JPH07149653A - 静脈内投与可能な水溶液 - Google Patents
静脈内投与可能な水溶液Info
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- JPH07149653A JPH07149653A JP6219012A JP21901294A JPH07149653A JP H07149653 A JPH07149653 A JP H07149653A JP 6219012 A JP6219012 A JP 6219012A JP 21901294 A JP21901294 A JP 21901294A JP H07149653 A JPH07149653 A JP H07149653A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 リンゴ酸、Ｌ−セリンおよび／またはＬ−ト
レオニンが可溶化剤として存在し、ｐＨ６．４〜７．
２、好ましくは６．５〜７．０を有する、スルファメト
ロールの水溶性の生理的に許容できる塩およびトリメト
ピリムの静脈内投与可能な水溶液。使用される対電解質
は、スルホナミドおよび場合により存在するリンゴ酸と
水溶性塩を形成する生理的に許容できる強塩基であり、
スルホナミドの量に等モルの量、および可溶化剤として
リンゴ酸が使用される場合には、リンゴ酸１モルあたり
２モルの量で存在する。その製造のためには、まず、ス
ルファメトロールの中性反応性塩および可溶化作用を有
する酸の水溶液を作り、そこにトリメトプリムを導入し
溶解し、その後ｐＨを調整する。 【効果】 良好な貯蔵安定性を有する。
レオニンが可溶化剤として存在し、ｐＨ６．４〜７．
２、好ましくは６．５〜７．０を有する、スルファメト
ロールの水溶性の生理的に許容できる塩およびトリメト
ピリムの静脈内投与可能な水溶液。使用される対電解質
は、スルホナミドおよび場合により存在するリンゴ酸と
水溶性塩を形成する生理的に許容できる強塩基であり、
スルホナミドの量に等モルの量、および可溶化剤として
リンゴ酸が使用される場合には、リンゴ酸１モルあたり
２モルの量で存在する。その製造のためには、まず、ス
ルファメトロールの中性反応性塩および可溶化作用を有
する酸の水溶液を作り、そこにトリメトプリムを導入し
溶解し、その後ｐＨを調整する。 【効果】 良好な貯蔵安定性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、６．４〜７．２の範囲
のｐＨを有し、慣用の方法で滅菌され得、そして良好な
貯蔵安定性によって特徴づけられる、スルホナミド ３
−メトキシ−４−（４’−ベンゼンスルホナミド）−
１，２，５−チアジアゾール（スルファメトロール）お
よびスルホナミド増強剤(potentiator) ２，４−ジアミ
ノ−５−（３’，４’，５’−トリメトキシベンジル）
ピリミジン（トリメトプリム）の静脈内投与可能な水溶
液に関する。
のｐＨを有し、慣用の方法で滅菌され得、そして良好な
貯蔵安定性によって特徴づけられる、スルホナミド ３
−メトキシ−４−（４’−ベンゼンスルホナミド）−
１，２，５−チアジアゾール（スルファメトロール）お
よびスルホナミド増強剤(potentiator) ２，４−ジアミ
ノ−５−（３’，４’，５’−トリメトキシベンジル）
ピリミジン（トリメトプリム）の静脈内投与可能な水溶
液に関する。
【０００２】
【従来の技術】治療において十分に取り入れられている
スルホナミドとスルホナミド増強剤トリメトプリムとの
組み合わせを、非経口的に許容できる溶液にするのは非
常に難しいことが知られている。これは、特に、このよ
うな組み合わせのために使用されるスルホナミド、例え
ば特にスルファメトロールは、アルカリ性媒体中で、例
えばスルファメトロールの場合７．４またはそれ以上の
ｐＨで、容易に水溶性塩、例えばナトリウム塩を形成す
るが、弱塩基のトリメトプリムはアルカリ性範囲ですで
に遊離塩基として存在しておりこの形では水に溶解でき
ないことに起因するものとされていた。他方、酸性範囲
では、トリメトプリムは酸付加塩を形成して溶液状態に
なるが、問題になっているスルホナミドは必要とされる
ｐＨで水に溶解しない。それ故、当該組み合わせの両成
分の一方に関して溶液を得るために有機溶剤を使用する
方法だけが開発されている（オーストリア国特許第２７
０，８６９号、ドイツ連邦共和国特許出願公開第２４０
０２１８号）。
スルホナミドとスルホナミド増強剤トリメトプリムとの
組み合わせを、非経口的に許容できる溶液にするのは非
常に難しいことが知られている。これは、特に、このよ
うな組み合わせのために使用されるスルホナミド、例え
ば特にスルファメトロールは、アルカリ性媒体中で、例
えばスルファメトロールの場合７．４またはそれ以上の
ｐＨで、容易に水溶性塩、例えばナトリウム塩を形成す
るが、弱塩基のトリメトプリムはアルカリ性範囲ですで
に遊離塩基として存在しておりこの形では水に溶解でき
ないことに起因するものとされていた。他方、酸性範囲
では、トリメトプリムは酸付加塩を形成して溶液状態に
なるが、問題になっているスルホナミドは必要とされる
ｐＨで水に溶解しない。それ故、当該組み合わせの両成
分の一方に関して溶液を得るために有機溶剤を使用する
方法だけが開発されている（オーストリア国特許第２７
０，８６９号、ドイツ連邦共和国特許出願公開第２４０
０２１８号）。
【０００３】オーストリア国特許第２７０，８６９号明
細書は、ｐＨ７．４を有するスルファメトロールとトリ
メトプリムとの容易に許容できる静脈内投与可能な水溶
液を開示しており、その際スルファメトロールは強い対
電解質、特にＮａＯＨとの塩として使用されるが、トリ
メトプリムは糖アルコール、例えばソルビトール、キシ
リトールまたはマンニトール、あるいは還元糖、例えば
フラクトースまたはグルコールを可溶化剤として添加す
ることによって溶液状態にされる。
細書は、ｐＨ７．４を有するスルファメトロールとトリ
メトプリムとの容易に許容できる静脈内投与可能な水溶
液を開示しており、その際スルファメトロールは強い対
電解質、特にＮａＯＨとの塩として使用されるが、トリ
メトプリムは糖アルコール、例えばソルビトール、キシ
リトールまたはマンニトール、あるいは還元糖、例えば
フラクトースまたはグルコールを可溶化剤として添加す
ることによって溶液状態にされる。
【０００４】ｐＨ７．４を有し、糖アルコールのソルビ
トールを可溶化剤として含むこれらの溶液の一実施態様
は、実際上広く使用された。
トールを可溶化剤として含むこれらの溶液の一実施態様
は、実際上広く使用された。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】多くの国では非経口的
に投与され得る溶液中で糖アルコールおよびフルクトー
スをもはや使用することはできない──その結果これら
の物資の可溶化剤としての使用もまた影響される──と
いう事態のために、また、トリメトプリムおよびグルコ
ースを含む溶液の滅菌の困難性のために、わずかにアル
カリ反応性の、アルカリ金属塩として溶解しているスル
ファメトロールを含む、スルファメトロール−トリメト
プリムの組み合わせの水溶液の製造を可能にする、トリ
メトプリムのための新規な生理的に許容できる可溶化剤
を見出すことが目的であった。
に投与され得る溶液中で糖アルコールおよびフルクトー
スをもはや使用することはできない──その結果これら
の物資の可溶化剤としての使用もまた影響される──と
いう事態のために、また、トリメトプリムおよびグルコ
ースを含む溶液の滅菌の困難性のために、わずかにアル
カリ反応性の、アルカリ金属塩として溶解しているスル
ファメトロールを含む、スルファメトロール−トリメト
プリムの組み合わせの水溶液の製造を可能にする、トリ
メトプリムのための新規な生理的に許容できる可溶化剤
を見出すことが目的であった。
【０００６】これに関連して研究した結果、種々のα−
ヒドロキシモノカルボン酸およびジカルボン酸、ならび
にアミノ酸 Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンが、ｐＨ
７．５またはそれ以上の僅かにアルカリ性の媒体中で可
溶化性を示すことを見出すことができた。しかし、こう
して製造される透明な溶液は準安定でしかないことがわ
かった；実際上短すぎる貯蔵時間の後に、トリメトプリ
ムの晶出を記録することができた。
ヒドロキシモノカルボン酸およびジカルボン酸、ならび
にアミノ酸 Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンが、ｐＨ
７．５またはそれ以上の僅かにアルカリ性の媒体中で可
溶化性を示すことを見出すことができた。しかし、こう
して製造される透明な溶液は準安定でしかないことがわ
かった；実際上短すぎる貯蔵時間の後に、トリメトプリ
ムの晶出を記録することができた。
【０００７】驚くべきことに、今や、このような溶液
は、可溶化剤としてリンゴ酸、セリンまたはトレオニン
あるいはこれらの酸の混合物を使用すると、非常に制限
された弱酸性〜中性のｐＨ範囲、すなわち６．４〜７．
２で安定であること、およびスルファメトロールの沈澱
または晶出も、トリメトプリムの沈澱または晶出も認め
られないことを見出すことができた。このｐＨ範囲を離
れると、準安定の溶液のみが得られ、それは７．２より
高いｐＨではトリメトプリムの沈澱物を含み、また、
６．４未満ではスルファメトロールの沈澱物を含む。
は、可溶化剤としてリンゴ酸、セリンまたはトレオニン
あるいはこれらの酸の混合物を使用すると、非常に制限
された弱酸性〜中性のｐＨ範囲、すなわち６．４〜７．
２で安定であること、およびスルファメトロールの沈澱
または晶出も、トリメトプリムの沈澱または晶出も認め
られないことを見出すことができた。このｐＨ範囲を離
れると、準安定の溶液のみが得られ、それは７．２より
高いｐＨではトリメトプリムの沈澱物を含み、また、
６．４未満ではスルファメトロールの沈澱物を含む。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って本発明は、塩とし
て存在するスルホナミド スルファメトロール、およ
び、トリメトプリムの静脈内投与可能な水溶液であっ
て、トリメトプリムの可溶化剤として、リンゴ酸、Ｌ−
セリンおよび／またはＬ−トレオニンを、スルホナミド
の存在する量に等モルの量およびさらに、存在するリン
ゴ酸１モルあたり約２モルの量の、スルホナミドおよび
リンゴ酸と水溶性塩を形成する生理的に許容できる強塩
基と共に含み、その際溶液のｐＨは６．４〜７．２の範
囲に調整されている溶液に関する。
て存在するスルホナミド スルファメトロール、およ
び、トリメトプリムの静脈内投与可能な水溶液であっ
て、トリメトプリムの可溶化剤として、リンゴ酸、Ｌ−
セリンおよび／またはＬ−トレオニンを、スルホナミド
の存在する量に等モルの量およびさらに、存在するリン
ゴ酸１モルあたり約２モルの量の、スルホナミドおよび
リンゴ酸と水溶性塩を形成する生理的に許容できる強塩
基と共に含み、その際溶液のｐＨは６．４〜７．２の範
囲に調整されている溶液に関する。
【０００９】今までの考察により、主として、スルファ
メトロール１モルあたり少なくとも１モルの強対塩基を
使用でき、それ故明らかにアルカリ性範囲にあるｐＨ値
が好ましいことを確かめるために、溶液に十分なアルカ
リを混入することがまず試みられたが、本発明によれば
せいぜいｐＨ７．２が許容される。ｐＨは中和点を越え
ず、むしろ弱酸性範囲にあるのが一層好ましい。好まし
く調整されるｐＨは６．５〜７．０である。
メトロール１モルあたり少なくとも１モルの強対塩基を
使用でき、それ故明らかにアルカリ性範囲にあるｐＨ値
が好ましいことを確かめるために、溶液に十分なアルカ
リを混入することがまず試みられたが、本発明によれば
せいぜいｐＨ７．２が許容される。ｐＨは中和点を越え
ず、むしろ弱酸性範囲にあるのが一層好ましい。好まし
く調整されるｐＨは６．５〜７．０である。
【００１０】本発明による可溶化作用を有する酸の中
で、この場合リンゴ酸が好ましい。なぜならば、本発明
による溶液のこの実施態様の場合には、スルファメトロ
ールの有効量に等価の量の対塩基、好ましくはＮａＯＨ
が存在するだけではないからである。それどころか、存
在するリンゴ酸の量にほぼ等価の、さらなる量の対イオ
ンが付加的に必要とされる。この場合、７．２、好まし
くは７．０のｐＨ限界を越えてはならないことが重要で
あるので、このことは、対塩基の量がリンゴ酸と比較し
て少し過剰でなければならないことを意味する。この場
合、それにもかかわらず、この僅かに酸性のｐＨでのス
ルファメトロールの塩の不安定性──これは、リンゴ酸
によるアルカリ除去によって現れるであろう──は起こ
らないという事実は、１．３９×１０-5の第二解離定数
が、スルファメトロールの第二解離工程（解離定数１．
６×１０-5）よりも小さく、存在するリンゴ酸の塩は、
その第二工程が完全に中和されていない場合でも、スル
ファメトロールのためのアルカリ予備である──それは
溶液に安定性を与える──という事実に起因する。
で、この場合リンゴ酸が好ましい。なぜならば、本発明
による溶液のこの実施態様の場合には、スルファメトロ
ールの有効量に等価の量の対塩基、好ましくはＮａＯＨ
が存在するだけではないからである。それどころか、存
在するリンゴ酸の量にほぼ等価の、さらなる量の対イオ
ンが付加的に必要とされる。この場合、７．２、好まし
くは７．０のｐＨ限界を越えてはならないことが重要で
あるので、このことは、対塩基の量がリンゴ酸と比較し
て少し過剰でなければならないことを意味する。この場
合、それにもかかわらず、この僅かに酸性のｐＨでのス
ルファメトロールの塩の不安定性──これは、リンゴ酸
によるアルカリ除去によって現れるであろう──は起こ
らないという事実は、１．３９×１０-5の第二解離定数
が、スルファメトロールの第二解離工程（解離定数１．
６×１０-5）よりも小さく、存在するリンゴ酸の塩は、
その第二工程が完全に中和されていない場合でも、スル
ファメトロールのためのアルカリ予備である──それは
溶液に安定性を与える──という事実に起因する。
【００１１】この効果は、比較的強い第二解離工程を有
する酸では得られない。結果はその場合にはスルファメ
トロールの場合アルカリ除去および、それと関連してい
る不安定性──それは、以前の学説に従って溶液のより
強いアルカリ性ｐＨによって回避されていた──であろ
うが、それはしかしトリメトプリムの場合不安定性に導
かない。
する酸では得られない。結果はその場合にはスルファメ
トロールの場合アルカリ除去および、それと関連してい
る不安定性──それは、以前の学説に従って溶液のより
強いアルカリ性ｐＨによって回避されていた──であろ
うが、それはしかしトリメトプリムの場合不安定性に導
かない。
【００１２】アミノ酸 Ｌ−セリンおよび／またはＬ−
トレオニンを可溶化剤として使用すると、これらのアル
カリ予備は存在しないが、これらの可溶化剤は両電解質
であってカルボキシル基のイオン化のために対塩基を必
要としないので、これらの可溶化剤による塩基除去の危
険は同様に予期されない。この場合、溶液は、スルファ
メトロールに等価の量の対塩基および、本発明による範
囲内で選択されたｐＨの調整のためにわずかに過剰のこ
の塩基のみ必要とする。
トレオニンを可溶化剤として使用すると、これらのアル
カリ予備は存在しないが、これらの可溶化剤は両電解質
であってカルボキシル基のイオン化のために対塩基を必
要としないので、これらの可溶化剤による塩基除去の危
険は同様に予期されない。この場合、溶液は、スルファ
メトロールに等価の量の対塩基および、本発明による範
囲内で選択されたｐＨの調整のためにわずかに過剰のこ
の塩基のみ必要とする。
【００１３】本発明により使用される３つの酸のトリメ
トプリムに及ぼす可溶化効果は、特に本発明による範囲
内で、非常に特徴づけられる。比較的長時間にわたって
も貯蔵安定である溶液を安全に得るために、この溶液中
で溶液１リットルあたり１００ミリ当量の可溶化剤の含
有量に、すなわちリンゴ酸では５０ｍｍｏｌ／ｌに、ま
た、Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンでは１００ｍｍｏ
ｌ／ｌに調整することが勧められる。この濃度は、しか
しながら、問題なく増大されうる最小量に過ぎず、さら
に、最善の結果を得るためには増大されるべきである。
しかし、リンゴ酸を使用する場合の上限は、経済的考慮
を別にして、１日用量中で対イオンとして使用される強
塩基の含有率が生理的に許容できる範囲内にあるように
特定される。従って、例えばナトリウムについての患者
の一日の必要量は２４０ｍｍｏｌであるが、生理的理由
から実質的にこの量を越えるべきではなく、その結果と
して、ＮａＯＨで中和される場合のリンゴ酸の使用につ
いて上限が生じる。しかしながら、リンゴ酸の可溶化性
は、適切なものとして挙げた最小濃度よりかろうじて高
い濃度でさえも最適であるので、実際上、ナトリウムの
許容できる量を越えることが起こり得るという危険はな
い。カリウムイオンの場合、生理的に許容できる一日用
量は、それとは逆に非常に低いので、ＫＯＨを単独でリ
ンゴ酸の対塩基として使用することは考慮に入らない。
トプリムに及ぼす可溶化効果は、特に本発明による範囲
内で、非常に特徴づけられる。比較的長時間にわたって
も貯蔵安定である溶液を安全に得るために、この溶液中
で溶液１リットルあたり１００ミリ当量の可溶化剤の含
有量に、すなわちリンゴ酸では５０ｍｍｏｌ／ｌに、ま
た、Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンでは１００ｍｍｏ
ｌ／ｌに調整することが勧められる。この濃度は、しか
しながら、問題なく増大されうる最小量に過ぎず、さら
に、最善の結果を得るためには増大されるべきである。
しかし、リンゴ酸を使用する場合の上限は、経済的考慮
を別にして、１日用量中で対イオンとして使用される強
塩基の含有率が生理的に許容できる範囲内にあるように
特定される。従って、例えばナトリウムについての患者
の一日の必要量は２４０ｍｍｏｌであるが、生理的理由
から実質的にこの量を越えるべきではなく、その結果と
して、ＮａＯＨで中和される場合のリンゴ酸の使用につ
いて上限が生じる。しかしながら、リンゴ酸の可溶化性
は、適切なものとして挙げた最小濃度よりかろうじて高
い濃度でさえも最適であるので、実際上、ナトリウムの
許容できる量を越えることが起こり得るという危険はな
い。カリウムイオンの場合、生理的に許容できる一日用
量は、それとは逆に非常に低いので、ＫＯＨを単独でリ
ンゴ酸の対塩基として使用することは考慮に入らない。
【００１４】一般に、十分に速い点滴速度を可能にする
ためには、Ｎａイオンは、本発明による溶液１リットル
あたり、４００ｍｍｏｌを越えるべきではない。この量
は、約１９０ｍｍｏｌのリンゴ酸の使用に対応してい
る。このような高い量は、しかしながら、必ずしも最適
な効果を達成するとは限らない。Ｌ−リンゴ酸の好まし
い量は、１２０〜１８０ミリ当量または６０〜９０ｍｍ
ｏｌ／リットルであり、その際Ｌ−リンゴ酸は生理的な
理由から好ましい。
ためには、Ｎａイオンは、本発明による溶液１リットル
あたり、４００ｍｍｏｌを越えるべきではない。この量
は、約１９０ｍｍｏｌのリンゴ酸の使用に対応してい
る。このような高い量は、しかしながら、必ずしも最適
な効果を達成するとは限らない。Ｌ−リンゴ酸の好まし
い量は、１２０〜１８０ミリ当量または６０〜９０ｍｍ
ｏｌ／リットルであり、その際Ｌ−リンゴ酸は生理的な
理由から好ましい。
【００１５】他方、アミノ酸 セリンおよび／またはト
レオニンを可溶化剤として使用する場合、必要とされる
対塩基の量は、既に上で述べたように、ずっと低い。こ
の場合にも、ここではスルファメトロールだけの中和の
ためにはＮａＯＨが非常に適しているとわかったが、溶
液１リットルあたりのスルファメトロールの濃度は実際
上非常に低く保たれてカリウムイオンの許容できる量を
越えないので、ＫＯＨそれ自体を使用することもでき
る。これまでに実際上使用された溶液の場合には、スル
ファメトロールの濃度は１１．１７ｍｍｏｌ／リットル
であり、トリメトプリムのそれは２．２ｍｍｏｌ／リッ
トルである。
レオニンを可溶化剤として使用する場合、必要とされる
対塩基の量は、既に上で述べたように、ずっと低い。こ
の場合にも、ここではスルファメトロールだけの中和の
ためにはＮａＯＨが非常に適しているとわかったが、溶
液１リットルあたりのスルファメトロールの濃度は実際
上非常に低く保たれてカリウムイオンの許容できる量を
越えないので、ＫＯＨそれ自体を使用することもでき
る。これまでに実際上使用された溶液の場合には、スル
ファメトロールの濃度は１１．１７ｍｍｏｌ／リットル
であり、トリメトプリムのそれは２．２ｍｍｏｌ／リッ
トルである。
【００１６】従って、これら２つのアミノ酸を使用する
場合、必然的にそれと共に投与される、ＮａまたはＫイ
オンの量を顧慮して、濃度の上限は示されないであろ
う。しかしながら、これら２つのアミノ酸──それらは
技術上の理由から全く必要でない──の極端に高い投与
割合は、特に、２つのアミノ酸の一方だけが使用される
場合には、アミノ酸の不均衡に導き得る。それ故混合物
中でこれらのアミノ酸を、例えば１：１〜２：１のセリ
ン：トレオニンのモル比で使用するのが有利であり得、
その際２：１のモル比が好ましい。同じ理由から、２つ
のアミノ酸の一方をリンゴ酸と組み合わせるのも有利で
あり得、その結果、アミノ酸の不均衡の恐れはなく、リ
ンゴ酸だけの使用と比べてナトリウム負担も減ぜられ得
る。リンゴ酸、セリンおよびトレオニンはミリ当量で同
一投与速度を必要とするので、このことは、個々の酸ま
たは酸混合物が使用されるかに関係なく同じである。
場合、必然的にそれと共に投与される、ＮａまたはＫイ
オンの量を顧慮して、濃度の上限は示されないであろ
う。しかしながら、これら２つのアミノ酸──それらは
技術上の理由から全く必要でない──の極端に高い投与
割合は、特に、２つのアミノ酸の一方だけが使用される
場合には、アミノ酸の不均衡に導き得る。それ故混合物
中でこれらのアミノ酸を、例えば１：１〜２：１のセリ
ン：トレオニンのモル比で使用するのが有利であり得、
その際２：１のモル比が好ましい。同じ理由から、２つ
のアミノ酸の一方をリンゴ酸と組み合わせるのも有利で
あり得、その結果、アミノ酸の不均衡の恐れはなく、リ
ンゴ酸だけの使用と比べてナトリウム負担も減ぜられ得
る。リンゴ酸、セリンおよびトレオニンはミリ当量で同
一投与速度を必要とするので、このことは、個々の酸ま
たは酸混合物が使用されるかに関係なく同じである。
【００１７】生理学上の理由から、本発明による溶液─
─それはもちろん静脈内に投与される──は、ほぼ等張
であるべきであるが、少なくとも２／３等張性を有して
いるべきである。可溶化剤としてリンゴ酸を使用する場
合、等量の対イオンを使用する必要性のために、最小用
量よりも明らかに高い用量で、浸透圧モル濃度の適当な
溶液が、何の援助もなしに、既に得られる。最小用量近
くの用量では、約２００ｍｏｓｍｏｌ／ｌの浸透圧モル
濃度は達成されないので、浸透活性な不活性成分の添加
が必要である。さらに、本発明による溶液──その製造
のためにＬ−セリンおよび／またはＬ−トレオニンが使
用されている──中に生じる浸透圧モル濃度は、これら
の溶液を容認できる方法で静脈内に投与できるためには
十分でない。浸透圧モル濃度を調整するための不活性物
質としてはグリセロールが特に適している。特にアミノ
ヒドロキシカルボン酸を含む溶液中で、このような溶液
はナトリウムの高負担を有していないので、浸透圧モル
濃度は、塩化ナトリウムの添加によって、生理的に許容
できる値に同様に調整され得る。可溶化剤としてリンゴ
酸を使用する場合、全Ｎａ負担は、塩化ナトリウムを浸
透圧モル濃度を調整する目的で使用する場合、覚えてお
くべきである。
─それはもちろん静脈内に投与される──は、ほぼ等張
であるべきであるが、少なくとも２／３等張性を有して
いるべきである。可溶化剤としてリンゴ酸を使用する場
合、等量の対イオンを使用する必要性のために、最小用
量よりも明らかに高い用量で、浸透圧モル濃度の適当な
溶液が、何の援助もなしに、既に得られる。最小用量近
くの用量では、約２００ｍｏｓｍｏｌ／ｌの浸透圧モル
濃度は達成されないので、浸透活性な不活性成分の添加
が必要である。さらに、本発明による溶液──その製造
のためにＬ−セリンおよび／またはＬ−トレオニンが使
用されている──中に生じる浸透圧モル濃度は、これら
の溶液を容認できる方法で静脈内に投与できるためには
十分でない。浸透圧モル濃度を調整するための不活性物
質としてはグリセロールが特に適している。特にアミノ
ヒドロキシカルボン酸を含む溶液中で、このような溶液
はナトリウムの高負担を有していないので、浸透圧モル
濃度は、塩化ナトリウムの添加によって、生理的に許容
できる値に同様に調整され得る。可溶化剤としてリンゴ
酸を使用する場合、全Ｎａ負担は、塩化ナトリウムを浸
透圧モル濃度を調整する目的で使用する場合、覚えてお
くべきである。
【００１８】本発明による溶液の製造のために、まず、
スルファメトロールの単塩を、最終容積よりもいくぶん
少ない量の前もって投与されている水の中で、生理的に
許容できる強塩基を用いて作り、次いでそれに、リンゴ
酸を、ほぼ２倍量の同様に生理的に許容できる強塩基と
共に、あるいは、Ｌ−セリンおよび／またはＬ−トレオ
ニンを添加する。得られる透明な溶液にトリメトプリム
を導入する。その溶解は室温でも可能であるが、促進の
ためには高められた温度──それは約９０℃までであり
得る──で行なうことが得策であり、その際、７０〜８
０℃の温度が好ましい。こうして得られる溶液のｐＨは
次いで６．４〜７．２の範囲内で所望の値に調整されな
ければならない。この場合、ＮａＯＨおよび／またはＫ
ＯＨ、好ましくはＮａＯＨの添加を用いてｐＨを高め
る。ｐＨの低下が必要であることが明らかになった場合
には、酸としてリンゴ酸を使用するのがよい。強鉱酸、
例えば塩酸の使用は、溶液の不安定性に導き得る。
スルファメトロールの単塩を、最終容積よりもいくぶん
少ない量の前もって投与されている水の中で、生理的に
許容できる強塩基を用いて作り、次いでそれに、リンゴ
酸を、ほぼ２倍量の同様に生理的に許容できる強塩基と
共に、あるいは、Ｌ−セリンおよび／またはＬ−トレオ
ニンを添加する。得られる透明な溶液にトリメトプリム
を導入する。その溶解は室温でも可能であるが、促進の
ためには高められた温度──それは約９０℃までであり
得る──で行なうことが得策であり、その際、７０〜８
０℃の温度が好ましい。こうして得られる溶液のｐＨは
次いで６．４〜７．２の範囲内で所望の値に調整されな
ければならない。この場合、ＮａＯＨおよび／またはＫ
ＯＨ、好ましくはＮａＯＨの添加を用いてｐＨを高め
る。ｐＨの低下が必要であることが明らかになった場合
には、酸としてリンゴ酸を使用するのがよい。強鉱酸、
例えば塩酸の使用は、溶液の不安定性に導き得る。
【００１９】当量よりもいくぶん少ない強対塩基を使用
することは、本発明による溶液の製造の際に特に好まし
く、その際不足分は、ｐＨがそれぞれの場合に６より高
くなるように、好ましくは約６．２〜６．３になるよう
に選択されるのが得策である。トリメトプリムの溶解
後、次いで、ｐＨの十分な調整を、最も好ましくはＮａ
ＯＨを用いて行なう。必要であれば、次いで添加剤を添
加して浸透圧モル濃度を高め、その後、点滴用の水を用
いて溶液の最終容積に合わせる。本発明による溶液の特
別な利点は、それがオートクレーブ中で慣用の温度、例
えば１１５℃で滅菌され得ることである。それは貯蔵の
際４℃および１０℃のいずれでも比較的長期間安定であ
る。
することは、本発明による溶液の製造の際に特に好まし
く、その際不足分は、ｐＨがそれぞれの場合に６より高
くなるように、好ましくは約６．２〜６．３になるよう
に選択されるのが得策である。トリメトプリムの溶解
後、次いで、ｐＨの十分な調整を、最も好ましくはＮａ
ＯＨを用いて行なう。必要であれば、次いで添加剤を添
加して浸透圧モル濃度を高め、その後、点滴用の水を用
いて溶液の最終容積に合わせる。本発明による溶液の特
別な利点は、それがオートクレーブ中で慣用の温度、例
えば１１５℃で滅菌され得ることである。それは貯蔵の
際４℃および１０℃のいずれでも比較的長期間安定であ
る。
【００２０】本発明による溶液の製造の過程で６．４〜
７．２の範囲内でｐＨを選択する場合、滅菌の間、より
高い値へのｐＨのわずかなｐＨシフトが起こり得ること
を考慮しなければならない。このシフトは、７以下のｐ
Ｈから出発した場合、１００分のいくらかのみである
が、出発ｐＨが７より高い場合にはより大きくなる。例
えば、出発ｐＨが７．１７では約１／１０の増大が観察
された──これは７．２の上限を越えることを表してい
る──。このため、滅菌の間にこのように越えることを
回避できるように、滅菌前にｐＨを調整することが推奨
される。
７．２の範囲内でｐＨを選択する場合、滅菌の間、より
高い値へのｐＨのわずかなｐＨシフトが起こり得ること
を考慮しなければならない。このシフトは、７以下のｐ
Ｈから出発した場合、１００分のいくらかのみである
が、出発ｐＨが７より高い場合にはより大きくなる。例
えば、出発ｐＨが７．１７では約１／１０の増大が観察
された──これは７．２の上限を越えることを表してい
る──。このため、滅菌の間にこのように越えることを
回避できるように、滅菌前にｐＨを調整することが推奨
される。
【００２１】本発明による溶液は、感染の調節に使用さ
れ、その際一日用量は、水０．５リットルに溶解したス
ルファメトロール１．６ｇおよびトリメトプリム３２０
ｍｇであるのが有利である。１リットルあたり１１．１
７ｍｍｏｌの、スルファメトロールのナトリウム塩、
２．２０ｍｍｏｌのトリメトプリム、１４０〜１８０ミ
リ当量のＬ−リンゴ酸、Ｌ−セリンまたはＬ−トレオニ
ンあるいは同一当量のこれらの混合物、および、ｐＨを
６．５〜７．０の値に調整するために必要な量のＮａＯ
Ｈを、場合により浸透圧モル濃度を生理的に許容できる
値に調整するための不活性添加剤と共に、含む溶液が好
ましい。
れ、その際一日用量は、水０．５リットルに溶解したス
ルファメトロール１．６ｇおよびトリメトプリム３２０
ｍｇであるのが有利である。１リットルあたり１１．１
７ｍｍｏｌの、スルファメトロールのナトリウム塩、
２．２０ｍｍｏｌのトリメトプリム、１４０〜１８０ミ
リ当量のＬ−リンゴ酸、Ｌ−セリンまたはＬ−トレオニ
ンあるいは同一当量のこれらの混合物、および、ｐＨを
６．５〜７．０の値に調整するために必要な量のＮａＯ
Ｈを、場合により浸透圧モル濃度を生理的に許容できる
値に調整するための不活性添加剤と共に、含む溶液が好
ましい。
【００２２】
【実施例】例１： １１．１７ｍｍｏｌ＝３．２００ｇのスルファメ
トロールおよび１１．１７ｍｍｏｌ＝０．４４７ｇのＮ
ａＯＨを約９００ｍｌの点滴用の水に溶解して透明な溶
液とする。７０ｍｍｏｌ＝９．３８ｇのＬ−リンゴ酸を
５．５ｇのＮａＯＨと共に添加して溶解する。こうして
得られた透明な溶液に、６４０ｍｇのトリメトプリムを
７５℃に加温しながら溶解する。冷却後、５ｇのグリセ
ロールを添加して浸透圧モル濃度を上昇させて、溶液の
容積を、点滴用の水を用いて約９９５ｍｌにする。この
時溶液のｐＨは６．２５である。それを、３．０５ｍｌ
の１ＭＮａＯＨの添加により７．０９に上昇させ、その
後溶液を、最終容積に合わせた後、慣用の方法で滅菌す
る。
トロールおよび１１．１７ｍｍｏｌ＝０．４４７ｇのＮ
ａＯＨを約９００ｍｌの点滴用の水に溶解して透明な溶
液とする。７０ｍｍｏｌ＝９．３８ｇのＬ−リンゴ酸を
５．５ｇのＮａＯＨと共に添加して溶解する。こうして
得られた透明な溶液に、６４０ｍｇのトリメトプリムを
７５℃に加温しながら溶解する。冷却後、５ｇのグリセ
ロールを添加して浸透圧モル濃度を上昇させて、溶液の
容積を、点滴用の水を用いて約９９５ｍｌにする。この
時溶液のｐＨは６．２５である。それを、３．０５ｍｌ
の１ＭＮａＯＨの添加により７．０９に上昇させ、その
後溶液を、最終容積に合わせた後、慣用の方法で滅菌す
る。
【００２３】当該溶液は、２２８ｍｏｓｍｏｌ／ｌの浸
透圧モル濃度を有し、４℃で４ヵ月間貯蔵しても全く晶
出する傾向を示さない。例２： 例１に記載したように、スルファメトロール、リ
ンゴ酸、ＮａＯＨおよびトリメトプリムを処理して溶液
を作る。但し、リンゴ酸の中和のために５．５０ｇのＮ
ａＯＨの代わりに、５．６０３ｇのＮａＯＨを添加す
る。５ｇのグリセロールを添加し、９９５ｍｌに合わせ
た後、溶液のｐＨは７．６４である。それを、１．１ｍ
ｍｏｌのリンゴ酸の添加によって６．６４に下げて、そ
の後、溶液を、例１に記載したように仕上げる。
透圧モル濃度を有し、４℃で４ヵ月間貯蔵しても全く晶
出する傾向を示さない。例２： 例１に記載したように、スルファメトロール、リ
ンゴ酸、ＮａＯＨおよびトリメトプリムを処理して溶液
を作る。但し、リンゴ酸の中和のために５．５０ｇのＮ
ａＯＨの代わりに、５．６０３ｇのＮａＯＨを添加す
る。５ｇのグリセロールを添加し、９９５ｍｌに合わせ
た後、溶液のｐＨは７．６４である。それを、１．１ｍ
ｍｏｌのリンゴ酸の添加によって６．６４に下げて、そ
の後、溶液を、例１に記載したように仕上げる。
【００２４】例３：例１に記載したようにして溶液を作
る。但し、ｐＨを十分に調整するために、０．９ｍｌの
１Ｍ ＮａＯＨを使う。１０００ｍｌに合わせた後、ｐ
Ｈは６．４７である。この溶液を、例１に記載したよう
に仕上げる。この溶液は、４ヵ月貯蔵しても全く晶出傾
向を示さない。
る。但し、ｐＨを十分に調整するために、０．９ｍｌの
１Ｍ ＮａＯＨを使う。１０００ｍｌに合わせた後、ｐ
Ｈは６．４７である。この溶液を、例１に記載したよう
に仕上げる。この溶液は、４ヵ月貯蔵しても全く晶出傾
向を示さない。
【００２５】例４：１１．１７ｍｍｏｌ＝３．２０ｇの
スルファメトロールを、１１．５０ｍｍｏｌ＝０．４６
ｇのＮａＯＨを添加して９００ｍｌの水中で溶液状態に
する。この溶液に、８０ｍｍｏｌ＝８．４ｇのＬ−セリ
ンおよび４０ｍｍｏｌ＝４．７６ｇのＬ−トレオニンを
導入して溶解する。この溶液中に６４０ｍｇのトリメト
プリムを懸濁させて、７０℃に加温しながら溶解する。
この結果生じる溶液のｐＨは７．０３である；それは修
正されない。浸透圧モル濃度を調整するために６５ｍｍ
ｏｌのＮａＣｌを添加した後、溶液を１０００ｍｌの最
終容積に合わせ、そして慣用の方法で滅菌する。
スルファメトロールを、１１．５０ｍｍｏｌ＝０．４６
ｇのＮａＯＨを添加して９００ｍｌの水中で溶液状態に
する。この溶液に、８０ｍｍｏｌ＝８．４ｇのＬ−セリ
ンおよび４０ｍｍｏｌ＝４．７６ｇのＬ−トレオニンを
導入して溶解する。この溶液中に６４０ｍｇのトリメト
プリムを懸濁させて、７０℃に加温しながら溶解する。
この結果生じる溶液のｐＨは７．０３である；それは修
正されない。浸透圧モル濃度を調整するために６５ｍｍ
ｏｌのＮａＣｌを添加した後、溶液を１０００ｍｌの最
終容積に合わせ、そして慣用の方法で滅菌する。
【００２６】得られる溶液は２７５ｍｏｓｍｏｌ／ｌの
浸透圧モル濃度を有している。この溶液は、４℃で４ヵ
月の貯蔵期間の間貯蔵安定である。
浸透圧モル濃度を有している。この溶液は、４℃で４ヵ
月の貯蔵期間の間貯蔵安定である。
Claims (10)
- 【請求項１】 塩として存在するスルホナミド ３−メ
トキシ−４−（４’−アミノベンゼンスルホナミド）−
１，２，５−トリアジアゾール、および、２，４−ジア
ミノ−５−（３’，４’，５’−トリメトキシベンジ
ル）ピリミジンの静脈内投与可能な水溶液であって、
２，４−ジアミノ−５−（３’，４’，５’−トリメト
キシベンジル）ピリミジンの可溶化剤として、リンゴ
酸、Ｌ−セリンおよび／またはＬ−トレオニンを、スル
ホナミドの存在する量に等モルの量およびさらに、存在
するリンゴ酸１モルあたり約２モルの量の、スルホナミ
ドおよびリンゴ酸と水溶性塩を形成する生理的に許容で
きる強塩基と共に含み、その際、溶液のｐＨは６．４〜
７．２の範囲に調整されている、上記水溶液。 - 【請求項２】 可溶化剤として使用される酸が、溶液１
リットルあたり少なくとも１００ミリ当量の量で存在す
る、請求項１記載の溶液。 - 【請求項３】 可溶化剤として使用される酸が、溶液１
リットルあたり１２０〜１８０ミリ当量の量で存在す
る、請求項１または２記載の溶液。 - 【請求項４】 ｐＨが６．５〜７．０の範囲に調整され
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項５】 可溶化剤がリンゴ酸であって、強塩基が
ＮａＯＨまたはＮａＯＨおよびＫＯＨの混合物であり、
その際ＫＯＨの濃度が溶液１リットルあたり２５ｍｍｏ
ｌを越えない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の溶
液。 - 【請求項６】 可溶化剤がＬ−セリンおよび／またはＬ
−トレオニンであり、強塩基がＮａＯＨおよび／または
ＫＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の溶
液。 - 【請求項７】 少なくとも２００ｍｏｓｍｏｌ／ｌの浸
透圧モル濃度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に
記載の溶液。 - 【請求項８】 可溶化剤が塩の形のＬ−リンゴ酸であ
る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項９】 １リットルあたり、１１．１７ｍｍｏｌ
の、３−メトキシ−４−（４’−アミノベンゼンスルホ
ナミド）−１，２，５−チアジアゾールのナトリウム
塩、２．２０ｍｍｏｌの２，４−ジアミノ−５−
（３’，４’，５’−トリメトキシベンジル）ピリミジ
ン、１４０〜１８０ミリ当量のＬ−リンゴ酸、Ｌ−セリ
ンまたはＬ−トレオニンあるいは同一当量のそれらの混
合物、および６．５〜７．０のｐＨを調整するために必
要な量のＮａＯＨを、場合により浸透圧モル濃度を生理
的に許容できる値に調整するための不活性添加剤と共に
含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗菌作用を
有する溶液。 - 【請求項１０】 リンゴ酸を、ほぼ２倍のモル量の生理
的に許容できる強塩基および、分子内塩としてのＬ−セ
リンおよび／またはＬ−トレオニンと共に、３−メトキ
シ−４−（４’−アミノベンゼンスルホナミド）−１，
２，５−チアジアゾールと生理的に許容できる強塩基と
の単塩の水溶液に添加して透明な水溶液を作り、この溶
液に２，４−ジアミノ−５−（３’，４’，５’−トリ
メトキシベンジル）ピリミジンを導入しそして室温〜約
９０℃の温度にし、その後、得られた溶液のｐＨを、強
塩基またはリンゴ酸の添加により６．４〜７．２の範囲
の所望の値に調整しそして、場合により、浸透圧モル濃
度を、不活性な低分子量の物質の添加により生理的に許
容できる値に合わせることを特徴とする、請求項１〜９
のいずれか１項に記載の静脈内投与可能な水溶液の製造
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4331147:4 | 1993-09-14 | ||
| DE4331147A DE4331147A1 (de) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149653A true JPH07149653A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=6497666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6219012A Withdrawn JPH07149653A (ja) | 1993-09-14 | 1994-09-13 | 静脈内投与可能な水溶液 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554618A (ja) |
| EP (1) | EP0653210B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07149653A (ja) |
| AT (1) | ATE150309T1 (ja) |
| CA (1) | CA2132034A1 (ja) |
| DE (2) | DE4331147A1 (ja) |
| DK (1) | DK0653210T3 (ja) |
| ES (1) | ES2103526T3 (ja) |
| FI (1) | FI944219A7 (ja) |
| GR (1) | GR3023841T3 (ja) |
| HU (1) | HUT70053A (ja) |
| IL (1) | IL110945A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA947052B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008031186A (ja) * | 2002-02-22 | 2008-02-14 | Schering Corp | 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1938798A1 (en) * | 2002-02-22 | 2008-07-02 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same |
| UA92423C2 (ru) * | 2009-07-24 | 2010-10-25 | Анатолій Альбертович Кузьмін | Антибактериальная композиция |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT270869B (de) * | 1966-05-09 | 1969-05-12 | Hoffmann La Roche & Co Aktiege | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Potentiator-Lösungen |
| GB1469521A (en) | 1973-01-05 | 1977-04-06 | Wellcome Found | Antimicrobial preparations |
| DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
| CH647412A5 (de) * | 1980-03-25 | 1985-01-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| US4732915A (en) * | 1983-11-02 | 1988-03-22 | Alza Corporation | Process for increasing solubility of drug |
| US5008255A (en) * | 1989-01-12 | 1991-04-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for enhancing solubility of trimethoprim with sodium sulfacetamide, and synergistic pharmaceutical compositions derived therefrom |
-
1993
- 1993-09-14 DE DE4331147A patent/DE4331147A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-09-05 EP EP94113875A patent/EP0653210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 ES ES94113875T patent/ES2103526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 DE DE59402136T patent/DE59402136D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-05 DK DK94113875.2T patent/DK0653210T3/da active
- 1994-09-05 AT AT94113875T patent/ATE150309T1/de active
- 1994-09-13 ZA ZA947052A patent/ZA947052B/xx unknown
- 1994-09-13 FI FI944219A patent/FI944219A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 JP JP6219012A patent/JPH07149653A/ja not_active Withdrawn
- 1994-09-13 IL IL11094594A patent/IL110945A0/xx unknown
- 1994-09-13 HU HU9402627A patent/HUT70053A/hu unknown
- 1994-09-14 CA CA002132034A patent/CA2132034A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-14 US US08/305,605 patent/US5554618A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970401479T patent/GR3023841T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008031186A (ja) * | 2002-02-22 | 2008-02-14 | Schering Corp | 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE150309T1 (de) | 1997-04-15 |
| FI944219L (fi) | 1995-03-15 |
| IL110945A0 (en) | 1994-11-28 |
| EP0653210B1 (de) | 1997-03-19 |
| ZA947052B (en) | 1995-04-26 |
| US5554618A (en) | 1996-09-10 |
| DE59402136D1 (de) | 1997-04-24 |
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| HU9402627D0 (en) | 1994-11-28 |
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| FI944219A0 (fi) | 1994-09-13 |
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| DE4331147A1 (de) | 1995-03-16 |
| HUT70053A (en) | 1995-09-28 |
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