JPH0780897B2 - リボフラノシド誘導体の製造法 - Google Patents
リボフラノシド誘導体の製造法Info
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- JPH0780897B2 JPH0780897B2 JP60220186A JP22018685A JPH0780897B2 JP H0780897 B2 JPH0780897 B2 JP H0780897B2 JP 60220186 A JP60220186 A JP 60220186A JP 22018685 A JP22018685 A JP 22018685A JP H0780897 B2 JPH0780897 B2 JP H0780897B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はフッ素原子を有するリボフラノシド誘導体の製
造法に関するものである。
造法に関するものである。
フッ素原子を有する糖は、医薬や生化学用薬剤などの重
要な構成単位として、また糖自身がもつ生理活性の面か
ら近年注目されている。たとえば、含フッ素糖を有する
ヌクレオシドは抗ウィスル剤や抗腫瘍剤として知られて
いる。具体的には、２−デオキシ−2,2−ジフルオロ−
リボフラノシド誘導体（特開昭59−175498号公報参照）
や３−デオキシ−３−フルオロ−α−Ｄ−キシロフラノ
シド誘導体（J.A,Wright他,Carbohydrate Research,18,
345−347（1971），およびY,Fouron他,J.Org.chem.,3
9,1564−1570（1974）参照）が知られている。また、３
−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−アラビノース類および
それを用いて３−デオキシ−３−フルオロウリジンを製
造する方法も知られている（G.kowollik他,J.CARBOHYDR
ATES・NUCLEOSIDES・NUCLEOTIDES,2（３）,191−195（1
975））。
要な構成単位として、また糖自身がもつ生理活性の面か
ら近年注目されている。たとえば、含フッ素糖を有する
ヌクレオシドは抗ウィスル剤や抗腫瘍剤として知られて
いる。具体的には、２−デオキシ−2,2−ジフルオロ−
リボフラノシド誘導体（特開昭59−175498号公報参照）
や３−デオキシ−３−フルオロ−α−Ｄ−キシロフラノ
シド誘導体（J.A,Wright他,Carbohydrate Research,18,
345−347（1971），およびY,Fouron他,J.Org.chem.,3
9,1564−1570（1974）参照）が知られている。また、３
−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−アラビノース類および
それを用いて３−デオキシ−３−フルオロウリジンを製
造する方法も知られている（G.kowollik他,J.CARBOHYDR
ATES・NUCLEOSIDES・NUCLEOTIDES,2（３）,191−195（1
975））。
フッ素原子は水酸基に比較して炭素原子に対する結合力
が極めて大きく、不活性で、かつ疎水性であり、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有する。従って、糖の水
酸基をフッ素原子に置換すると代謝括抗作用などの面で
優れた効果を期待しうる。一方、糖としては、ヌクレオ
シドの構成単位であるリボースや２−デオキシリボース
が応用範囲が広い。しかし、上記公知の含フッ素糖は、
リボースや２−デオキシリボースの水酸基の立体的位置
のみにフッ素原子が置換されていない。たとえば、２−
デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシド誘導体であ
っては本来水酸基の存在しなかった位置にもフッ素原子
が存在し、３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシド誘導体（下記式［III］参照）にあって
は、リボースの水酸基の存在する位置にフッ素原子が存
在していない。
が極めて大きく、不活性で、かつ疎水性であり、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有する。従って、糖の水
酸基をフッ素原子に置換すると代謝括抗作用などの面で
優れた効果を期待しうる。一方、糖としては、ヌクレオ
シドの構成単位であるリボースや２−デオキシリボース
が応用範囲が広い。しかし、上記公知の含フッ素糖は、
リボースや２−デオキシリボースの水酸基の立体的位置
のみにフッ素原子が置換されていない。たとえば、２−
デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシド誘導体であ
っては本来水酸基の存在しなかった位置にもフッ素原子
が存在し、３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシド誘導体（下記式［III］参照）にあって
は、リボースの水酸基の存在する位置にフッ素原子が存
在していない。
さらに、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−アラビノー
ス類から３−デオキシ−３−フルオロウリジンを製造す
る方法においては、Ｄ−アラビノース類の２位の水酸基
とウラシルの２位の炭素原子との間が結合した中間体を
経由することが必要であること、およびその後に糖の２
位の水酸基の位置の転換が必要なことより、この方法に
より製造できるヌクレオシドの種類が限定される。
ス類から３−デオキシ−３−フルオロウリジンを製造す
る方法においては、Ｄ−アラビノース類の２位の水酸基
とウラシルの２位の炭素原子との間が結合した中間体を
経由することが必要であること、およびその後に糖の２
位の水酸基の位置の転換が必要なことより、この方法に
より製造できるヌクレオシドの種類が限定される。
本発明者は、リボースの３位の水酸基の立体的位置にフ
ッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な含フッ
素糖である３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラ
ノシド誘導体の製造法を見い出すに至った。この方法で
得られる含フッ素糖はフッ素ヌクレオシド類の合成中間
体として有用であり、それを糖部分とする含フッ素ヌク
レオシド類を容易に製造することができる。本発明はこ
の方法に係る以下の発明である。
ッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な含フッ
素糖である３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラ
ノシド誘導体の製造法を見い出すに至った。この方法で
得られる含フッ素糖はフッ素ヌクレオシド類の合成中間
体として有用であり、それを糖部分とする含フッ素ヌク
レオシド類を容易に製造することができる。本発明はこ
の方法に係る以下の発明である。
下記式［II］で表わされるフラノシド誘導体をフッ素化
して３位にフッ素原子を導入することを特徴とする下記
式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３−フルオロ−
Ｄ−リボフラノシド誘導体の製造法。
して３位にフッ素原子を導入することを特徴とする下記
式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３−フルオロ−
Ｄ−リボフラノシド誘導体の製造法。
本発明により得られた化合物は、次いで核酸塩基類の導
入を行うことで下記式［Ｉ］で表わされる３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体を製造する
ことができる。
入を行うことで下記式［Ｉ］で表わされる３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体を製造する
ことができる。
ただし、式［Ｉ］、式［Ｉ′］、式［II］において R:核酸塩基類の残基。
R1，R2：水素原子、あるいは水酸基の保護基。
R3：アルコキシ基。
R4，R5：水酸基の保護基。
Y:脱離基。
上記式［Ｉ］で表わされる３−デオキシ−３−フルオロ
−Ｄ−リボフラノシド誘導体は含フッ素ヌクレオシド類
であり、上記式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３
−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド類は含フッ素ヌクレオ
シド類合成の中間体として有用な含フッ素リボフラノシ
ド類である。Ｒは核酸塩基類の残基であり、Ｒの位置は
β位（前記式［Ｉ］において図上方）にある。ただし、
Ｒが導入されるまでの１位のR3などの位置は反応経路の
途中ではα位あるいはβ位とα位の混合物となってもよ
い。
−Ｄ−リボフラノシド誘導体は含フッ素ヌクレオシド類
であり、上記式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３
−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド類は含フッ素ヌクレオ
シド類合成の中間体として有用な含フッ素リボフラノシ
ド類である。Ｒは核酸塩基類の残基であり、Ｒの位置は
β位（前記式［Ｉ］において図上方）にある。ただし、
Ｒが導入されるまでの１位のR3などの位置は反応経路の
途中ではα位あるいはβ位とα位の混合物となってもよ
い。
Ｒは核酸塩基類であり、プリン残基、ピリミジン残基、
およびハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、そ
の他の置換基を有するプリン残基あるいはピリミジン残
基からなる。たとえば、アデニン、グアニン、シトシ
ン、チミン、ウラシル、５−フルオロウラシル、５−フ
ルオロシトシン、２−フルオロアデニン、５−トリフル
オロメチルウラシル、５−ヨードウラシルなどの化合物
から環の窒素原子に結合した水素原子を除いた残基であ
る。好ましくは、置換基を有しない上記５種の核酸塩基
あるいは５−フルオロウラシルの残基である。
およびハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、そ
の他の置換基を有するプリン残基あるいはピリミジン残
基からなる。たとえば、アデニン、グアニン、シトシ
ン、チミン、ウラシル、５−フルオロウラシル、５−フ
ルオロシトシン、２−フルオロアデニン、５−トリフル
オロメチルウラシル、５−ヨードウラシルなどの化合物
から環の窒素原子に結合した水素原子を除いた残基であ
る。好ましくは、置換基を有しない上記５種の核酸塩基
あるいは５−フルオロウラシルの残基である。
式［Ｉ］において、R1とR2は水素原子あるいは保護基か
らなり、最終的にはR1とR2はいずれも水素原子からな
る。R1とR2が保護基である式［Ｉ］で表わされる化合物
は脱保護により容易にR1とR2が水酸基である式［Ｉ］で
表わされる化合物に変換できる。しかし式［Ｉ］で表わ
される３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ド誘導体からさらに誘導体を合成する場合にはR1やR2が
保護基である化合物を用いることができる。R1とR2が保
護基である場合、両者は互いに異なっていてもよい。
らなり、最終的にはR1とR2はいずれも水素原子からな
る。R1とR2が保護基である式［Ｉ］で表わされる化合物
は脱保護により容易にR1とR2が水酸基である式［Ｉ］で
表わされる化合物に変換できる。しかし式［Ｉ］で表わ
される３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ド誘導体からさらに誘導体を合成する場合にはR1やR2が
保護基である化合物を用いることができる。R1とR2が保
護基である場合、両者は互いに異なっていてもよい。
式［Ｉ′］、式［II］において、R3はアルコキシ基であ
り、R4とR5はいずれも保護基である。アルコキシ基とし
ては、低級アルコキシ基（炭素数４以下のものをい
う）、特にメトキシ基、が好ましい。フッ素化反応にお
いて２位や３位の水酸基部分がフッ素化等の影響を受け
ないためにはR4とR5はいずれも保護基である必要があ
る。同様の理由でR3はアルコキシ基である。また、その
位置はβ位であることが好ましい。
り、R4とR5はいずれも保護基である。アルコキシ基とし
ては、低級アルコキシ基（炭素数４以下のものをい
う）、特にメトキシ基、が好ましい。フッ素化反応にお
いて２位や３位の水酸基部分がフッ素化等の影響を受け
ないためにはR4とR5はいずれも保護基である必要があ
る。同様の理由でR3はアルコキシ基である。また、その
位置はβ位であることが好ましい。
水酸基の保護基である場合のR1とR2、およびR4とR5は公
知の水酸基の保護基である。そのような保護基として
は、たとえば、トリオルガノシリル基、アシル基、アル
アルキル基などがある。トリオルガノシリル基における
有機基としてはアルキル基、アリール基、アルアルキル
基がある。アリール基やアルアルキル基の芳香核はアル
キル基やアルコキシ基などの置換基を有していてもよ
い。また、ケイ素原子に結合する３個の上記有機基は同
一でも互いに異なっていてもよい。保護基としては具体
的には、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチ
ルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、
トリチル基、トリス（Ｐ−メトキシフェニル）メチル基
などがある。さらに、ある場合には、アルキル基を保護
基として使用しうる。このアルキル基としては低級アル
キル基、特にメチル基が適当である。
知の水酸基の保護基である。そのような保護基として
は、たとえば、トリオルガノシリル基、アシル基、アル
アルキル基などがある。トリオルガノシリル基における
有機基としてはアルキル基、アリール基、アルアルキル
基がある。アリール基やアルアルキル基の芳香核はアル
キル基やアルコキシ基などの置換基を有していてもよ
い。また、ケイ素原子に結合する３個の上記有機基は同
一でも互いに異なっていてもよい。保護基としては具体
的には、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチ
ルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、
トリチル基、トリス（Ｐ−メトキシフェニル）メチル基
などがある。さらに、ある場合には、アルキル基を保護
基として使用しうる。このアルキル基としては低級アル
キル基、特にメチル基が適当である。
前記のようにR4とR5はいずれも水酸基の保護基であり、
両者は同一であっても異っていてもよい。その内、R5は
アルキル基やアルアルキル基が好ましく、特にベンジル
基などのアルアルキル基が好ましい。R4はアルキル基以
外の保護基、たとえばトリアルキルシリル基やアルアル
キル基が好ましく、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が
好ましい。
両者は同一であっても異っていてもよい。その内、R5は
アルキル基やアルアルキル基が好ましく、特にベンジル
基などのアルアルキル基が好ましい。R4はアルキル基以
外の保護基、たとえばトリアルキルシリル基やアルアル
キル基が好ましく、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が
好ましい。
Ｙは脱離基である。この脱離基は３位の水酸基を活性化
した後フッ素化を容易にする基であり、たとえば、メタ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、
アセチル基、トリメチルシリル基などがある。特にトリ
フルオロメタンスルホニル基が活性化作用が高く、好ま
しい脱離基として使用される。
した後フッ素化を容易にする基であり、たとえば、メタ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、
アセチル基、トリメチルシリル基などがある。特にトリ
フルオロメタンスルホニル基が活性化作用が高く、好ま
しい脱離基として使用される。
本発明における出発原料である前記式［II］で表わされ
るフラノシド誘導体は立体特異的に合成される必要があ
る。また、３位の水酸基を除く他の水酸基はフッ素化反
応を受けないように選択的に保護されていなくてはなら
ない。これらの理由により、式［II］で表わされるフラ
ノシド誘導体は下記の経路で合成されることが好まし
い。なお、この場合のR3はアルコキシ基であるとする。
るフラノシド誘導体は立体特異的に合成される必要があ
る。また、３位の水酸基を除く他の水酸基はフッ素化反
応を受けないように選択的に保護されていなくてはなら
ない。これらの理由により、式［II］で表わされるフラ
ノシド誘導体は下記の経路で合成されることが好まし
い。なお、この場合のR3はアルコキシ基であるとする。
R6はアルキリデン基を表わし、炭素数７以下のアルキリ
デン基が好ましく、特にイソプロピリデン基が好まし
い。式（１）の化合物は３位と５位の水酸基がこのアル
キリデン基で保護されたβ−Ｄ−キシロフラノシド誘導
体であり、この化合物の２位の水酸基を前記R5、特にベ
ンジル基、で保護して式（２）で表されるキシロフラノ
シド誘導体とする。次にR6を外して、３位と５位の水酸
基を脱保護する。この脱保護は酸触媒存在下で容易に行
いうる。
デン基が好ましく、特にイソプロピリデン基が好まし
い。式（１）の化合物は３位と５位の水酸基がこのアル
キリデン基で保護されたβ−Ｄ−キシロフラノシド誘導
体であり、この化合物の２位の水酸基を前記R5、特にベ
ンジル基、で保護して式（２）で表されるキシロフラノ
シド誘導体とする。次にR6を外して、３位と５位の水酸
基を脱保護する。この脱保護は酸触媒存在下で容易に行
いうる。
酸触媒としては硫酸や塩酸などの無機酸や酢酸などの有
機酸を使用しうるが、酢酸を用いるのが簡便である。こ
のとき、R5は脱離してはならず、従って前記のような保
護基が採用される。得られた式（３）で表わされる化合
物の５位の水酸基を選択的に保護基R4、特にｔ−ブチル
ジメチルシリル基で保護することにより、式（４）で表
わされる化合物が得られる。
機酸を使用しうるが、酢酸を用いるのが簡便である。こ
のとき、R5は脱離してはならず、従って前記のような保
護基が採用される。得られた式（３）で表わされる化合
物の５位の水酸基を選択的に保護基R4、特にｔ−ブチル
ジメチルシリル基で保護することにより、式（４）で表
わされる化合物が得られる。
次に、３位の水酸基に脱離基Ｙ′を導入して目的とする
式（５）で表わされる化合物を得る。これら式（４）お
よび（５）で表わされる化合物は前記式［II］で表わさ
れる化合物の１種である。このような反応経路を採用す
る理由は、２位と３位の水酸基の反応性が近似している
ため、２位の水酸基のみに保護基を導入する必要がある
ことと、３位の水酸基の立体位置を保持させる必要があ
ることによる。
式（５）で表わされる化合物を得る。これら式（４）お
よび（５）で表わされる化合物は前記式［II］で表わさ
れる化合物の１種である。このような反応経路を採用す
る理由は、２位と３位の水酸基の反応性が近似している
ため、２位の水酸基のみに保護基を導入する必要がある
ことと、３位の水酸基の立体位置を保持させる必要があ
ることによる。
本発明における、式［II］で表わされるフラノシド誘導
体をフッ素化して３位にフッ素原子を導入する反応は、
フッ素化剤を用いて行われる。フッ素化により式
［Ｉ′］で表わされるリボフラノシド類が得られる。こ
の反応時下記のように式［II］で表わされる化合物にお
けるR4とR5の一部〜全部が脱保護され、水素原子であっ
てもよい対応するR1とR2になる。
体をフッ素化して３位にフッ素原子を導入する反応は、
フッ素化剤を用いて行われる。フッ素化により式
［Ｉ′］で表わされるリボフラノシド類が得られる。こ
の反応時下記のように式［II］で表わされる化合物にお
けるR4とR5の一部〜全部が脱保護され、水素原子であっ
てもよい対応するR1とR2になる。
フッ素化剤としては、公知のフッ素化剤を使用しうる
が、特にフッ素化テトラアルキル（あるいはアルアルキ
ル）アンモニウムが適当である。アルキル基としては低
級アルキル基、アルアルキル基としてはベンジル基が適
当であり、４個のアルキル基やアルアルキル基は異って
いてもよく、アルキル基とアルアルキル基の両者からな
っていてもよい。好ましくは、フッ素化テトラブチルア
ンモニウムが使用される、これらフッ素化剤は通常テト
ラビドロフランなどの不活性溶媒に溶解して使用され
る。フッ素か反応は通常不活性溶媒中数十度以下の温度
で行なわれ、特に約０℃〜室温下で行なわれることが好
ましい。
が、特にフッ素化テトラアルキル（あるいはアルアルキ
ル）アンモニウムが適当である。アルキル基としては低
級アルキル基、アルアルキル基としてはベンジル基が適
当であり、４個のアルキル基やアルアルキル基は異って
いてもよく、アルキル基とアルアルキル基の両者からな
っていてもよい。好ましくは、フッ素化テトラブチルア
ンモニウムが使用される、これらフッ素化剤は通常テト
ラビドロフランなどの不活性溶媒に溶解して使用され
る。フッ素か反応は通常不活性溶媒中数十度以下の温度
で行なわれ、特に約０℃〜室温下で行なわれることが好
ましい。
前記式［II］で表わされるフラノシド誘導体をフッ素化
することにより、フッ素原子がOY基の立体的に反対の側
に結合し、OYが脱離する。通常、このフッ素化と同時
に、５位の水酸基の保護基が外れ、R1が水素原子である
式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３−フルオロ−
Ｄ−リボフラノシド類が得られる。その後必要により２
位の保護基R2を脱保護することができる。
することにより、フッ素原子がOY基の立体的に反対の側
に結合し、OYが脱離する。通常、このフッ素化と同時
に、５位の水酸基の保護基が外れ、R1が水素原子である
式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３−フルオロ−
Ｄ−リボフラノシド類が得られる。その後必要により２
位の保護基R2を脱保護することができる。
式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３−フルオロ−
Ｄ−リボフラノシド類に核酸塩基類の導入を行うことに
より前記式［Ｉ］で表わされる３−デオキシ−３−フル
オロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体が得られる。この反応
を行う際、２位と５位の水酸基は通常保護されている必
要がある。したがって、前記フッ素化反応で得られた式
［Ｉ′］で表わされる化合物の２位や５位の水酸基が保
護されていない場合には、その保護をまず行う。上記の
ようにフッ素化反応では通常は５位の水酸基が保護され
ていない化合物が生成するためこの５位の水酸基の保護
を行う。また、前述のように２位の水酸基の保護基が脱
保護しにくい保護基（たとえば、ベンジル基）である場
合にはこの段階で脱保護しやすい保護基に変換しておく
ことが好ましい。すなわち、５位が水酸基である状態で
２位の水酸基の脱保護を行い、次いで２位と５位の水酸
基を保護することが好ましい。
Ｄ−リボフラノシド類に核酸塩基類の導入を行うことに
より前記式［Ｉ］で表わされる３−デオキシ−３−フル
オロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体が得られる。この反応
を行う際、２位と５位の水酸基は通常保護されている必
要がある。したがって、前記フッ素化反応で得られた式
［Ｉ′］で表わされる化合物の２位や５位の水酸基が保
護されていない場合には、その保護をまず行う。上記の
ようにフッ素化反応では通常は５位の水酸基が保護され
ていない化合物が生成するためこの５位の水酸基の保護
を行う。また、前述のように２位の水酸基の保護基が脱
保護しにくい保護基（たとえば、ベンジル基）である場
合にはこの段階で脱保護しやすい保護基に変換しておく
ことが好ましい。すなわち、５位が水酸基である状態で
２位の水酸基の脱保護を行い、次いで２位と５位の水酸
基を保護することが好ましい。
具体的には、例えば前記式（５）で表される化合物のフ
ッ素化により下記式（６）で表される化合物を得て、次
に、２位の水酸基を脱保護し、下記式（７）のジオール
とする。２位の水酸基の保護基R5の脱離は水素添加など
によって行なわれる。たとえば、R5がベンジル基の場
合、パラジウム黒などを触媒として水素添加により脱離
される。その後２位と５位の水酸基を再び保護する。こ
の保護基としては、アセチル基やベンゾイル基などのア
シル基を採用しうる。
ッ素化により下記式（６）で表される化合物を得て、次
に、２位の水酸基を脱保護し、下記式（７）のジオール
とする。２位の水酸基の保護基R5の脱離は水素添加など
によって行なわれる。たとえば、R5がベンジル基の場
合、パラジウム黒などを触媒として水素添加により脱離
される。その後２位と５位の水酸基を再び保護する。こ
の保護基としては、アセチル基やベンゾイル基などのア
シル基を採用しうる。
核酸塩基類の残基の導入は種々の方法で行いうる。たと
えば、前記Wrightの文献に記載の方法などを採用しう
る。この方法は、１位の水酸基やその誘導基を臭素原子
に置換し、この水素原子を核酸塩基類の残基に置換する
方法である。具体的には、上記式（７）で表わされる化
合物の２個の水酸基を保護し、これを臭化水素−酢酸溶
液でそのR3を臭素原子に変換し、次いでこのブロミドと
６−ベンズアミノプリンなどの反応性プリン誘導体とを
シアン化第２水銀存在下ニトロメタン中で反応させて臭
素原子をプリン残基に置換する。同様にピロジン残基の
導入を行うことができる。最後に保護基を外すことによ
り、式［Ｉ］で表わされる含フッ素ヌクレオシド類が得
られる。
えば、前記Wrightの文献に記載の方法などを採用しう
る。この方法は、１位の水酸基やその誘導基を臭素原子
に置換し、この水素原子を核酸塩基類の残基に置換する
方法である。具体的には、上記式（７）で表わされる化
合物の２個の水酸基を保護し、これを臭化水素−酢酸溶
液でそのR3を臭素原子に変換し、次いでこのブロミドと
６−ベンズアミノプリンなどの反応性プリン誘導体とを
シアン化第２水銀存在下ニトロメタン中で反応させて臭
素原子をプリン残基に置換する。同様にピロジン残基の
導入を行うことができる。最後に保護基を外すことによ
り、式［Ｉ］で表わされる含フッ素ヌクレオシド類が得
られる。
以下、本発明は実施例等により具体的の説明するが、本
発明はこれら実施例に限られるものではない。なお、合
成例は、前記式［II］で表わされる化合物の合成例であ
り、実施例１は式［II］で表わされる化合物のフッ素化
とその生成物である式［Ｉ′］で表わされる化合物（よ
り具体的には前記式（６）で表わされる化合物）の例で
あり、参考例１以下は実施例１の生成物より含フッ素ヌ
クレオシド類を合成する例である。
発明はこれら実施例に限られるものではない。なお、合
成例は、前記式［II］で表わされる化合物の合成例であ
り、実施例１は式［II］で表わされる化合物のフッ素化
とその生成物である式［Ｉ′］で表わされる化合物（よ
り具体的には前記式（６）で表わされる化合物）の例で
あり、参考例１以下は実施例１の生成物より含フッ素ヌ
クレオシド類を合成する例である。
合成例 メチル２−０−ベンジル−3,5−０−イソプロピリ
デン−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（２）において、
R3がメトキシ基、R5がベンジル基、R6がイソプロピリデ
ン基である化合物］の合成。
デン−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（２）において、
R3がメトキシ基、R5がベンジル基、R6がイソプロピリデ
ン基である化合物］の合成。
メチル3,5−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフ
ラノシド12.6g（61.6mmol）と、酸化銀（15.0g）のN,N
−ジメチルホルムアミド懸濁液にベンジルブロミド（2
1.1g）を加え、室温で36時間攪拌した。反応液を濾過
し、水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムク
ロマトグラフ精製して、ベンジルエーテル12.6g（収率6
9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.38（s,6H）,3.41（s,3H）,3.8
−4.5（m,5H）,4.59（s,2H）,4.98（s,1H）,7.32（s,5
H）。
ラノシド12.6g（61.6mmol）と、酸化銀（15.0g）のN,N
−ジメチルホルムアミド懸濁液にベンジルブロミド（2
1.1g）を加え、室温で36時間攪拌した。反応液を濾過
し、水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムク
ロマトグラフ精製して、ベンジルエーテル12.6g（収率6
9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.38（s,6H）,3.41（s,3H）,3.8
−4.5（m,5H）,4.59（s,2H）,4.98（s,1H）,7.32（s,5
H）。
メチル２−０−ベンジル−β−Ｄ−キシロフラノシ
ド［式（３）において、R3がメトキシ基、R5がベンジル
基である化合物］の合成。
ド［式（３）において、R3がメトキシ基、R5がベンジル
基である化合物］の合成。
メチル２−０−ベンジル−3,5−０−イソプロピリデン
−β−Ｄ−キシロフラノシド30.1g（0.10mol）を酢酸
（60ml）−水（24ml）溶液に溶かし、50℃の湯浴上で１
時間反応させた。湯浴を50℃に保ったままで低沸点物を
溜出させた。カラムマトグラフで精製し、ジオール20.9
g（收率80％）を得た。
−β−Ｄ−キシロフラノシド30.1g（0.10mol）を酢酸
（60ml）−水（24ml）溶液に溶かし、50℃の湯浴上で１
時間反応させた。湯浴を50℃に保ったままで低沸点物を
溜出させた。カラムマトグラフで精製し、ジオール20.9
g（收率80％）を得た。
Rf0.40（ベンゼン−酢酸エチル＝1:1）。
メチル２−０−ベンジル−５−０−ｔ−ブチルジメ
チル−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（４）において、
R3がメトキシ基、R4がｔ−ブチルジメチルシリル基、R5
がベンジル基である化合物］の合成。
チル−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（４）において、
R3がメトキシ基、R4がｔ−ブチルジメチルシリル基、R5
がベンジル基である化合物］の合成。
で得られたジオール20.9g（82mmol）を、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（80ml）に溶解し、イミダゾール（16.8
g）を加えた。この溶液に、ｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン12.4gのN,N−ジメチルホルムアミド（60ml）溶液
を０℃で30分かけて滴下した。３時間攪拌の後常法に従
い後処理した。カラムクロマトグラフ精製して、シリル
エーテル30.2g（収率100％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.10（s,6H）,0.91（s,9H）,3.3
7（s,3H）,3.9−4.1（m,3H）,4.2−4.4（m,3H）,4.61
（s,2H）,4.93（s,1H）,7.32（s,5H）。
ルホルムアミド（80ml）に溶解し、イミダゾール（16.8
g）を加えた。この溶液に、ｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン12.4gのN,N−ジメチルホルムアミド（60ml）溶液
を０℃で30分かけて滴下した。３時間攪拌の後常法に従
い後処理した。カラムクロマトグラフ精製して、シリル
エーテル30.2g（収率100％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ 0.10（s,6H）,0.91（s,9H）,3.3
7（s,3H）,3.9−4.1（m,3H）,4.2−4.4（m,3H）,4.61
（s,2H）,4.93（s,1H）,7.32（s,5H）。
実施例１ メチル２−０−ベンジル−３−デオキシ−３−フルオロ
−β−Ｄ−リボフラノシド［式（６）において、R3がメ
トキシ基、R5がベンジル基である化合物］の合成。
−β−Ｄ−リボフラノシド［式（６）において、R3がメ
トキシ基、R5がベンジル基である化合物］の合成。
前記合成例で合成したメチル２−０−ベンジル−５−０
−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−キシロフラノシ
ド13.0g（35.0mmol）のジクロロメタン（80ml）溶液に
2,6−ルチジン11.4gを加え０℃に冷却した。ここへ無水
トリフルオロメタンスルホン酸（20.0g）を15分かけて
滴下し、さらに30分反応させた。氷を加えて後処理し、
ショートカラムクロマトグラフで粗生成物を16.8glを取
り出した。
−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−キシロフラノシ
ド13.0g（35.0mmol）のジクロロメタン（80ml）溶液に
2,6−ルチジン11.4gを加え０℃に冷却した。ここへ無水
トリフルオロメタンスルホン酸（20.0g）を15分かけて
滴下し、さらに30分反応させた。氷を加えて後処理し、
ショートカラムクロマトグラフで粗生成物を16.8glを取
り出した。
この粗生成物をテトラヒドロフラン（60ml）に溶解し、
フッ素化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラ
ン溶液（ｆ＝1.0）92mlを０℃で20分かけて滴下した。
０℃で24時間、室温で３時間攪拌の後、テトラヒドロフ
ランを留去し、飽和硫酸アンモニウム水溶液で処理し
た。カラムクロマトグラフ精製し、標記のフッ素化体を
5.4g得た。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−207.1（ddd,j＝5
3.7,22.0,13.4Hz）。1 H−NMR（CDCl3）：δ 3.47（s,3H）,4.0−4.2（m,2
H）,4.55（s,2H）,4.6−5.2（m,5H）,7.33（s,5H）。
フッ素化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラ
ン溶液（ｆ＝1.0）92mlを０℃で20分かけて滴下した。
０℃で24時間、室温で３時間攪拌の後、テトラヒドロフ
ランを留去し、飽和硫酸アンモニウム水溶液で処理し
た。カラムクロマトグラフ精製し、標記のフッ素化体を
5.4g得た。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−207.1（ddd,j＝5
3.7,22.0,13.4Hz）。1 H−NMR（CDCl3）：δ 3.47（s,3H）,4.0−4.2（m,2
H）,4.55（s,2H）,4.6−5.2（m,5H）,7.33（s,5H）。
IR（CHCl3）3300cm-1。
参考例１ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）アデニン［式［Ｉ］において、Ｒがβ位の結合
したアデニン残基であり、R1とR2が水素原子である化合
物］の合成。
ノシル）アデニン［式［Ｉ］において、Ｒがβ位の結合
したアデニン残基であり、R1とR2が水素原子である化合
物］の合成。
実施例１で合成したベンジルエーテル5.4g（21.1mmol）
をエタノール70mlに溶解し、５％−パラジウム黒5.5g存
在下、室温、常圧で水素添加した。10時間後セライト54
5を通し濾過して濃縮した。
をエタノール70mlに溶解し、５％−パラジウム黒5.5g存
在下、室温、常圧で水素添加した。10時間後セライト54
5を通し濾過して濃縮した。
粗生成物をピリジン35mlに溶解し、ベンゾイルクロリド
6.1gを加え室温で36時間反応させた。ビリジン留去後、
カラムクロマトグラフ精製し、メチル2,5−ジ−０−ベ
ンゾイル−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシドを2.
2g得た。このジベンゾイル体は式（７）の化合物（R3は
メトキシ基）の２位と５位の水酸基をベンゾイル基で保
護した化合物である。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−211.6（ddd,j＝5
3.2,18.1,4.9Hz）。
6.1gを加え室温で36時間反応させた。ビリジン留去後、
カラムクロマトグラフ精製し、メチル2,5−ジ−０−ベ
ンゾイル−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシドを2.
2g得た。このジベンゾイル体は式（７）の化合物（R3は
メトキシ基）の２位と５位の水酸基をベンゾイル基で保
護した化合物である。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−211.6（ddd,j＝5
3.2,18.1,4.9Hz）。
このジベンゾイル体2.2g（5.9mmol）を酢酸（15ml）−
無水酢酸（0.4ml）溶液に溶解した。ここに30％臭化水
素−酢酸溶液を加えて室温で３時間攪拌した。酢酸、無
水、酢酸などを完全に留去後、ニトロメタン（10ml）に
溶解し、アデニンモノベンゾエート1.3gのニトロメタン
溶液（80ml）に加え、さらにシアン化第２水銀2gを加
え、１時間加熱還流した。ニトロメタンを留去後、30％
ヨウ化カリウム水溶液と水で洗浄し濃縮した。ショート
カラムクロマトグラフで粗分離し、次の反応に用いた。
無水酢酸（0.4ml）溶液に溶解した。ここに30％臭化水
素−酢酸溶液を加えて室温で３時間攪拌した。酢酸、無
水、酢酸などを完全に留去後、ニトロメタン（10ml）に
溶解し、アデニンモノベンゾエート1.3gのニトロメタン
溶液（80ml）に加え、さらにシアン化第２水銀2gを加
え、１時間加熱還流した。ニトロメタンを留去後、30％
ヨウ化カリウム水溶液と水で洗浄し濃縮した。ショート
カラムクロマトグラフで粗分離し、次の反応に用いた。
トリベンゾイル体1.29gをメタノール（38ml）に溶解
し、ここにlMナトリウムメトキシドーメタノール溶液を
加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去後水（40
ml）を加え、2N酢酸水溶液で中和した。水層をクロロホ
ルムで抽出し、有機物を除去した後、濃縮した。99.5％
エタノールから再結晶し、最終生成物である標記のフル
オロアデノシン0.60gを得た。19 F−NMR（DMSO−d6）：（CCl3F基準）−197.8（dt,＝5
4.4,27.1Hz）。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.6−3.7（m,2H）,4.29（dt,
J＝27.6,3.7Hz,1H）,4.8−5.0（m,1H）,5.09（dd,J＝5
4.4,4.2Hz,1H）,5.69（dd,J＝7.3,4.9Hz,1H）,5.89（d,
J＝6.3Hz,1H）,5.93（d,J＝8.1Hz,1H）,7.39（s,2H）,
8.13（s,1H）,8.36（s,1H）。13 C−NMR（DMSO−d6）：δ 61.1（d,J＝12.2Hz,C−
５′）,72.0（d,J＝15.9Hz,C−２′）,83.9（d,J＝22.0
Hz,C−４′）,86.9（Ｃ−１′）,93.1（d,J＝181.8Hz,C
−３′）,119.4（Ｃ−５）,140.1（Ｃ−８）,149.1（Ｃ
−４）,152.4（Ｃ−２）,156.2（Ｃ−６）。
し、ここにlMナトリウムメトキシドーメタノール溶液を
加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去後水（40
ml）を加え、2N酢酸水溶液で中和した。水層をクロロホ
ルムで抽出し、有機物を除去した後、濃縮した。99.5％
エタノールから再結晶し、最終生成物である標記のフル
オロアデノシン0.60gを得た。19 F−NMR（DMSO−d6）：（CCl3F基準）−197.8（dt,＝5
4.4,27.1Hz）。1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 3.6−3.7（m,2H）,4.29（dt,
J＝27.6,3.7Hz,1H）,4.8−5.0（m,1H）,5.09（dd,J＝5
4.4,4.2Hz,1H）,5.69（dd,J＝7.3,4.9Hz,1H）,5.89（d,
J＝6.3Hz,1H）,5.93（d,J＝8.1Hz,1H）,7.39（s,2H）,
8.13（s,1H）,8.36（s,1H）。13 C−NMR（DMSO−d6）：δ 61.1（d,J＝12.2Hz,C−
５′）,72.0（d,J＝15.9Hz,C−２′）,83.9（d,J＝22.0
Hz,C−４′）,86.9（Ｃ−１′）,93.1（d,J＝181.8Hz,C
−３′）,119.4（Ｃ−５）,140.1（Ｃ−８）,149.1（Ｃ
−４）,152.4（Ｃ−２）,156.2（Ｃ−６）。
IR（KBr 錠剤）3300,1650cm-1。
融点205.6℃ 参考例２ １−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ウラシル［式［Ｉ］において、Ｒがβに結合し
たウラシル残基であり、R1とR2が水素原子である化合
物］の合成。
ノシル）ウラシル［式［Ｉ］において、Ｒがβに結合し
たウラシル残基であり、R1とR2が水素原子である化合
物］の合成。
参考例１と同様にジベンゾイル体を合成し、この0.40g
（1.1mmol）を酢酸（1.8ml）−無水酢酸（0.08ml）に溶
解した。ここに30％臭化水素−酢酸溶液（5.8ml）を加
え室温で３時間攪拌した。酢酸、無水酢酸などを完全に
留去後、ニトロメタン（5ml）に溶解し、ウラシル（0.1
1g）とシアン化第２水銀（0.27g）を加え、５時間加熱
還流した。次いでショートカラムクロマトグラフ精製し
ウラシル化体0.1gを得た。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−210.37（ddd,J＝5
4.20,25.39,16.00Hz）。
（1.1mmol）を酢酸（1.8ml）−無水酢酸（0.08ml）に溶
解した。ここに30％臭化水素−酢酸溶液（5.8ml）を加
え室温で３時間攪拌した。酢酸、無水酢酸などを完全に
留去後、ニトロメタン（5ml）に溶解し、ウラシル（0.1
1g）とシアン化第２水銀（0.27g）を加え、５時間加熱
還流した。次いでショートカラムクロマトグラフ精製し
ウラシル化体0.1gを得た。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−210.37（ddd,J＝5
4.20,25.39,16.00Hz）。
上で得られた生成物をメタノール（3ml）に溶解し、lM
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（0.49ml）を加
え、１時間加熱還流した。実施例２と同様に後処理し最
終生成物である標記の化合物（非常に吸湿性）を得た
（0.04g）。19 F−NMR（アセトン−d6）：（CCl3F基準）−220.2（dd
d,J＝54.68,27.34,27.17Hz）。1 H−NMR（アセトン−d6）：δ 3.6−3.8（m,2H,H−
５′）,4.25（dt,J＝2.8,27.3Hz,1H,H−４′）,4.2−4.
8（m,3H）,5.02（dd,J＝4.0,54.7Hz,1H,H−３′）,5.64
（d,J＝8.1Hz,1H）,6.02（d,J＝7.9Hz,1H）,7.85（s,1
H）,7.94s,1H）。
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（0.49ml）を加
え、１時間加熱還流した。実施例２と同様に後処理し最
終生成物である標記の化合物（非常に吸湿性）を得た
（0.04g）。19 F−NMR（アセトン−d6）：（CCl3F基準）−220.2（dd
d,J＝54.68,27.34,27.17Hz）。1 H−NMR（アセトン−d6）：δ 3.6−3.8（m,2H,H−
５′）,4.25（dt,J＝2.8,27.3Hz,1H,H−４′）,4.2−4.
8（m,3H）,5.02（dd,J＝4.0,54.7Hz,1H,H−３′）,5.64
（d,J＝8.1Hz,1H）,6.02（d,J＝7.9Hz,1H）,7.85（s,1
H）,7.94s,1H）。
IR（KBr錠剤）3400,1700,1650cm-1。
融点205.6℃。
参考例３ １−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−フルオロウラシル［式［Ｉ］において、
Ｒがβ位に結合した５−フルオロウラシル残基であり、
R1とR2が水素原子である化合物］の合成。
ノシル）−５−フルオロウラシル［式［Ｉ］において、
Ｒがβ位に結合した５−フルオロウラシル残基であり、
R1とR2が水素原子である化合物］の合成。
参考例１と同様にジベンゾイル体を合成し、この0.60g
（1.6mmol）を酢酸（2.8ml）−無水酢酸（0.128ml）に
溶解した。ここに30％臭化水素−酢酸溶液（8.6ml）を
加え室温で３時間攪拌した。酢酸、無水酢酸などを完全
に留去後、トルエン（20ml）に溶解し、５−フルオロウ
ラシル水銀（0.62g）のトルエン懸濁液に加えて１時間
加熱還流した。次いでショートカラムクロマトグラフ精
製しウラシル化体0.1gを得た。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−161.3（ｓ），−2
10.4（ddd,j＝59.57,43.94,18.07Hz）。
（1.6mmol）を酢酸（2.8ml）−無水酢酸（0.128ml）に
溶解した。ここに30％臭化水素−酢酸溶液（8.6ml）を
加え室温で３時間攪拌した。酢酸、無水酢酸などを完全
に留去後、トルエン（20ml）に溶解し、５−フルオロウ
ラシル水銀（0.62g）のトルエン懸濁液に加えて１時間
加熱還流した。次いでショートカラムクロマトグラフ精
製しウラシル化体0.1gを得た。19 F−NMR（CDCl3）：（CCl3F基準）−161.3（ｓ），−2
10.4（ddd,j＝59.57,43.94,18.07Hz）。
上で得られた生成物をメタノール（4ml）に溶解し、lM
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（0.34ml）を加
え、１時間加熱還流した。実施例２と同様に後処理し最
終生成物である標記の化合物（非常に吸湿性）を得た
（0.02g）。19 F−NMR（アセトン−d6）：（CCl3F基準）−173.05
（ｓ），−209.77（ddd,J＝54.40,21.48,12.08Hz）。1 H−NMR（アセトン−d6）：δ 3.58（d,J＝5.4Hz,2H）,
3.5−5.1（m,5H）,4.9（dt,J＝54.7,4.7Hz,1H）,7.62
（s,1H）,7.70（s,1H）。
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（0.34ml）を加
え、１時間加熱還流した。実施例２と同様に後処理し最
終生成物である標記の化合物（非常に吸湿性）を得た
（0.02g）。19 F−NMR（アセトン−d6）：（CCl3F基準）−173.05
（ｓ），−209.77（ddd,J＝54.40,21.48,12.08Hz）。1 H−NMR（アセトン−d6）：δ 3.58（d,J＝5.4Hz,2H）,
3.5−5.1（m,5H）,4.9（dt,J＝54.7,4.7Hz,1H）,7.62
（s,1H）,7.70（s,1H）。
IR（KBr錠剤）3400,1700,1650cm-1。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式［II］で表わされるフラノシド誘導
体をフッ素化して３位にフッ素原子を導入することを特
徴とする下記式［Ｉ′］で表わされる３−デオキシ−３
フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体の製造法。 ただし、式［Ｉ′］、式［II］において R1，R2：水素原子、あるいは水酸基の保護基。 R3：アルコキシ基。 R4，R5：水酸基の保護基。 Y:脱離基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60220186A JPH0780897B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | リボフラノシド誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60220186A JPH0780897B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | リボフラノシド誘導体の製造法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6184519A Division JP2570194B2 (ja) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | リボフラノシド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281397A JPS6281397A (ja) | 1987-04-14 |
| JPH0780897B2 true JPH0780897B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=16747227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60220186A Expired - Lifetime JPH0780897B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | リボフラノシド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0780897B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2002051425A1 (ja) * | 2000-12-26 | 2004-04-22 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | Ｃ型肝炎治療剤 |
-
1985
- 1985-10-04 JP JP60220186A patent/JPH0780897B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF CARBOHYDRATE NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES=1975 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6281397A (ja) | 1987-04-14 |
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