JPH07165754A - ヘテロアリールピペリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
ヘテロアリールピペリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH07165754A JPH07165754A JP6245145A JP24514594A JPH07165754A JP H07165754 A JPH07165754 A JP H07165754A JP 6245145 A JP6245145 A JP 6245145A JP 24514594 A JP24514594 A JP 24514594A JP H07165754 A JPH07165754 A JP H07165754A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 セロトニン作動性５−ＨＴ3作動薬として有
効な新規化合物の提供。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ａlkは、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物およびその医薬的に許容されるかまたは許容されない
塩、ならびにその製造方法。 【効果】 ５−ＨＴ3受容体を含む末梢および／または
中枢セロトニン作動系の障害および疾患の治療および／
または予防薬として有用である。
効な新規化合物の提供。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ａlkは、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物およびその医薬的に許容されるかまたは許容されない
塩、ならびにその製造方法。 【効果】 ５−ＨＴ3受容体を含む末梢および／または
中枢セロトニン作動系の障害および疾患の治療および／
または予防薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン作動性５−
ＨＴ3作動薬として活性な新規１−ヘテロアリール−４
−アルキル−４−アミノピペリジン、その製造方法およ
びそれを含有する医薬組成物に関する。
ＨＴ3作動薬として活性な新規１−ヘテロアリール−４
−アルキル−４−アミノピペリジン、その製造方法およ
びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ある
種の４−アミノ−１−(ピリジン−２−イル)ピペリジン
は、食欲不振誘発剤として特許ＥＰ−Ｂ−２１９７３に
開示されている。セロトニン作動性５−ＨＴ3作用薬と
してのこれらの化合物の活性は、特許出願ＥＰ−Ａ−５
０６５４５に開示されている。
種の４−アミノ−１−(ピリジン−２−イル)ピペリジン
は、食欲不振誘発剤として特許ＥＰ−Ｂ−２１９７３に
開示されている。セロトニン作動性５−ＨＴ3作用薬と
してのこれらの化合物の活性は、特許出願ＥＰ−Ａ−５
０６５４５に開示されている。
【０００３】今、これらの４−アミノ−１−(ピリジン
−２−イル)ピペリジンの４位にアルキル基を導入する
ことによって、公知の生成物よりも有効かつ選択的な５
−ＨＴ3作動薬が得られることが見いだされ、また、ピ
リジンの代わりにピリミジンまたはピラジン環を有する
誘導体が同一の活性および非常に良好な選択性を有する
ことも見いだされた。
−２−イル)ピペリジンの４位にアルキル基を導入する
ことによって、公知の生成物よりも有効かつ選択的な５
−ＨＴ3作動薬が得られることが見いだされ、また、ピ
リジンの代わりにピリミジンまたはピラジン環を有する
誘導体が同一の活性および非常に良好な選択性を有する
ことも見いだされた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(Ｉ)：
【化１３】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ａlkは、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物およびその医薬的に許容されるかまたは許容されない
塩を提供するものである。
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物およびその医薬的に許容されるかまたは許容されない
塩を提供するものである。
【０００５】本明細書中、「ハロゲン原子」および「ハ
ロゲノ」なる語は、好ましくは、塩素原子および臭素原
子を表すが、フッ素またはヨウ素原子であってもよく、
「(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」なる語は、メチル基およびエチ
ル基などの炭素原子１〜４個を含有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基を表す。
ロゲノ」なる語は、好ましくは、塩素原子および臭素原
子を表すが、フッ素またはヨウ素原子であってもよく、
「(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」なる語は、メチル基およびエチ
ル基などの炭素原子１〜４個を含有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基を表す。
【０００６】Ｈalが塩素原子であり、Ａlkがメチル基で
ある式(Ｉ)で示される化合物およびその塩は、特に好ま
しい化合物である。
ある式(Ｉ)で示される化合物およびその塩は、特に好ま
しい化合物である。
【０００７】これらの化合物のうち、以下の化合物が特
に好ましい：４−アミノ−１−(６−クロロピリジン−
２−イル)−４−メチルピペリジンおよびその医薬的に
許容される塩、特に、その塩酸塩、４−アミノ−１−
(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジンおよびその医薬的に許容される塩、特に、そのマレ
イン酸塩、４−アミノ−１−(２−クロロピリミジン−
４−イル)−４−メチルピペリジンおよびその医薬的に
許容される塩、特に、そのマレイン酸塩、ならびに４−
アミノ−１−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メ
チルピペリジンおよびその医薬的に許容される塩、特
に、その塩酸塩およびマレイン酸塩。
に好ましい：４−アミノ−１−(６−クロロピリジン−
２−イル)−４−メチルピペリジンおよびその医薬的に
許容される塩、特に、その塩酸塩、４−アミノ−１−
(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジンおよびその医薬的に許容される塩、特に、そのマレ
イン酸塩、４−アミノ−１−(２−クロロピリミジン−
４−イル)−４−メチルピペリジンおよびその医薬的に
許容される塩、特に、そのマレイン酸塩、ならびに４−
アミノ−１−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メ
チルピペリジンおよびその医薬的に許容される塩、特
に、その塩酸塩およびマレイン酸塩。
【０００８】また、本発明は、(ａ) 式(ＩＩ)：
【化１４】 ［式中、Ａlkは、炭素原子１〜４個を有するアルキル基
であり、Ｐ'は、還元によって離脱可能なＮＨ−保護基
である］で示されるＮＨ−保護４−アルキル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジンをアセトニトリルおよび
硫酸で処理し、次いで、式(ＩＩＩ')：
であり、Ｐ'は、還元によって離脱可能なＮＨ−保護基
である］で示されるＮＨ−保護４−アルキル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジンをアセトニトリルおよび
硫酸で処理し、次いで、式(ＩＩＩ')：
【化１５】 ［式中、Ｐ'およびＡlkは、前記定義と同じである］で
示されるＮＨ−保護４−アセチルアミノ−４−アルキル
ピペリジンを単離し、次いで、所望により、(ａ') 得
られた化合物(ＩＩＩ')を、加水分解によってＮＨ2−脱
保護させて、式(ＩＶ)：
示されるＮＨ−保護４−アセチルアミノ−４−アルキル
ピペリジンを単離し、次いで、所望により、(ａ') 得
られた化合物(ＩＩＩ')を、加水分解によってＮＨ2−脱
保護させて、式(ＩＶ)：
【化１６】 ［式中、Ｐ'およびＡlkは、前記定義と同じである］で
示されるＮＨ−保護４−アルキル−４−アミノピペリジ
ンを得、(ａ") 該第１級アミノ基を、加水分解によっ
て離脱可能なアセチル基以外の基で保護し、(ｂ) 得ら
れた式(ＩＩＩ)：
示されるＮＨ−保護４−アルキル−４−アミノピペリジ
ンを得、(ａ") 該第１級アミノ基を、加水分解によっ
て離脱可能なアセチル基以外の基で保護し、(ｂ) 得ら
れた式(ＩＩＩ)：
【化１７】 ［式中、Ｐ'およびＡlkは、前記定義と同じであり、Ｐ
°は、加水分解によって離脱可能なＮＨ2−保護基であ
る］で示される二保護４−アルキル−４−アミノピペリ
ジンを還元によってＮＨ−脱保護させ、(ｃ) 得られた
式(Ｖ)：
°は、加水分解によって離脱可能なＮＨ2−保護基であ
る］で示される二保護４−アルキル−４−アミノピペリ
ジンを還元によってＮＨ−脱保護させ、(ｃ) 得られた
式(Ｖ)：
【化１８】 ［式中、Ｐ°およびＡlkは、前記定義と同じである］で
示されるＮＨ2−保護４−アルキル−４−アミノピペリ
ジンを式(ＶＩ)：
示されるＮＨ2−保護４−アルキル−４−アミノピペリ
ジンを式(ＶＩ)：
【化１９】 ［式中、Ｈal、Ｘ、ＹおよびＺは、前記定義と同じであ
る］で示されるジハロゲノヘテロアリール化合物で処理
し、(ｄ) 得られた式(ＶＩＩ)：
る］で示されるジハロゲノヘテロアリール化合物で処理
し、(ｄ) 得られた式(ＶＩＩ)：
【化２０】 ［式中、Ｈalは、ハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａlkお
よびＰ°は、前記定義と同じである］で示される化合物
を加水分解し、次いで、(ｅ) 得られた生成物(Ｉ)をそ
のままで、またはその塩の１つの形で単離するか、ある
いは、それをその１つの塩に転換させることを特徴とす
る式(Ｉ)で示される１−ヘテロアリール−４−アルキル
−４−アミノピペリジンの製造方法を提供するものであ
る。
よびＰ°は、前記定義と同じである］で示される化合物
を加水分解し、次いで、(ｅ) 得られた生成物(Ｉ)をそ
のままで、またはその塩の１つの形で単離するか、ある
いは、それをその１つの塩に転換させることを特徴とす
る式(Ｉ)で示される１−ヘテロアリール−４−アルキル
−４−アミノピペリジンの製造方法を提供するものであ
る。
【０００９】本明細書で使用する場合、「ＮＨ−脱保
護」基Ｐ'に関連する「ＮＨ−保護」、「ＮＨ−脱保
護」、「ＮＨ−保護された」および「ＮＨ−脱保護され
た」なる語は、第２級アミン、すなわちピペリジンの１
位を占めている窒素の保護および脱保護を表す。同様
に、「ＮＨ2−保護」基Ｐ°に関連する「ＮＨ2−保
護」、「ＮＨ2−脱保護」、「ＮＨ2−保護された」およ
び「ＮＨ2−脱保護された」なる語は、第１級アミン、
すなわち、ピペリジンの４位のアミンの保護および脱保
護を表す。
護」基Ｐ'に関連する「ＮＨ−保護」、「ＮＨ−脱保
護」、「ＮＨ−保護された」および「ＮＨ−脱保護され
た」なる語は、第２級アミン、すなわちピペリジンの１
位を占めている窒素の保護および脱保護を表す。同様
に、「ＮＨ2−保護」基Ｐ°に関連する「ＮＨ2−保
護」、「ＮＨ2−脱保護」、「ＮＨ2−保護された」およ
び「ＮＨ2−脱保護された」なる語は、第１級アミン、
すなわち、ピペリジンの４位のアミンの保護および脱保
護を表す。
【００１０】本明細書中、「保護基」なる語は、ペプチ
ド合成で使用されるタイプのアミノ−保護基、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、フェニルアセチ
ル、フェノキシアセチルなどのアシル基；ｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）などのアルコキシカルボニル基；
メトキシプロピオニルなどのアルコキシアルキルカルボ
ニル基；トリクロロエトキシカルボニルなどの置換アル
コキシカルボニル基；モノクロロメチルカルボニル、モ
ノクロロエチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニ
ル、トリクロロメチルカルボニル、トリクロロエチルカ
ルボニル、トリクロロプロピルカルボニル、トリフルオ
ロメチルカルボニルなどの置換アルキルカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニルなどのアリールアルコキシカ
ルボニル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど
の置換アリールアルコキシカルボニル基；ベンジル基；
置換ベンジル基；所望により置換されていてもよいジフ
ェニルメチル基；４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ルまたはジ(４−メトキシフェニル)フェニルメチルなど
の所望により置換されていてもよいトリチル基；および
トリメチルトリル、エチルジメチルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリルなどのシリル化基を表す。
ド合成で使用されるタイプのアミノ−保護基、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、フェニルアセチ
ル、フェノキシアセチルなどのアシル基；ｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）などのアルコキシカルボニル基；
メトキシプロピオニルなどのアルコキシアルキルカルボ
ニル基；トリクロロエトキシカルボニルなどの置換アル
コキシカルボニル基；モノクロロメチルカルボニル、モ
ノクロロエチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニ
ル、トリクロロメチルカルボニル、トリクロロエチルカ
ルボニル、トリクロロプロピルカルボニル、トリフルオ
ロメチルカルボニルなどの置換アルキルカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニルなどのアリールアルコキシカ
ルボニル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど
の置換アリールアルコキシカルボニル基；ベンジル基；
置換ベンジル基；所望により置換されていてもよいジフ
ェニルメチル基；４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ルまたはジ(４−メトキシフェニル)フェニルメチルなど
の所望により置換されていてもよいトリチル基；および
トリメチルトリル、エチルジメチルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリルなどのシリル化基を表す。
【００１１】かかる保護基は、例えば、還元または加水
分解によるような慣用の方法によって離脱させることが
できる。これらのアミノ−保護基のさらに詳細な説明
は、それらの製造および除去方法と一緒に、例えば、テ
ィ・ダブリュ・グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇreene)、「プロテク
ティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシ
ス」（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s)、ジョン・ウイリィ・アンド・サンズ（Ｊohn Ｗiley
＆ Ｓons)、１９８１、およびジェイ・エフ・ダブリュ
・マコーミー（Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭcＯmie)、「プロテクティブ
・グループズ・イン・オーガニック・ケミストリー」
（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry)、プ
レナム・プレス（Ｐlenum Ｐress)、１９７３に開示さ
れている。
分解によるような慣用の方法によって離脱させることが
できる。これらのアミノ−保護基のさらに詳細な説明
は、それらの製造および除去方法と一緒に、例えば、テ
ィ・ダブリュ・グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇreene)、「プロテク
ティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシ
ス」（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s)、ジョン・ウイリィ・アンド・サンズ（Ｊohn Ｗiley
＆ Ｓons)、１９８１、およびジェイ・エフ・ダブリュ
・マコーミー（Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭcＯmie)、「プロテクティブ
・グループズ・イン・オーガニック・ケミストリー」
（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry)、プ
レナム・プレス（Ｐlenum Ｐress)、１９７３に開示さ
れている。
【００１２】本明細書中、Ｐ'によって表されるＮＨ−
保護基は、定義により、還元によって離脱可能な基であ
り、Ｐ°によって表されるＮＨ2−保護基は、定義によ
り、加水分解によって離脱可能な基である。
保護基は、定義により、還元によって離脱可能な基であ
り、Ｐ°によって表されるＮＨ2−保護基は、定義によ
り、加水分解によって離脱可能な基である。
【００１３】好ましいＮＨ−保護基Ｐ'は、所望によ
り、芳香族環上で、好ましくは４位で、例えば、メトキ
シ基もしくはニトロ基または塩素原子によって、置換さ
れていてもよいベンジル基であり、特に好ましくは、非
置換ベンジル基である。この基は、接触水素添加によっ
て、好ましくは、触媒としてパラジウム−炭を使用し
て、除去される。
り、芳香族環上で、好ましくは４位で、例えば、メトキ
シ基もしくはニトロ基または塩素原子によって、置換さ
れていてもよいベンジル基であり、特に好ましくは、非
置換ベンジル基である。この基は、接触水素添加によっ
て、好ましくは、触媒としてパラジウム−炭を使用し
て、除去される。
【００１４】好ましいＮＨ2−保護基Ｐ°は、Ｃ1〜Ｃ4
アルカノイル、トリフルオロアセチルおよびＣ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは、アセチ
ルおよびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
これらの基は、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を
用いて、酸媒質中での加水分解によって除去される。
アルカノイル、トリフルオロアセチルおよびＣ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは、アセチ
ルおよびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
これらの基は、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を
用いて、酸媒質中での加水分解によって除去される。
【００１５】Ｐ'がベンジル基または置換ベンジル基で
ある式(ＩＩ)で示される出発１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジンは、文献公知の生成物である。該化合物は、
特許ＤＥ２１０１９９７、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、
１９８５、１０７、１７６８−１７６９、およびオーガ
ニック・シンセシス（Ｏrganic Ｓynthesis)、７０、１
１１−１１９、１９９２に開示されている方法によって
製造することができる。Ｐ'がベンジル基以外の還元に
よって離脱可能な保護基である式(ＩＩ)で示される化合
物は、同様な方法によって製造することができる。
ある式(ＩＩ)で示される出発１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジンは、文献公知の生成物である。該化合物は、
特許ＤＥ２１０１９９７、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、
１９８５、１０７、１７６８−１７６９、およびオーガ
ニック・シンセシス（Ｏrganic Ｓynthesis)、７０、１
１１−１１９、１９９２に開示されている方法によって
製造することができる。Ｐ'がベンジル基以外の還元に
よって離脱可能な保護基である式(ＩＩ)で示される化合
物は、同様な方法によって製造することができる。
【００１６】リッター反応である工程(ａ)は、出発化合
物(ＩＩ)に対して約２倍過剰量のアセトニトリルを使用
し、該化合物(ＩＩ)／アセトニトリル混合物に過剰の濃
硫酸を添加することによって行われる。５０℃〜還流温
度で、好ましくは６０〜８０℃で、１８〜３０時間加熱
した後、過剰の酸を中和させ、エーテルまたはテトラヒ
ドロフランなどの溶媒により抽出し、溶媒を蒸発させ、
次いで、残留物の吸収または結晶化を行うことによっ
て、式(ＩＩＩ)で示される化合物を単離する。
物(ＩＩ)に対して約２倍過剰量のアセトニトリルを使用
し、該化合物(ＩＩ)／アセトニトリル混合物に過剰の濃
硫酸を添加することによって行われる。５０℃〜還流温
度で、好ましくは６０〜８０℃で、１８〜３０時間加熱
した後、過剰の酸を中和させ、エーテルまたはテトラヒ
ドロフランなどの溶媒により抽出し、溶媒を蒸発させ、
次いで、残留物の吸収または結晶化を行うことによっ
て、式(ＩＩＩ)で示される化合物を単離する。
【００１７】得られた化合物(ＩＩＩ')を、直接、工程
(ｂ)に付すことができる。しかしながら、反応性のため
に、加水分解によってアセチル基を離脱可能な別の保護
基に転換させるのが適切である。したがって、任意の付
加工程(ａ')において、化合物(ＩＩＩ')を好ましくは酸
媒質中で加水分解させ、式(ＩＶ)で示されるＮＨ−保護
４−アルキル−４−アミノピペリジンに転換させる。
(ｂ)に付すことができる。しかしながら、反応性のため
に、加水分解によってアセチル基を離脱可能な別の保護
基に転換させるのが適切である。したがって、任意の付
加工程(ａ')において、化合物(ＩＩＩ')を好ましくは酸
媒質中で加水分解させ、式(ＩＶ)で示されるＮＨ−保護
４−アルキル−４−アミノピペリジンに転換させる。
【００１８】このアセチル基の離脱によるＮＨ2−脱保
護は、塩酸などの強酸を用いて２４〜４８時間加熱する
ことによって行われる。次に、該反応混合物を中和し、
得られた生成物を結晶化またはクロマトグラフィーによ
り精製することによって、式(ＩＶ)で示される生成物を
単離する。
護は、塩酸などの強酸を用いて２４〜４８時間加熱する
ことによって行われる。次に、該反応混合物を中和し、
得られた生成物を結晶化またはクロマトグラフィーによ
り精製することによって、式(ＩＶ)で示される生成物を
単離する。
【００１９】次いで、第２の任意の付加工程(ａ")にお
いて、化合物(ＩＶ)を、例えば、前記２つの研究におい
て開示されているような慣用方法によってＮＨ2−保護
して、アセチル基以外の加水分解によって離脱可能な保
護基で第１アミンを保護する。
いて、化合物(ＩＶ)を、例えば、前記２つの研究におい
て開示されているような慣用方法によってＮＨ2−保護
して、アセチル基以外の加水分解によって離脱可能な保
護基で第１アミンを保護する。
【００２０】このＮＨ2−保護は、アセチル以外の選択
されたＮＨ2−保護基に基づいて適切な公知の試薬を使
用して行う。したがって、選択された基がｔ−ブトキシ
カルボニルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基
である場合、化合物(ＩＶ)は、該酸の官能性誘導体、例
えば、塩化物、無水物、混酸無水物、エステルまたは活
性エステル、例えば４−ニトロベンジルエステルで処理
される。選択されたＮＨ2−保護基が非アシル化基、例
えば、トリチル基またはトリメチルシリル基である場
合、化合物(ＩＶ)は、選択された基のハロゲニド、例え
ば、トリフェニルクロロメタンまたはトリメチルクロロ
シランで、あるいは、ビス−トリメチルシリルアセトア
ミドなどの別のよく知られている反応性化合物で処理さ
れる。
されたＮＨ2−保護基に基づいて適切な公知の試薬を使
用して行う。したがって、選択された基がｔ−ブトキシ
カルボニルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基
である場合、化合物(ＩＶ)は、該酸の官能性誘導体、例
えば、塩化物、無水物、混酸無水物、エステルまたは活
性エステル、例えば４−ニトロベンジルエステルで処理
される。選択されたＮＨ2−保護基が非アシル化基、例
えば、トリチル基またはトリメチルシリル基である場
合、化合物(ＩＶ)は、選択された基のハロゲニド、例え
ば、トリフェニルクロロメタンまたはトリメチルクロロ
シランで、あるいは、ビス−トリメチルシリルアセトア
ミドなどの別のよく知られている反応性化合物で処理さ
れる。
【００２１】本発明の方法の工程(ｂ)において、工程
(ａ)の後に、または、所望により、付加工程(ａ')およ
び(ａ")の後に得られた式(ＩＩＩ)で示される脱保護４
−アミノ−４−アルキルピペリジンを基Ｐ'の除去によ
って選択的ＮＨ−脱保護に付す。該ＮＨ−脱保護は、還
元によって、特に、適切な触媒、５〜１５％パラジウム
−炭、好ましくは、触媒として一般的に有用な１０％パ
ラジウム−炭の存在下での水素添加によって行われる。
該水素添加は、極性または非極性、プロトン性または非
プロトン性の有機溶媒中、例えば、エタノールなどのア
ルカノール中で行われる。慣用技術によって、例えば、
触媒およびその支持体を濾過し、溶媒を蒸発させ、次い
で、得られた生成物を酢酸エチルまたはエーテルなどの
適切な溶媒に吸収させることによって、式(Ｖ)で示され
るＮＨ−脱保護化合物を単離する。
(ａ)の後に、または、所望により、付加工程(ａ')およ
び(ａ")の後に得られた式(ＩＩＩ)で示される脱保護４
−アミノ−４−アルキルピペリジンを基Ｐ'の除去によ
って選択的ＮＨ−脱保護に付す。該ＮＨ−脱保護は、還
元によって、特に、適切な触媒、５〜１５％パラジウム
−炭、好ましくは、触媒として一般的に有用な１０％パ
ラジウム−炭の存在下での水素添加によって行われる。
該水素添加は、極性または非極性、プロトン性または非
プロトン性の有機溶媒中、例えば、エタノールなどのア
ルカノール中で行われる。慣用技術によって、例えば、
触媒およびその支持体を濾過し、溶媒を蒸発させ、次い
で、得られた生成物を酢酸エチルまたはエーテルなどの
適切な溶媒に吸収させることによって、式(Ｖ)で示され
るＮＨ−脱保護化合物を単離する。
【００２２】工程(ｃ)において、式(ＶＩＩ)で示される
化合物が得られる縮合反応は、アルカリ金属の水酸化
物、炭酸もしくは重炭酸のアルカリ金属塩、または第３
級アミンなどの塩基性縮合剤の存在下、一般的に５０℃
〜選択された溶媒の還流温度で、アルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ア
セトニトリル、ピリジンなどの有機溶媒中で行われる。
化合物が得られる縮合反応は、アルカリ金属の水酸化
物、炭酸もしくは重炭酸のアルカリ金属塩、または第３
級アミンなどの塩基性縮合剤の存在下、一般的に５０℃
〜選択された溶媒の還流温度で、アルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ア
セトニトリル、ピリジンなどの有機溶媒中で行われる。
【００２３】常法によって、例えば、溶媒を蒸発させ、
所望により、得られた生成物の適切な溶媒による吸収お
よびクロマトグラフィーまたは結晶化により精製するこ
とによって、式(ＶＩＩ)で示される化合物を単離する。
所望により、得られた生成物の適切な溶媒による吸収お
よびクロマトグラフィーまたは結晶化により精製するこ
とによって、式(ＶＩＩ)で示される化合物を単離する。
【００２４】工程(ｄ)において、ＮＨ2−脱保護は、特
に、酸媒質中で加水分解させて、基Ｐ°を除去すること
によって行われる。条件は、基Ｐ°がアセチル基（式Ｉ
ＩＩ'）である場合、厳密には、工程(ａ")について前記
した条件と同一である。他の保護基については、この種
の離脱についてよく知られている適切な技術が使用され
る。例えば、好ましいＮＨ2−保護基であるｔ−ブトキ
シカルボニルは、トリフルオロ酢酸との反応によって離
脱される。
に、酸媒質中で加水分解させて、基Ｐ°を除去すること
によって行われる。条件は、基Ｐ°がアセチル基（式Ｉ
ＩＩ'）である場合、厳密には、工程(ａ")について前記
した条件と同一である。他の保護基については、この種
の離脱についてよく知られている適切な技術が使用され
る。例えば、好ましいＮＨ2−保護基であるｔ−ブトキ
シカルボニルは、トリフルオロ酢酸との反応によって離
脱される。
【００２５】次に、得られた式(Ｉ)で示される生成物を
公知の方法によって単離する。本発明方法における工程
(ｄ)のＮＨ2−脱保護を酸媒質中での加水分解によって
行う場合、使用する酸による付加塩として単離すること
ができる。加水分解後に得られた反応混合物は、水酸化
ナトリウムもしくはカリウムまたは水酸化アンモニウム
などの塩基で中和して、式(Ｉ)で示される遊離塩基を単
離することもできる。次いで、後者を、加水分解に使用
した酸以外の酸による付加塩に転換させることができ
る。この操作は、加水分解がトリフルオロ酢酸などの医
薬的に許容されない酸を用いて行われる場合に望まし
い。
公知の方法によって単離する。本発明方法における工程
(ｄ)のＮＨ2−脱保護を酸媒質中での加水分解によって
行う場合、使用する酸による付加塩として単離すること
ができる。加水分解後に得られた反応混合物は、水酸化
ナトリウムもしくはカリウムまたは水酸化アンモニウム
などの塩基で中和して、式(Ｉ)で示される遊離塩基を単
離することもできる。次いで、後者を、加水分解に使用
した酸以外の酸による付加塩に転換させることができ
る。この操作は、加水分解がトリフルオロ酢酸などの医
薬的に許容されない酸を用いて行われる場合に望まし
い。
【００２６】式(Ｉ)で示される化合物の塩は、選択され
た酸を、例えば、アセトン、エーテル、またはメタノー
ル、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコ
ール中に溶解させた式(Ｉ)で示される化合物と反応させ
ることによって、自体公知の方法で容易に製造される。
た酸を、例えば、アセトン、エーテル、またはメタノー
ル、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコ
ール中に溶解させた式(Ｉ)で示される化合物と反応させ
ることによって、自体公知の方法で容易に製造される。
【００２７】式(Ｉ)で示される化合物の塩を薬物として
の投与のために製造する場合、使用される酸は、医薬的
に許容される酸でなければならない。生成物の精製を改
良するため、または、さらに充分に分析試験を行うため
などの別の目的のために式(Ｉ)で示される化合物の塩を
製造する場合、いずれの付加酸も使用することができ
る。
の投与のために製造する場合、使用される酸は、医薬的
に許容される酸でなければならない。生成物の精製を改
良するため、または、さらに充分に分析試験を行うため
などの別の目的のために式(Ｉ)で示される化合物の塩を
製造する場合、いずれの付加酸も使用することができ
る。
【００２８】式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容さ
れる塩としては、生理的に適合しうる鉱酸または有機酸
による付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、ギ酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸、なら
びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、
ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など
のスルホン酸を用いて形成された塩が挙げられる。
れる塩としては、生理的に適合しうる鉱酸または有機酸
による付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、ギ酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸、なら
びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、
ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など
のスルホン酸を用いて形成された塩が挙げられる。
【００２９】製造方法を前記した式(Ｉ)で示される化合
物の合成に必要な式(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(Ｖ
ＩＩ)で示される化合物は、新規である。これらの化合
物は、本発明のさらなる態様であり、式(ＶＩＩＩ)：
物の合成に必要な式(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(Ｖ
ＩＩ)で示される化合物は、新規である。これらの化合
物は、本発明のさらなる態様であり、式(ＶＩＩＩ)：
【化２１】 ［式中、Ａlkは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基であり、Ｒ°
は、水素または前記定義と同じ保護基Ｐ°であり、Ｒ
は、水素、前記定義と同じ保護基Ｐ'、または構造式(Ｉ
Ｘ)：
は、水素または前記定義と同じ保護基Ｐ°であり、Ｒ
は、水素、前記定義と同じ保護基Ｐ'、または構造式(Ｉ
Ｘ)：
【化２２】 （式中、Ｈal、Ｘ、ＹおよびＺは、前記定義と同じであ
る）で示される複素環であり、Ｒが水素または構造式
(ＩＸ)で示される基である場合、Ｒ°は、水素以外であ
る］で示される。
る）で示される複素環であり、Ｒが水素または構造式
(ＩＸ)で示される基である場合、Ｒ°は、水素以外であ
る］で示される。
【００３０】所望により、式(ＶＩＩＩ)で示される化合
物の塩は、本発明の一部を形成する。
物の塩は、本発明の一部を形成する。
【００３１】式(ＶＩＩＩ)で示される化合物およびそれ
らの塩のうち、以下の化合物が特に好ましい：１−ベン
ジル−４−アセチルアミノ−４−メチルピペリジン；１
−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピペリジン；４−アミノ−１−ベンジル−４−メ
チルピペリジンおよびその塩；４−アセチルアミノ−４
−メチルピペリジンおよびその塩；４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチルピペリジンおよびその塩；
４−アセチルアミノ−１−(６−クロロピリジン−２−
イル)−４−メチルピペリジン；４−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−(６−クロロピリジン−２−イル)−
４−メチルピペリジン；４−アセチルアミノ−１−(４
−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリジ
ン；４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−(４−ク
ロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリジン；
４−アセチルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４
−イル)−４−メチルピペリジン；４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イ
ル)−４−メチルピペリジン；４−アセチルアミノ−１
−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジン；ならびに４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジン。
らの塩のうち、以下の化合物が特に好ましい：１−ベン
ジル−４−アセチルアミノ−４−メチルピペリジン；１
−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピペリジン；４−アミノ−１−ベンジル−４−メ
チルピペリジンおよびその塩；４−アセチルアミノ−４
−メチルピペリジンおよびその塩；４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチルピペリジンおよびその塩；
４−アセチルアミノ−１−(６−クロロピリジン−２−
イル)−４−メチルピペリジン；４−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−(６−クロロピリジン−２−イル)−
４−メチルピペリジン；４−アセチルアミノ−１−(４
−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリジ
ン；４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−(４−ク
ロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリジン；
４−アセチルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４
−イル)−４−メチルピペリジン；４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イ
ル)−４−メチルピペリジン；４−アセチルアミノ−１
−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジン；ならびに４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジン。
【００３２】前記定義の式(Ｉ)で示される化合物および
その医薬的に許容される塩は、非常に有効かつ予想でき
ない薬理的性質を有する。特に、これらの生成物は、セ
ロトニン５−ＨＴ3受容体に対して有効かつ選択的な作
動性を有する。
その医薬的に許容される塩は、非常に有効かつ予想でき
ない薬理的性質を有する。特に、これらの生成物は、セ
ロトニン５−ＨＴ3受容体に対して有効かつ選択的な作
動性を有する。
【００３３】式(Ｉ)で示される化合物の５−ＨＴ3受容
体に対する親和性は、ラット大脳皮質中に存在する５−
ＨＴ3結合部位［ジー・ジェイ・キルパトリック（Ｇ.
Ｊ.Ｋilpatrick)、ビー・ジェイ・ジョーンズ（Ｂ.Ｊ.
Ｊones）およびエム・ビー・タイヤーズ（Ｍ.Ｂ.Ｔyer
s)、放射性リガンド結合を使用するラット脳における５
−ＨＴ3受容体の同定および分布（Ｉdentification and
distribution of ５−ＨＴ3 receptors in rat brain
using radioligand binding)、ネイチャー（Ｎature)、
１９８７、３３０、７４６−８］および標識リガンドと
して有効かつ特異的な５−ＨＴ3受容体拮抗薬である[3
Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４（グラニセトロン（granisetro
n)）を使用するin vitro結合アッセイによって示され
た。
体に対する親和性は、ラット大脳皮質中に存在する５−
ＨＴ3結合部位［ジー・ジェイ・キルパトリック（Ｇ.
Ｊ.Ｋilpatrick)、ビー・ジェイ・ジョーンズ（Ｂ.Ｊ.
Ｊones）およびエム・ビー・タイヤーズ（Ｍ.Ｂ.Ｔyer
s)、放射性リガンド結合を使用するラット脳における５
−ＨＴ3受容体の同定および分布（Ｉdentification and
distribution of ５−ＨＴ3 receptors in rat brain
using radioligand binding)、ネイチャー（Ｎature)、
１９８７、３３０、７４６−８］および標識リガンドと
して有効かつ特異的な５−ＨＴ3受容体拮抗薬である[3
Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４（グラニセトロン（granisetro
n)）を使用するin vitro結合アッセイによって示され
た。
【００３４】膜の製造および結合試験は、ネルソン（Ｎ
elson）およびトーマス（Ｔhomas）によって開示された
方法［ディ・アール・ネルソン（Ｄ.Ｒ.Ｎelson）およ
びディ・アール・トーマス（Ｄ.Ｒ.Ｔhomas)、ラット脳
皮質膜における５−ＨＴ3結合部位に対して特異的なリ
ガンド、[3Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４（グラニセトロン)
（[3Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４（granisetron), a specifi
c ligand for ５−ＨＴ3binding sites in rat brain c
ortical membranes)、バイオケミカル・ファーマコロジ
ー（Ｂiochem.Ｐharmacol.)、１９８９、３８、１６９
３−５］に従って行った。
elson）およびトーマス（Ｔhomas）によって開示された
方法［ディ・アール・ネルソン（Ｄ.Ｒ.Ｎelson）およ
びディ・アール・トーマス（Ｄ.Ｒ.Ｔhomas)、ラット脳
皮質膜における５−ＨＴ3結合部位に対して特異的なリ
ガンド、[3Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４（グラニセトロン)
（[3Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４（granisetron), a specifi
c ligand for ５−ＨＴ3binding sites in rat brain c
ortical membranes)、バイオケミカル・ファーマコロジ
ー（Ｂiochem.Ｐharmacol.)、１９８９、３８、１６９
３−５］に従って行った。
【００３５】得られた結果を非線形適合法（non-linear
fitting methods)：飽和研究のための「アキュフィッ
ト・サチャレイション」（Ａccufit saturation）［エ
イチ・エイ・フェルドマン（Ｈ.Ａ.Ｆeldman)、平衡時
の複雑なリガンド結合系の数学的理論：いくつかのパラ
メーター適合法（Ｍathematical theory of complexlig
and-binding systems at equilibrium：some methods o
f parameter fitting)、Ａnalyt.Ｂiochem.、１９７
２、４８、３１７−３８］および置換研究のための「ア
キュフィット・コンペティション」（Ａccufit competi
tion）［エイチ・エイ・フェルドマン（Ｈ.Ａ.Ｆeldma
n)、ディ・ロッドバード（Ｄ.Ｒodbard）およびディ・
レヴィン（Ｄ.Ｌevine)、平衡時の交差反応性ラジオイ
ムノアッセイおよびリガンド結合系の数学的理論（Ｍat
hematical theory of cross reactiveradioimmunoassay
and ligand-binding systems at equilibria)、Ａnaly
t.Ｂiochem.、１９７２、４５、５３０−５６］を用い
て評価した。
fitting methods)：飽和研究のための「アキュフィッ
ト・サチャレイション」（Ａccufit saturation）［エ
イチ・エイ・フェルドマン（Ｈ.Ａ.Ｆeldman)、平衡時
の複雑なリガンド結合系の数学的理論：いくつかのパラ
メーター適合法（Ｍathematical theory of complexlig
and-binding systems at equilibrium：some methods o
f parameter fitting)、Ａnalyt.Ｂiochem.、１９７
２、４８、３１７−３８］および置換研究のための「ア
キュフィット・コンペティション」（Ａccufit competi
tion）［エイチ・エイ・フェルドマン（Ｈ.Ａ.Ｆeldma
n)、ディ・ロッドバード（Ｄ.Ｒodbard）およびディ・
レヴィン（Ｄ.Ｌevine)、平衡時の交差反応性ラジオイ
ムノアッセイおよびリガンド結合系の数学的理論（Ｍat
hematical theory of cross reactiveradioimmunoassay
and ligand-binding systems at equilibria)、Ａnaly
t.Ｂiochem.、１９７２、４５、５３０−５６］を用い
て評価した。
【００３６】これらのin vitroアッセイにおいて、式
(Ｉ)で示される化合物は、０.５nＭの濃度で使用する
と、[3Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４の置換において非常に有
効である。特に、それらは、セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニンよりも非常に有効であり、特許出願ＥＰ−
Ａ−５０６５４５に開示されているピペリジンの４位に
おいてアルキル化されていない化合物よりも有効および
／または選択的である。
(Ｉ)で示される化合物は、０.５nＭの濃度で使用する
と、[3Ｈ] ＢＲＬ ４３６９４の置換において非常に有
効である。特に、それらは、セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニンよりも非常に有効であり、特許出願ＥＰ−
Ａ−５０６５４５に開示されているピペリジンの４位に
おいてアルキル化されていない化合物よりも有効および
／または選択的である。
【００３７】さらにまた、式(Ｉ)で示される化合物は、
慣用的な結合試験から明らかなように、５−ＨＴ3受容
体以外の受容体、特にセロトニン作動性受容体、ドーパ
ミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ヒスタ
ミン作動性受容体およびムスカリン作動性受容体に対す
る活性を全く有していない。
慣用的な結合試験から明らかなように、５−ＨＴ3受容
体以外の受容体、特にセロトニン作動性受容体、ドーパ
ミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ヒスタ
ミン作動性受容体およびムスカリン作動性受容体に対す
る活性を全く有していない。
【００３８】式(Ｉ)で示される化合物は、特許出願ＥＰ
−Ａ−５０６５４５に開示されているラット糞排泄試験
において、５−ＨＴ3作動薬としてのそれらの作用に関
連する腸のプロカイネティック活性を有しており、低投
与量で糞排泄に対する良好な刺激活性を示した。
−Ａ−５０６５４５に開示されているラット糞排泄試験
において、５−ＨＴ3作動薬としてのそれらの作用に関
連する腸のプロカイネティック活性を有しており、低投
与量で糞排泄に対する良好な刺激活性を示した。
【００３９】式(Ｉ)の化合物は、薬物としてのそれらの
使用に適する低い毒性を有する。
使用に適する低い毒性を有する。
【００４０】したがって、式(Ｉ)で示される化合物およ
びそれらの医薬的に許容される塩は、５−ＨＴ3受容体
を含む末梢および／または中枢セロトニン作動系の障害
および疾患の治療および／または予防において指示され
る薬物の調製のために使用され得る。この使用およびこ
れらの薬物自体は、本発明のさらなる態様を構成する。
びそれらの医薬的に許容される塩は、５−ＨＴ3受容体
を含む末梢および／または中枢セロトニン作動系の障害
および疾患の治療および／または予防において指示され
る薬物の調製のために使用され得る。この使用およびこ
れらの薬物自体は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００４１】これらの薬物は、気分変調障害、鬱病また
は精神病的障害あるいは不安の治療および／または予防
において使用することができる。それらは、腸の運動障
害において、特に、便秘症または過敏性腸症候群（ＩＢ
Ｓ）の治療において使用される。
は精神病的障害あるいは不安の治療および／または予防
において使用することができる。それらは、腸の運動障
害において、特に、便秘症または過敏性腸症候群（ＩＢ
Ｓ）の治療において使用される。
【００４２】したがって、本発明は、活性成分として式
(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
を、それだけで、またはいずれかの他の薬理的に適合す
る物質と一緒に含有する、特に、経口および／または非
経口（舌下、直腸、皮下）投与用である医薬組成物を提
供するものである。
(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
を、それだけで、またはいずれかの他の薬理的に適合す
る物質と一緒に含有する、特に、経口および／または非
経口（舌下、直腸、皮下）投与用である医薬組成物を提
供するものである。
【００４３】前記医薬組成物は、ガレン製薬（galenic
s）の分野においてよく知られている慣用方法によって
調製され、式(Ｉ)で示される活性成分またはその医薬的
に許容される塩を、タルク、アラビアガム、ラクトー
ス、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性または
非水性賦形剤、動物性もしくは植物性脂肪、パラフィン
誘導体、グリコール、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存
剤、フレーバー剤、安定化剤などの通常使用される賦形
剤と混合する。
s）の分野においてよく知られている慣用方法によって
調製され、式(Ｉ)で示される活性成分またはその医薬的
に許容される塩を、タルク、アラビアガム、ラクトー
ス、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性または
非水性賦形剤、動物性もしくは植物性脂肪、パラフィン
誘導体、グリコール、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存
剤、フレーバー剤、安定化剤などの通常使用される賦形
剤と混合する。
【００４４】経口投与については、医薬的に適切な形態
としては、錠剤、徐放性錠剤、コーティング錠剤、ゼラ
チンカプセル剤、懸濁液剤、溶液剤、腸用形態（enteri
c form）およびリポソーム用形態（liposomal form）が
挙げられる。
としては、錠剤、徐放性錠剤、コーティング錠剤、ゼラ
チンカプセル剤、懸濁液剤、溶液剤、腸用形態（enteri
c form）およびリポソーム用形態（liposomal form）が
挙げられる。
【００４５】非経口投与については水性または非水性の
無菌注射用組成物、腸投与については坐剤または微小浣
腸（microenema)、経皮投与についてはパッチ、眼また
は鼻投与については適切な医薬形態を調製することがで
きる。
無菌注射用組成物、腸投与については坐剤または微小浣
腸（microenema)、経皮投与についてはパッチ、眼また
は鼻投与については適切な医薬形態を調製することがで
きる。
【００４６】活性成分の適切な投与量は、投与の形態、
年齢および体重のような治療されるべき患者の特徴、な
らびに治療されるべき病気の重篤度に従って決定しなけ
ればならない。
年齢および体重のような治療されるべき患者の特徴、な
らびに治療されるべき病気の重篤度に従って決定しなけ
ればならない。
【００４７】該投与量は、一般に、０.０５〜１００mg
／日、特に、０.１〜５０mg／日、より適切には、０.５
〜２０mg／日、好ましくは、１〜１０mg／日である。
／日、特に、０.１〜５０mg／日、より適切には、０.５
〜２０mg／日、好ましくは、１〜１０mg／日である。
【００４８】この投与量は、単位投与量に細分して、１
日に数回、好ましくは１日に３回投与することができ
る。各単位投与量は、０.０５〜１００mg、好適には、
０.５〜２５mg、好ましくは、１〜１０mgの活性成分を
含有する。
日に数回、好ましくは１日に３回投与することができ
る。各単位投与量は、０.０５〜１００mg、好適には、
０.５〜２５mg、好ましくは、１〜１０mgの活性成分を
含有する。
【００４９】以下の実施例は、本発明をより明確に説明
するだけであり、限定するものではない。
するだけであり、限定するものではない。
【００５０】
実施例１ ４−アミノ−１−(６−クロロピリジン−２−イル)−４
−メチルピペリジン・塩酸塩
−メチルピペリジン・塩酸塩
【００５１】(ａ) １−ベンジル−４−アセチルアミノ
−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチ
ル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝ベンジル］ １−ベンジル−４−メチル−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン２.１７g（０.０１２mol）をアセトニトリル
０.９g（０.０２２mol）と混合し、濃硫酸３.6mlを注意
して添加し、該混合物を７０℃の温度で２４時間加熱し
た。まだ熱いうちに、該混合物を水／氷中に注ぎ、炭酸
ナトリウムの２０％溶液を、pＨが塩基性になるまで添
加した；反応媒質をエチルエーテルで抽出し、Ｎa2Ｏ4
で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、標記化合物１.
１７gを得た（白色固体、融点１０３〜１０５℃)。
−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチ
ル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝ベンジル］ １−ベンジル−４−メチル−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン２.１７g（０.０１２mol）をアセトニトリル
０.９g（０.０２２mol）と混合し、濃硫酸３.6mlを注意
して添加し、該混合物を７０℃の温度で２４時間加熱し
た。まだ熱いうちに、該混合物を水／氷中に注ぎ、炭酸
ナトリウムの２０％溶液を、pＨが塩基性になるまで添
加した；反応媒質をエチルエーテルで抽出し、Ｎa2Ｏ4
で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、標記化合物１.
１７gを得た（白色固体、融点１０３〜１０５℃)。
【００５２】(ｂ) ４−アセチルアミノ−４−メチルピ
ペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝アセチ
ル、Ｒ＝Ｈ］ 工程(ａ)に従って得られた１−ベンジル−４−アセチル
アミノ−４−メチルピペリジン０.７g（０.００２８４m
ol）および１０％Ｐd／Ｃ ０.０７gのエチルアルコール
１０ml中混合物を大気圧下で水素添加した。約６時間
後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させて、白色の油を
得、これをエチルエーテル２mlで処理して、標記化合物
０.４gを得た（白色固体、融点７５〜７８℃)。
ペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝アセチ
ル、Ｒ＝Ｈ］ 工程(ａ)に従って得られた１−ベンジル−４−アセチル
アミノ−４−メチルピペリジン０.７g（０.００２８４m
ol）および１０％Ｐd／Ｃ ０.０７gのエチルアルコール
１０ml中混合物を大気圧下で水素添加した。約６時間
後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させて、白色の油を
得、これをエチルエーテル２mlで処理して、標記化合物
０.４gを得た（白色固体、融点７５〜７８℃)。
【００５３】(ｃ) ４−アセチルアミノ−１−(６−ク
ロロピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジン［式
(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝構造
式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ)］ ２,６−ジクロロピリジン９g（０.０６３mol)、工程
(ｂ)に従って得られた４−アセチルアミノ−４−メチル
ピペリジン８g（０.０５１mol）およびＫ2ＣＯ3９.１g
（０.０６６mol）のｎ−ペンタノール７５ml中混合物を
６０時間還流させた。次いで、蒸発乾固させ、残留物に
水（約８０ml）を吸収させ、エチルエーテルで抽出し
た；有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて、
固体を得、これをヘキサンで処理した後、前記化合物
６.９gを得た（融点７７〜８０℃)。
ロロピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジン［式
(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝構造
式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ)］ ２,６−ジクロロピリジン９g（０.０６３mol)、工程
(ｂ)に従って得られた４−アセチルアミノ−４−メチル
ピペリジン８g（０.０５１mol）およびＫ2ＣＯ3９.１g
（０.０６６mol）のｎ−ペンタノール７５ml中混合物を
６０時間還流させた。次いで、蒸発乾固させ、残留物に
水（約８０ml）を吸収させ、エチルエーテルで抽出し
た；有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて、
固体を得、これをヘキサンで処理した後、前記化合物
６.９gを得た（融点７７〜８０℃)。
【００５４】(ｄ) ４−アミノ−１−(６−クロロピリ
ジン−２−イル)−４−メチルピペリジン・塩酸塩 工程(ｃ)で得られた４−アセチルアミノ−１−(６−ク
ロロピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジン６.８
g（０.０２５mol）および６Ｍ塩酸８０mlの混合物を２
４時間還流させた。該溶液をメタノールの添加によって
濃縮して、共沸混合物を形成させ、これを無水エタノー
ルから結晶化させて、標記化合物２.５gを得た（融点：
約３００℃)。
ジン−２−イル)−４−メチルピペリジン・塩酸塩 工程(ｃ)で得られた４−アセチルアミノ−１−(６−ク
ロロピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジン６.８
g（０.０２５mol）および６Ｍ塩酸８０mlの混合物を２
４時間還流させた。該溶液をメタノールの添加によって
濃縮して、共沸混合物を形成させ、これを無水エタノー
ルから結晶化させて、標記化合物２.５gを得た（融点：
約３００℃)。
【００５５】元素分析： 測定値：塩基性Ｎ＝５.３８；合計Ｃl＝２７.２ 理論値：塩基性Ｎ＝５.３８；合計Ｃl＝２７.１
【００５６】実施例２ ４−アミノ−１−(４−クロロピリミジン−２−イル)−
４−メチルピペリジン・マレイン酸
４−メチルピペリジン・マレイン酸
【００５７】(ａ) １−ベンジル−４−アセチルアミノ
−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチ
ル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝ベンジル］ 実施例１の工程(ａ)の記載に従って、該生成物を得た。
−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチ
ル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝ベンジル］ 実施例１の工程(ａ)の記載に従って、該生成物を得た。
【００５８】(ａ') ４−アミノ−１−ベンジル−４−
メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°
＝Ｈ、Ｒ＝ベンジル］ 工程(ａ)に従って得られた１−ベンジル−４−アセチル
アミノ−４−メチルピペリジン２６.３５g（０.１１３m
ol）の６Ｎ塩酸２００ml中溶液を４８時間還流させた。
次いで、冷却し、ＮaＯＨの３０％溶液を、pＨが塩基性
になるまで添加した。反応媒質を塩化メチレンで抽出
し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物
を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（９／１）を使用
してクロマトグラフィーに付すことによって精製して、
標記化合物に対応する黄色油１６gを得た（ＩＲスペク
トル／フィルム：２９２０cm-1)。
メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°
＝Ｈ、Ｒ＝ベンジル］ 工程(ａ)に従って得られた１−ベンジル−４−アセチル
アミノ−４−メチルピペリジン２６.３５g（０.１１３m
ol）の６Ｎ塩酸２００ml中溶液を４８時間還流させた。
次いで、冷却し、ＮaＯＨの３０％溶液を、pＨが塩基性
になるまで添加した。反応媒質を塩化メチレンで抽出
し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物
を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（９／１）を使用
してクロマトグラフィーに付すことによって精製して、
標記化合物に対応する黄色油１６gを得た（ＩＲスペク
トル／フィルム：２９２０cm-1)。
【００５９】(ａ") １−ベンジル−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩ
Ｉ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝ＢＯＣ、Ｒ＝ベンジル］ 窒素雰囲気下、工程(ａ')に従って得られた４−アミノ
−１−ベンジル−４−メチルピペリジン１５.５g（０.
０８１mol）を無水クロロホルム１１０mlに溶解させ、
ジ−tert−ブチルジカーボネート１６.７g（０.０７６m
ol）のクロロホルム２７ml中溶液を徐々に添加した。該
混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記
化合物に対応する黄色油２４.０g（０.０７９mol）を得
た（ＩＲスペクトル：３２４６cm-1、１６９０cm-1)。
カルボニルアミノ−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩ
Ｉ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝ＢＯＣ、Ｒ＝ベンジル］ 窒素雰囲気下、工程(ａ')に従って得られた４−アミノ
−１−ベンジル−４−メチルピペリジン１５.５g（０.
０８１mol）を無水クロロホルム１１０mlに溶解させ、
ジ−tert−ブチルジカーボネート１６.７g（０.０７６m
ol）のクロロホルム２７ml中溶液を徐々に添加した。該
混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記
化合物に対応する黄色油２４.０g（０.０７９mol）を得
た（ＩＲスペクトル：３２４６cm-1、１６９０cm-1)。
【００６０】(ｂ) ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチ
ル、Ｒ°＝ＢＯＣ、Ｒ＝Ｈ］ 工程(ａ")に従って得られた１−ベンジル−４−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン２４g
（０.０７９mol)、１０％Ｐd／Ｃ １.５gおよびエチル
アルコール２５０mlの混合物を大気圧下で水素添加し
た。約２４時間後、触媒を濾去し、溶媒を蒸発乾固させ
て、標記化合物１６.５gを得た（ＩＲスペクトル／ＫＢ
r：３２４６cm-1、１６９０cm-1)。
−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチ
ル、Ｒ°＝ＢＯＣ、Ｒ＝Ｈ］ 工程(ａ")に従って得られた１−ベンジル−４−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン２４g
（０.０７９mol)、１０％Ｐd／Ｃ １.５gおよびエチル
アルコール２５０mlの混合物を大気圧下で水素添加し
た。約２４時間後、触媒を濾去し、溶媒を蒸発乾固させ
て、標記化合物１６.５gを得た（ＩＲスペクトル／ＫＢ
r：３２４６cm-1、１６９０cm-1)。
【００６１】(ｃ) ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチル
ピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝ＢＯ
Ｃ、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
Ｈ、Ｚ＝Ｎ)］および４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−メチ
ルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝Ｂ
ＯＣ、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｙ＝Ｚ＝
ＣＨ、Ｘ＝Ｎ)］ 工程(ｂ)に従って得られた４−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピペリジン３.１３g（０.０１４６m
ol)、２,４−ジクロロピリミジン２.１７g（０.０１４
６mol)、トリエチルアミン１.４８g（０.０１４６mol）
および無水トルエン１００mlの混合物を２４時間還流さ
せた。次いで、冷却し、反応副生物を濾去し、溶媒を蒸
発させた。残留物は、標記した２種類の異性体の混合物
からなっており、ＴＬＣで２つのスポットが得られた。
この２種類の化合物を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯ
Ｈ（９８／２）を使用してシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付すことによって分離させて、以下の２
つの生成物を得た：
−１−(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチル
ピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝ＢＯ
Ｃ、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
Ｈ、Ｚ＝Ｎ)］および４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−メチ
ルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝Ｂ
ＯＣ、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｙ＝Ｚ＝
ＣＨ、Ｘ＝Ｎ)］ 工程(ｂ)に従って得られた４−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピペリジン３.１３g（０.０１４６m
ol)、２,４−ジクロロピリミジン２.１７g（０.０１４
６mol)、トリエチルアミン１.４８g（０.０１４６mol）
および無水トルエン１００mlの混合物を２４時間還流さ
せた。次いで、冷却し、反応副生物を濾去し、溶媒を蒸
発させた。残留物は、標記した２種類の異性体の混合物
からなっており、ＴＬＣで２つのスポットが得られた。
この２種類の化合物を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯ
Ｈ（９８／２）を使用してシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付すことによって分離させて、以下の２
つの生成物を得た：
【００６２】最初に溶出したスポットに対応する薄黄色
の油の形態の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジン１.２mg（ＩＲスペクトル／ＫＢr：３２４５cm-1、
１６７５cm-1)、および次に溶出したスポットに対応す
る白色固体の形態の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−メチル
ピペリジン、融点１１９〜１２０℃。
の油の形態の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリ
ジン１.２mg（ＩＲスペクトル／ＫＢr：３２４５cm-1、
１６７５cm-1)、および次に溶出したスポットに対応す
る白色固体の形態の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−メチル
ピペリジン、融点１１９〜１２０℃。
【００６３】(ｄ) ４−アミノ−１−(４−クロロピリ
ミジン−２−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン
酸塩 窒素雰囲気下、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペ
リジン（工程ｃ）２.２２g（０.００６８mol）の無水塩
化メチレン２５ml中溶液を冷却し、アニソール５mlおよ
びトリフルオロ酢酸２５mlを徐々に添加した。該混合物
を室温で１時間撹拌し、ＮaＯＨの３０％溶液２５mlを
徐々に添加した。反応媒質を塩化メチレンで抽出し、Ｎ
a2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下、溶媒およびアニソールを
蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯ
Ｈ（９／１）を使用してクロマトグラフィーに付すこと
によって精製して、塩基として４−アミノ−１−(４−
クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリジン
を得、これを、エタノール／イソプロピルエーテル混合
物中、マレイン酸で処理した。この方法で得られたマレ
イン酸塩を濾過によって単離した（融点１５４〜１５５
℃)。
ミジン−２−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン
酸塩 窒素雰囲気下、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−(４−クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペ
リジン（工程ｃ）２.２２g（０.００６８mol）の無水塩
化メチレン２５ml中溶液を冷却し、アニソール５mlおよ
びトリフルオロ酢酸２５mlを徐々に添加した。該混合物
を室温で１時間撹拌し、ＮaＯＨの３０％溶液２５mlを
徐々に添加した。反応媒質を塩化メチレンで抽出し、Ｎ
a2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下、溶媒およびアニソールを
蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯ
Ｈ（９／１）を使用してクロマトグラフィーに付すこと
によって精製して、塩基として４−アミノ−１−(４−
クロロピリミジン−２−イル)−４−メチルピペリジン
を得、これを、エタノール／イソプロピルエーテル混合
物中、マレイン酸で処理した。この方法で得られたマレ
イン酸塩を濾過によって単離した（融点１５４〜１５５
℃)。
【００６４】 元素分析（Ｃ10Ｈ15ＣlＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)： 理論値：Ｃ ４９.０６，Ｈ ５.５９，Ｎ １６.３４ 測定値：Ｃ ４７.６８，Ｈ ５.７０，Ｎ １５.７０
【００６５】実施例３ ４−アミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−
４−メチルピペリジン・マレイン酸 実施例２に記載の方法を工程(ｃ)終了時まで行った。窒
素雰囲気下、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−メチルピペリ
ジン（工程ｃ）６.８１g（０.０２１mol）の無水塩化メ
チレン８０ml中溶液を冷却し、アニソール１６.４mlお
よびトリフルオロ酢酸８３mlを徐々に添加した。該混合
物を室温で１時間撹拌し、ＮaＯＨの３０％溶液８０ml
を徐々に添加した。反応媒質を塩化メチレンで抽出し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下、溶媒およびアニソール
を蒸発させて、塩基として４−アミノ−１−(２−クロ
ロピリミジン−４−イル)−４−メチルピペリジンを
得、これをエタノール／エチルエーテル混合物中のマレ
イン酸で処理した。この方法で得られたマレイン酸塩を
濾過によって単離した（収率６５％、融点１２５〜１２
６℃)。
４−メチルピペリジン・マレイン酸 実施例２に記載の方法を工程(ｃ)終了時まで行った。窒
素雰囲気下、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−メチルピペリ
ジン（工程ｃ）６.８１g（０.０２１mol）の無水塩化メ
チレン８０ml中溶液を冷却し、アニソール１６.４mlお
よびトリフルオロ酢酸８３mlを徐々に添加した。該混合
物を室温で１時間撹拌し、ＮaＯＨの３０％溶液８０ml
を徐々に添加した。反応媒質を塩化メチレンで抽出し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下、溶媒およびアニソール
を蒸発させて、塩基として４−アミノ−１−(２−クロ
ロピリミジン−４−イル)−４−メチルピペリジンを
得、これをエタノール／エチルエーテル混合物中のマレ
イン酸で処理した。この方法で得られたマレイン酸塩を
濾過によって単離した（収率６５％、融点１２５〜１２
６℃)。
【００６６】 元素分析（Ｃ10Ｈ15ＣlＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)： 理論値：Ｃ ４９.０６，Ｈ ５.５９，Ｎ １６.３４ 測定値：Ｃ ４８.０５，Ｈ ５.７０，Ｎ １５.７６
【００６７】実施例４ ４−アセチルアミノ−１−(４−クロロピリミジン−２
−イル)−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk
＝メチル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、
Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ)］および４−アセチ
ルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４
−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ
°＝アセチル、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、
Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ)］ (ａ)および(ｂ) 実施例３の工程(ａ)および(ｂ)に記載
の方法を行った。
−イル)−４−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk
＝メチル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、
Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ)］および４−アセチ
ルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４
−メチルピペリジン［式(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ
°＝アセチル、Ｒ＝構造式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、
Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ)］ (ａ)および(ｂ) 実施例３の工程(ａ)および(ｂ)に記載
の方法を行った。
【００６８】(ｃ) 工程(ｂ)に従って得られた４−メチ
ル−４−アセチルアミノピペリジン０.８g（０.００５
１mol)、２,６−ジクロロピリミジン０.７６g（０.００
５１mol）およびトリエチルアミン０.５１g（０.００５
１mol）のトルエン１０ml中混合物を３６時間還流させ
た。次いで、冷却し、副生物を濾去し、溶媒を蒸発乾固
させて、黄色油０.９gを得た。これは、標記した２種類
の異性体の混合物からなっており、ＴＬＣで２つのスポ
ットが得られた。２種類の化合物を、溶離液としてＣＨ
2Ｃl2／ＭeＯＨ（９５／５）を使用してシリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフィーに付すことによって分離し
て、以下の２つの生成物を単離した：
ル−４−アセチルアミノピペリジン０.８g（０.００５
１mol)、２,６−ジクロロピリミジン０.７６g（０.００
５１mol）およびトリエチルアミン０.５１g（０.００５
１mol）のトルエン１０ml中混合物を３６時間還流させ
た。次いで、冷却し、副生物を濾去し、溶媒を蒸発乾固
させて、黄色油０.９gを得た。これは、標記した２種類
の異性体の混合物からなっており、ＴＬＣで２つのスポ
ットが得られた。２種類の化合物を、溶離液としてＣＨ
2Ｃl2／ＭeＯＨ（９５／５）を使用してシリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフィーに付すことによって分離し
て、以下の２つの生成物を単離した：
【００６９】最初に溶出したスポットに対応する４−ア
セチルアミノ−１−(４−クロロピリミジン−２−イル)
−４−メチルピペリジン１２０mg、融点１１８〜１２０
℃、および次に溶出したスポットに対応する４−アセチ
ルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４
−メチルピペリジン３２０mg、融点１７３〜１７５℃。
セチルアミノ−１−(４−クロロピリミジン−２−イル)
−４−メチルピペリジン１２０mg、融点１１８〜１２０
℃、および次に溶出したスポットに対応する４−アセチ
ルアミノ−１−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４
−メチルピペリジン３２０mg、融点１７３〜１７５℃。
【００７０】実施例５ ４−アミノ−１−(６−クロロピラジン−２−イル)−４
−メチルピペリジン・マレイン酸塩 (ａ)および(ｂ) 実施例１の工程(ａ)および(ｂ)に記載
の方法を行った。
−メチルピペリジン・マレイン酸塩 (ａ)および(ｂ) 実施例１の工程(ａ)および(ｂ)に記載
の方法を行った。
【００７１】(ｃ) ４−アセチルアミノ−１−(６−ク
ロロピラジン−２−イル)−４−メチルピペリジン［式
(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝構造
式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｚ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ)］ ４−アセチルアミノ−４−メチルピペリジン１.０g
（０.００６４mol)、２,６−ジクロロピラジン０.９５g
（０.００６４mol）およびトリエチルアミン０.６５g
（０.００６４mol）のトルエン１０ml中混合物を２４時
間還流させた。次いで、冷却し、反応副生物を濾去し、
減圧下、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣ
Ｈ2Ｃl2／ＭeＯＨ（９８／２）を使用してクロマトグラ
フィーに付して精製して、油を得、これをエチルエーテ
ル１０mlで処理した後に固化させた（融点１４７〜１４
８℃)。
ロロピラジン−２−イル)−４−メチルピペリジン［式
(ＶＩＩＩ)、Ａlk＝メチル、Ｒ°＝アセチル、Ｒ＝構造
式(ＩＸ)（式中、Ｈal＝Ｃl、Ｘ＝Ｚ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ)］ ４−アセチルアミノ−４−メチルピペリジン１.０g
（０.００６４mol)、２,６−ジクロロピラジン０.９５g
（０.００６４mol）およびトリエチルアミン０.６５g
（０.００６４mol）のトルエン１０ml中混合物を２４時
間還流させた。次いで、冷却し、反応副生物を濾去し、
減圧下、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣ
Ｈ2Ｃl2／ＭeＯＨ（９８／２）を使用してクロマトグラ
フィーに付して精製して、油を得、これをエチルエーテ
ル１０mlで処理した後に固化させた（融点１４７〜１４
８℃)。
【００７２】(ｄ) ４−アミノ−１−(６−クロロピラ
ジン−２−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン酸
塩 ６Ｎ塩酸１０ml中の工程(ｃ)で得られた４−アセチルア
ミノ−１−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチ
ルピペリジン０.３７g（０.００１３mol）を１４時間還
流させた。該混合物を冷却し、ＮaＯＨの３０％溶液をp
Ｈがアルカリ性になるまで添加した。反応媒質を塩化メ
チレンで抽出させ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固さ
せた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（７
／３）を使用してクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製して、油の形態で４−アミノ−１−(６−クロロ
ピラジン−２−イル)−４−メチルピペリジンを得、こ
れを、これをエタノール／エーテル混合物中のマレイン
酸で処理した。対応するマレイン酸塩を濾過によって単
離した（融点１６７〜１６８℃)；
ジン−２−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン酸
塩 ６Ｎ塩酸１０ml中の工程(ｃ)で得られた４−アセチルア
ミノ−１−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチ
ルピペリジン０.３７g（０.００１３mol）を１４時間還
流させた。該混合物を冷却し、ＮaＯＨの３０％溶液をp
Ｈがアルカリ性になるまで添加した。反応媒質を塩化メ
チレンで抽出させ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固さ
せた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（７
／３）を使用してクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製して、油の形態で４−アミノ−１−(６−クロロ
ピラジン−２−イル)−４−メチルピペリジンを得、こ
れを、これをエタノール／エーテル混合物中のマレイン
酸で処理した。対応するマレイン酸塩を濾過によって単
離した（融点１６７〜１６８℃)；
【００７３】 元素分析（Ｃ10Ｈ15ＣlＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)： 理論値：Ｃ ４９.０５，Ｈ ５.５９，Ｎ １６.３５ 測定値：Ｃ ４８.６７，Ｈ ５.４２，Ｎ １５.９３
【００７４】実施例６ ４−アミノ−１−(６−ブロモピリジン−２−イル)−４
−メチルピペリジン・塩酸塩 工程(ｄ)において２,６−ジクロロピリジンの代わりに
２,６−ジブロモピリジンを使用して、実施例１の方法
を行った。これにより、塩酸塩形の４−アミノ−１−
(６−ブロモピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジ
ンを得た。
−メチルピペリジン・塩酸塩 工程(ｄ)において２,６−ジクロロピリジンの代わりに
２,６−ジブロモピリジンを使用して、実施例１の方法
を行った。これにより、塩酸塩形の４−アミノ−１−
(６−ブロモピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジ
ンを得た。
【００７５】
【発明の効果】本発明化合物は、５−ＨＴ3受容体を含
む末梢および／または中枢セロトニン作動系の障害およ
び疾患の治療および／または予防薬として有用である。
む末梢および／または中枢セロトニン作動系の障害およ
び疾患の治療および／または予防薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルコ・ランディ イタリア、ブセロ（ミラノ）、ヴィアレ・ エウローパ25／ビ番 (72)発明者 ウンベルト・グッツィ イタリア20100ミラノ、ヴィア・ドン・ニ ョッキ28番 (72)発明者 ディノ・ニサト フランス34680サン・ジョルジュ・ドルク、 リュ・ドゥ・テール・ルージュ２番
Claims (17)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ａlkは、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物またはその医薬的に許容されるかもしくは許容されな
い塩。 - 【請求項２】 Ａlkがメチル基であり、Ｈalが塩素原子
である請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはそ
の医薬的に許容されるかもしくは許容されない塩。 - 【請求項３】 ４−アミノ−１−(６−クロロピリジン
−２−イル)−４−メチルピペリジンまたはその医薬的
に許容される塩。 - 【請求項４】 ４−アミノ−１−(６−クロロピリジン
−２−イル)−４−メチルピペリジン・塩酸塩。 - 【請求項５】 ４−アミノ−１−(４−クロロピリミジ
ン−２−イル)−４−メチルピペリジンまたはその医薬
的に許容される塩。 - 【請求項６】 ４−アミノ−１−(４−クロロピリミジ
ン−２−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン酸
塩。 - 【請求項７】 ４−アミノ−１−(２−クロロピリミジ
ン−４−イル)−４−メチルピペリジンまたはその医薬
的に許容される塩。 - 【請求項８】 ４−アミノ−１−(２−クロロピリミジ
ン−４−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン酸
塩。 - 【請求項９】 ４−アミノ−１−(６−クロロピラジン
−２−イル)−４−メチルピペリジンまたはその医薬的
に許容される塩。 - 【請求項１０】 ４−アミノ−１−(６−クロロピラジ
ン−２−イル)−４−メチルピペリジン・マレイン酸塩
または塩酸塩。 - 【請求項１１】 (ａ) 式(ＩＩ)： 【化２】 ［式中、Ａlkは、炭素原子１〜４個を有するアルキル基
であり、Ｐ'は、還元によって離脱可能なＮＨ−保護基
である］で示されるＮＨ−保護４−アルキル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジンをアセトニトリルおよび
硫酸で処理し、次いで、式(ＩＩＩ')： 【化３】 ［式中、Ｐ'およびＡlkは、前記定義と同じである］で
示されるＮＨ−保護４−アセチルアミノ−４−アルキル
ピペリジンを単離し、次いで、所望により、 (ａ') 得られた化合物(ＩＩＩ')を、加水分解によって
ＮＨ2−脱保護させて、式(ＩＶ)： 【化４】 ［式中、Ｐ'およびＡlkは、前記定義と同じである］で
示されるＮＨ−保護４−アルキル−４−アミノピペリジ
ンを得、次いで、 (ａ") 第１級アミノ基を、加水分解によって離脱可能
なアセチル基以外の基で保護し、 (ｂ) 得られた式(ＩＩＩ)： 【化５】 ［式中、Ｐ'およびＡlkは、前記定義と同じであり、Ｐ
°は、加水分解によって離脱可能なＮＨ2−保護基であ
る］で示される二保護４−アルキル−４−アミノピペリ
ジンを還元によってＮＨ−脱保護させ、 (ｃ) 得られた式(Ｖ)： 【化６】 ［式中、Ｐ°およびＡlkは、前記定義と同じである］で
示されるＮＨ2−保護４−アルキル−４−アミノピペリ
ジンを式(ＶＩ)： 【化７】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ｘ、ＹおよびＺ
は、前記定義と同じである］で示されるジハロゲノヘテ
ロアリール化合物で処理し、 (ｄ) 得られた式(ＶＩＩ)： 【化８】 ［式中、Ｈal、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡlkおよびＰ°は、前記定
義と同じである］で示される化合物を加水分解し、次い
で、 (ｅ) 得られた生成物(Ｉ)をそのままで、またはその塩
の１つの形で単離するか、あるいは、それをその塩の１
つに転換させることを特徴とする請求項１記載の化合物
の製造方法。 - 【請求項１２】 式(ＶＩＩＩ)： 【化９】 ［式中、Ａlkは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基であり、Ｒ°
は、水素または加水分解によって離脱可能な保護基であ
り、Ｒは、水素、還元によって離脱可能な保護基または
構造式(ＩＸ)： 【化１０】 （式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ｘ、ＹおよびＺ
は、各々、−ＣＨ＝であるか、または、それらのうち１
つは、窒素原子であり、残り２つは、−ＣＨ＝である）
で示される複素環であり、Ｒが水素または構造式(ＩＸ)
で示される基である場合、Ｒ°は、水素以外である］で
示される化合物またはその塩。 - 【請求項１３】 ５−ＨＴ3受容体によって選択的に媒
介される作用を必要とする末梢または中枢セロトニン作
動性疾患の治療薬および／または予防薬を製造するため
の式(Ｉ)： 【化１１】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ａlkは、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１４】 気分変調疾患、鬱病、精神病的障害、
不安、または便秘もしくは過敏性腸症候群(ＩＢＳ)など
の腸運動障害の治療薬および／または予防薬を製造する
ための請求項１３記載の化合物。 - 【請求項１５】 式(Ｉ)： 【化１２】 ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子であり、Ａlkは、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基であり、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−Ｃ
Ｈ＝であるか、または、それらのうち１つは、窒素原子
であり、残り２つは、−ＣＨ＝である］で示される化合
物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として含
有する医薬組成物。 - 【請求項１６】 Ｈalが塩素原子であり、Ａlkがメチル
基である式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩を活性成分として含有する請求項１５記載の
医薬組成物。 - 【請求項１７】 請求項３〜１０のいずれか１項記載の
化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| EP93402498 | 1993-10-11 | ||
| IT93402498-5 | 1993-10-11 |
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|---|---|
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| JP6245145A Withdrawn JPH07165754A (ja) | 1993-10-11 | 1994-10-11 | ヘテロアリールピペリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH07165754A (ja) |
| KR (1) | KR950011436A (ja) |
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| TW (1) | TW274548B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003201A1 (fr) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelles compositions medicinales a usage therapeutique |
| JP2002518385A (ja) * | 1998-06-18 | 2002-06-25 | サノフィ−サンテラボ | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2006062063A1 (ja) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Astellas Pharma Inc. | ピペリジン誘導体及びその製造法 |
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|---|---|---|---|---|
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