調整してクロロホ
ルム（２×３）で抽出、芒硝乾燥した。クロロホルム
を留去し得られた結晶性固体をエタノール−ジエチルエ
ーテルより再結晶し、オフロキサシンのＳ−（−）体
（I:X₁＝Ｆ、R₁＝R₂＝CH₃）12.0gを得た。

融点 226〜230℃（分解） ［α］_Ｄ−76.9゜（ｃ＝0.655,0.05N NaOH） 実施例6:S−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 Ｓ−（−）−9,10−ジフルオロ−３−メチル−６−カル
ボン酸281mgをジエチルエーテル30mlに懸濁し、室温撹
拌下、大過剰の三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレ
ックスを加えて、45分間反応させた。

沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥し
てキレート体IXを得た。分解点＞300℃ 元素分析 C₁₃H₈BF₄NO₄として 計算値 C 47.46 H 2.46 N 4.26 分析値 C 47.68 H 2.59 N 4.32 このものの310mgをジメチルスルホキシド6mlに溶解し、
トリエチルアミン0.32mlおよびＮ−メチルピペラジン0.
13mlを加え、室温で17時間撹拌した後減圧乾固した。残
渣をジエチルエーテルで洗浄した後、トリエチルアミン
0.5mlを含む95％エタノール20mlに溶解して８時間加熱
還流した。冷後減圧乾固して得た残渣を、希塩酸（５
％）に溶解してクロロホルムと振り分け、水層を1N水酸
化ナトリウムでpH11とし、次いで1N塩酸でpH7.4に調整
した。これをクロロホルム（50×３）で抽出して芒硝乾
燥後クロロホルムを留去し、得た粉末をエタノール−ジ
エチルエーテルより再結晶し透明微針晶の目的物I120mg
を得た。

融点225〜227℃（分解） ▲［α］²⁴ _D▼−76.9゜（ｃ＝0.385,0.05N NaOH） 元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄・1/2H₂Oとして 計算値:C 58.37 Ｈ 5.72 Ｎ 11.35 分析値:C 58.17 Ｈ 5.58 Ｎ 11.27 実施例7:ベンゾイルオキシ体の製造 （±）−9,10−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル1gお
よびピリジン500mgを無水テトラヒドロフラン（THF）10
0mlに懸濁させ、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド1.6g
を加えて90℃で還流させた。懸濁液は一旦溶解した後無
色沈澱が析出する。1.5時間反応させ、冷後沈澱物を濾
取し、エタノールとエーテルで洗浄後乾燥して、無色粉
末の（±）−9,10−ジフルオロ−３−（3,5−ジニトロ
ヘンゾンイルオキシ）メチル−７−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル1.2gを得た。融点24
0〜242℃ NMR（CDCl₃/5％DMSO−d₆） δ（ppm）； 1.30（3H,t,J＝7.0Hz,−CH₂ CＨ _３） 4.26（2H,q,J＝7.0Hz,−ＣＨ ₂ CH₃） 4.4〜5.4（5H,m） 7.76（1H,dd,J＝11.0Hz,7.0Hz,C₈−Ｈ） 8.8（1H,s,C₅−Ｈ） 9.0（2H,d,J＝3.0Hz,芳香環プロトン） 9.2（1H,t,J＝3.0Hz,芳香環プロトン） 実施例8:光学分割 実施例７で得たジニトロベンゾイルオキシ体6mgを、蒸
留して精製したジメチルホルムアミド（DMF）約0.6mlに
溶解し、ミリポアフィルターにて濾過した後カラムに注
入し、HPLCを行なった。

カラム：スミパックスOA−4200（２×25cm） 溶媒:n−ヘキサン/1.2−ジクロルエタン／エタノール＝
6/3/1 流速:8ml/分 初めに溶出してくるフラクション（（＋）体のフラクシ
ョン）には、若干のラセミ体を原料が混在している（DM
Fに溶解した時に一部加水分解される）ため、前のフラ
クションのみさらにシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、CHCl₃〜10％ MeOH/CHCl₃を溶出溶媒として精製し
た。

以上の様な精製を繰返すことにより、ジニトロベンゾイ
ルオキシ体600mgより二種の光学活性体Ｓ（−）体とＲ
（＋）体を各々250mgずつ得た。

Ｒ（＋）体：保持時間56〜76分、カラム温度22℃ 融点235〜240℃、▲［α］²³ _D▼＋90.8゜（ｃ＝0.852,D
MF） Ｓ（−）体：保持時間78〜98分、カラム温度22℃ 融点244〜249℃、▲［α］²³ _D▼−92.5゜（ｃ＝0.889,D
MF） 実施例9:S−（−）−9,10−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シメチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチル Ｓ−（−）ジニトロベンゾイルオキシ体120mgをエタノ
ール10mlおよび飽和重曹水4mlに懸濁させ50〜60℃で２
時間加熱撹拌する。濃縮後水を加えて不溶物を濾取し、
水、95％エタノール、エーテルで順次洗浄し、無色結晶
としてＳ−（−）−３−ヒドロキシメチル体68mgを得
た。融点235〜240℃ 元素分析値 C₁₅H₁₃F₂NO₅として 計算値 C 55.39 H 4.03 N 4.31 分析値 C 55.44 H 4.01 N 4.49 ▲［α］²³ _D▼−125.9゜（ｃ＝0.918,DMF） 同様にしてＲ（＋）ジニトロベンゾイルオキシ体からＲ
（＋）−３−ヒドロキシメチルを得た。

融点231〜234℃ ▲［α］²³ _D▼＋125.9゜（ｃ＝0.715,DMF） 実施例10:S−（−）−9,10−ジフルオロ−３−ヨードメ
チル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3
−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチ
ル Ｓ−（−）−３−ヒドロキシメチル体63mgを無水DMF12m
lに懸濁し、70〜80℃に加熱撹拌して溶解させて室温に
戻した。得た溶液に、トリフェニルフォスファイトメチ
オダイド340mgを加え、1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をクロロホルムに溶解し、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水で分配した後、クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。
残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、析出した固体
を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して白
色粉末の標記化合物78mgを得た。

融点214〜217℃ 元素分析値 C₁₅H₁₂F₂INO₄として 計算値 C 41.40 H 2.78 N 3.22 分析値 C 41.16 H 2.58 N 2.99 同様にしてＲ（＋）体を得ることができた。

実施例11:S−（−）−9,10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 実施例10の化合物78mgを無水エタノール18mlに懸濁し、
60〜70℃で加熱撹拌して溶解させ、室温に戻した。得た
溶液に、ｎ−トリブチルスタンナン0.2mlを加え、50〜6
0℃で１時間、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル8gのカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（40:1）で溶出させ粗メ
チル体を得た。これを氷酢酸2mlに溶解し、農塩酸4mlを
加えて40分間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え
て析出した結晶を濾取した。水、エタノールおよびエー
テルで洗浄後減圧乾燥し、標記化合物の結晶22mgを得
た。融点＞300℃ ▲［α］²³ _D▼−65.6゜（ｃ＝0.950,DMSO） 元素分析値 C₁₃H₉F₂NO₄として 計算値 C 55.52 H 3.23 N 4.98 分析値 C 55.79 H 3.20 N 4.91 同様にして（＋）体も得た。

▲［α］²³ _D▼＋65.6゜（ｃ＝0.903,DMSO） 実施例12:S−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10
（４−メチル−４−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 Ｓ−（−）−9,10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］
ベンゾオキキジン−６−カルボン酸21mgおよびＮ−メチ
ルピペラジン30mgを無水ジメチルスルホキシド3mlに溶
解し、130〜140℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣にエタノール2mlを加え、析出した固体を濾取
して少量のエタノールおよびエーテルで順次洗浄した。
得られた粉末14mgを、シリカゲル5gのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（7:3:
1）の下層溶液で溶出させてＳ−（−）−９−フルオロ
−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−d
e］［1,4］ベンゾオキキジン−６−カルボン酸を得た。
又、上記濾取母液を分取し、薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、20×20cm、0.5mm）に付し、クロロホル
ム−メタノール−水（15:3:1）の下層溶液で展開して精
製した。両者を合わせ目的物14mgの結晶を得た。

融点220〜228℃（分解） 元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄として 計算値 C 59.82 H 5.58 N 11.63 分析値 C 60.01 H 5.69 N 11.53 ▲［α］²⁴ _D▼−68.8゜（ｃ＝0.711,0.05N−NaOH） MS（m/e）;361（M⁺） NMR（CDCl₃ δ（ppm）： 1.63（3H,d,C₃−ＣＨ _３） 2.38（3H,s,N−ＣＨ _３） 2.54〜2.60（4H,m,2×ＣＨ ₂N） 3.40〜3.44（4H,m,2×ＣＨ ₂N） 4.35〜4.52（3H,m,CＨ and CＨ _２） 7.76（1H,d,芳香環C₈−Ｈ） 8.64（1H,s,C₅−Ｈ） 同様にしてＲ（＋）体を得た。

融点218〜226℃（分解）MS（m/e）:361（M⁺） ▲［α］²⁴ _D▼＋68.7゜（ｃ＝0.560,0.05N−NaOH） 実施例13:S−（−）−10−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 Ｎ−メチルピペラジンの代りにＮ−エチルピペラジンを
用い、実施例５と同様に処理して標記の化合物を得た。
融点229〜230℃（分解） ［α］_Ｄ−67.0゜（ｃ＝0.585,H₂O） NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.16（3H,t,J＝7Hz,−CH₂ CH _３） 1.63（3H,d,J＝7Hz,CH₃） 2.53（2H,q,J＝7Hz,−ＣH₂ CH₃） 2.57〜2.69（4H,m,2×CH₂） 3.40〜3.53（4H,m,2×CH₂） 4.32〜4.58（3H,m,CH and CH₂） 7.77（1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 8.67（1H,s,C₅−Ｈ） 元素分析値 C₁₉H₂₂FN₃O₄として 計算値 C 60.79 H 5.91 N 11.19 分析値 C 60.97 H 5.91 N 11.30

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂野 勝一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬中央研究所内 審査官 鶴見 秀紀

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、X₁およびX₂はそれぞれハロゲン原子を意味す
   る。R₁は低級アルキル基を意味する。） で表される化合物。
2. 【請求項２】X₁およびX₂がフッ素原子であり、R₁がメチ
   ル基である特許請求の範囲第１項の化合物