JPH07179457A - Ｎ−置換イミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｎ−置換イミダゾール誘導体

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JPH07179457A
JPH07179457A JP6237866A JP23786694A JPH07179457A JP H07179457 A JPH07179457 A JP H07179457A JP 6237866 A JP6237866 A JP 6237866A JP 23786694 A JP23786694 A JP 23786694A JP H07179457 A JPH07179457 A JP H07179457A
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JP
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benzodioxole
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imidazolyl
compound
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JP6237866A
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Junko Takashima
純子 高嶋
Akiko Uchida
晶子 内田
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）のＮ−置換イミダゾール誘導体
またはその塩ならびに当該化合物またはその塩を含有す
る医薬組成物。 【化１】 環α，β，γはハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、シアノ基から選ばれる
１以上の置換基を有していてもよい。 【効果】 本発明のＮ−置換イミダゾール誘導体は、抗
高血圧作用、抗脂質低下作用および血糖降下作用を有
し、医薬品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−置換イミダゾ
ール誘導体に関し、詳細には血糖降下作用、脂質低下作
用および抗高血圧作用を有するＮ−置換イミダゾール誘
導体に関する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】高血圧
は循環系疾病の重要な危険因子であるが、現在種々の降
圧剤の開発により高血圧患者の血圧を下げる事は比較的
容易になっている。しかし、降圧剤の投与を行なって
も、心筋梗塞や突然死に至る率はあまり改善されていな
いのが現状である。したがって、心筋梗塞や突然死に至
る率の改善作用を有する降圧剤の開発が待たれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、心筋梗塞
や突然死に至る率を改善しうる新規な循環系薬剤を提供
することを目的として鋭意研究を重ねた結果、本発明の
Ｎ−置換イミダゾール誘導体が、血糖降下作用、脂質低
下作用、さらに抗高血圧作用を有することを見い出し、
本発明を完成した。即ち、本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】Ｘは−Ｏ−，−ＮＨＣＯ−または−ＮＨ−
を表し、ｌは２〜６の整数を表し、ｍは０または１を表
し、ｎは１または２を表し、環α，β，γはそれぞれ独
立して、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよい。）で表されるＮ−置換
イミダゾール誘導体もしくはその塩、またはそれらの水
和物、およびこれを用いてなる医薬組成物に存する。
【０００６】以下本発明につき詳細に説明する。前記一
般式（Ｉ）で表される化合物において、環α，β，γに
置換しうるＣ1〜Ｃ3 アルキル基としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等があげら
れ、好ましくはメチル基であり、その置換位置として
は、環βで示されるイミダゾール環の２位が特に好まし
い。
【０００７】環α，β，γに置換しうるＣ1 〜Ｃ3 のア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基等があげられ、好ましく
は、メトキシ基でありその置換位置としては環αで示さ
れるベンゼン環の３または６位が好ましい。環α，β，
γに置換しうるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子があげられ、好ましくは塩素原子であ
る。環α，β，γに置換しうるシアノ基の置換位置とし
ては環βで示されるイミダゾール環の４および５位が好
ましい。
【０００８】環α、β、γはいずれも無置換であるのが
より好ましい。Ａは
【０００９】
【化４】
【００１０】が好ましい。Ｘは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ
−が好ましく、−Ｏ−がより好ましい。また本願発明化
合物は上記一般式（Ｉ）においてｌが３〜５の整数を表
し、ｍが０を表し、ｎが１を表す場合が好ましい。本願
発明化合物のうち特に好ましい化合物としては、４−
〔３−（４，５−ジシアノ−１−イミダゾリル）プロポ
キシ〕−１，３−ベンゾジオキソール、４−〔３−
（４，５−ジクロロ−１−イミダゾリル）プロポキシ〕
−１，３−ベンゾジオキソール、４−〔３−（１−ベン
ズイミダゾリル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール、４−〔４−（１−イミダゾリル）ブトキシ〕−
１，３−ベンゾジオキソール、４−〔５−（１−イミダ
ゾリル）ペントキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール、
Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−１，４−
ベンゾジオキサン−６−カルボキサミドまたはこれらの
塩が挙げられる。
【００１１】また、前記一般式（Ｉ）で表される本発明
のＮ−置換イミダゾール誘導体の塩は、医薬として許容
しうる鉱酸または有機酸の塩であり、たとえば、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などがあげられる。更に前記一般式
（Ｉ）で表される本発明のＮ−置換イミダゾール誘導体
またはその塩は、水和物を形成することもできる。本発
明化合物（Ｉ）は、以下に示す第１〜第３の方法によっ
て製造される。 （第１方法）
【００１２】
【化５】
【００１３】（上記式中で、Ａ，α，ｌ，ｍ，ｎは前記
一般式（Ｉ）で定義したとおりである。Ｙ，Ｚは独立し
てハロゲン原子またはスルホン酸エステルなどのエステ
ル基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
アセトキシ基などがあげられる。） 本法は置換基を有していてもよいフェノール誘導体また
は置換基を有していてもよいベンジルアルコール誘導体
の水酸基に末端に脱離基の置換した直鎖アルキル基を結
合させ、最後にこの脱離基を置換基を有してもよいイミ
ダゾールまたは置換基を有していてもよいベンズイミダ
ゾールで置換して目的化合物（Ｖ）を得る方法である。
【００１４】１段階目の置換基を有していてもよいフェ
ノール誘導体または置換基を有していてもよいベンジル
アルコール誘導体の水酸基に、末端に脱離基の置換した
直鎖アルキル基を結合させる反応は通常、有機溶媒中、
塩基存在下行なわれる。用いる塩基としては、たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、アルコキシナトリウ
ム、トリエチルアミンなどがあげられる。
【００１５】また用いる有機溶媒としては、たとえばア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどがあげられる。ア
ルキル化試薬としては、ω−クロロアルキルクロリド、
ω−クロロアルキルブロミド、ω−クロロアルキルヨー
ジド、ω−クロロアルキルトシラート、ω−クロロアル
キルメシラートなどがあげられる。
【００１６】反応温度および反応時間は特に限定されな
いが、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１５分〜
７２時間程度反応させればよい。ここで得られた化合物
は通常の処理手段たとえば溶媒による抽出、クロマトグ
ラフィーによる分離、結晶化などを行なって、次の反応
で使用される。次いで、得られた化合物（IV）を適当な
有機溶媒中もしくはニートで、通常は塩基存在下、置換
基を有していてもよいイミダゾール環または置換基を有
していてもよいベンズイミダゾール環を結合させて化合
物（Ｖ）を得る。
【００１７】ここで用いる塩基としては、たとえば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム、アルコキシナトリウ
ム、トリエチルアミンなどがあげられる。また用いる有
機溶媒としては、たとえば、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどがあげられ
る。
【００１８】反応をニートで行なう場合は相間移動触媒
を用いると好結果が得られる時がある。用いる相間移動
触媒としては、たとえばアリクオット３３６、テトラｎ
−ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−オクチルア
ンモニウムブロミドなどがあげられる。反応温度および
反応時間は特に限定されないが、通常、氷冷から還流ま
での任意の温度で１５分〜７２時間程度反応させればよ
い。ここで得られた化合物は通常の処理手段たとえば溶
媒による抽出、クロマトグラフィーによる分離、結晶化
などを行なって精製する。 （第２方法）
【００１９】
【化６】
【００２０】（上記式中で、Ａ，α，ｌ，ｍ，ｎは前記
一般式（Ｉ）で定義したとおりである。） 本法は置換基を有していてもよい安息香酸誘導体または
置換基を有していてもよいフェニル酢酸誘導体のカルボ
キシル基と末端に置換基を有していてもよいイミダゾー
ル環または置換基を有していてもよいベンズイミダゾー
ル環を有する直鎖アルキルアミンを縮合させて目的化合
物（VIII) を得る方法である。
【００２１】カルボン酸（VI) とアミン(VII) からアミ
ド（VIII）を合成する反応においては、カルボン酸を酸
塩化物、酸無水物、エステル、アミドなどのカルボン酸
誘導体に導いてからアミンと反応させるか、あるいはカ
ルボン酸（VI）と直接アミン（VII)との脱水反応によ
り、目的のアミド（VIII）を得る。ここで、得られた目
的化合物（VIII）の単離、精製は、たとえば溶媒による
抽出、クロマトグラフィーによる分離、結晶化などによ
って行なえばよい。 （第３方法）
【００２２】
【化７】
【００２３】（上記式中で、Ａ、α、ｌ、ｍ、ｎは前記
一般式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｙは前記化合物
（III)または（IV）で定義したとおりである。） 本法は、適当な脱離基を有する化合物（IX）と末端に置
換基を有していてもよいイミダゾール環または置換基を
有していてもよいベンズイミダゾール環を有する直鎖ア
ルキルアミン（Ｘ）を縮合して目的化合物（XI）を得る
方法である。
【００２４】この反応は、水または有機溶媒中、もしく
はニートで通常は塩基存在下にて行なわれる。ここで用
いる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、アルコキシナトリウム、トリエチルアミンな
どがあげられる。
【００２５】また用いる有機溶媒としては、たとえばア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセト
ン、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジオ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
などがあげられる。反応をニートで行なう場合は、相間
移動触媒を用いると好結果が得られる時がある。用いる
相間移動触媒としては、たとえばアリクオット３３６、
テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−オ
クチルアンモニウムブロミドなどがあげられる。
【００２６】反応温度および反応時間は特に限定され
ず、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１５分〜７
２時間程度反応させればよい。なおかかる反応において
は、ｍが１を表すことがより好ましい。ここで得られた
化合物は通常の処理手段たとえば溶媒による抽出、クロ
マトグラフィーによる分離、結晶化などを行なって精製
する。本発明の新規Ｎ−置換イミダゾール誘導体は後述
する薬理作用により、優れた抗高血圧作用、脂質低下作
用および血糖降下作用を有し、新規な循環系薬剤とし
て、その有用性が期待される。
【００２７】本発明化合物は、これを医薬として用いる
に当たり、通常の製剤担体とともに投与経路に応じた製
剤とする事ができる。例えば、経口投与では錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態に調剤される。経
口投与用固形製剤を調製するに当たり、慣用の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、その他着色剤、崩壊剤等を用いること
ができる。賦形剤として、例えば、乳糖、デンプン、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセ
リン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げら
れ、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラッ
ク、白糖等が挙げられ、滑沢剤としてはステアリン酸マ
グネシウム、タルク等が挙げられる。その他、着色剤、
崩壊剤も通常公知のものを用いることができる。なお錠
剤は周知の方法によりコーティングしてもよい。また液
状製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他であってよく、通常用いられる方法
にて調製される。注射剤を調製する場合は本発明化合物
にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔
剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤を製造することができる。坐剤を製造する際の基剤と
しては、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ウイテプゾール（登
録商標ダイナマイトノーベル社）等の油脂性基剤を用い
ることができる。
【００２８】かくして調製される製剤の投与量は患者の
症状、体重、年齢等によって異なり、一様に服用するこ
とは出来ないが、通常成人１日当たり本発明化合物を約
１０−２０００ｍｇの範囲となる量とするのがよく、こ
れは通常１日１−４回に分けて投与されるのが好まし
い。
【００２９】
【実施例】以下、本発明化合物であるＮ−置換イミダゾ
ール誘導体の調製法を実施例を挙げて、更に詳細に説明
するが、その要旨を越えない限り、本発明は以下の実施
例に限定されるものではない。 合成例１ ４−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソールの製造 無水エタノール２０ｍｌに金属ナトリウム４６０ｍｇを
加えて溶かし、そこへ４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾ
ジオキソール２．５ｇを加えて、室温で１０分間撹拌し
た。ここに１−ブロモ−３−クロロプロパン３．５６ｇ
を加え１２時間加熱還流した。冷却後析出した塩を濾去
し、溶媒を溜去し、残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混
液（１９：１容積比）を溶出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、目的の４−（３−クロロ
プロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソール３．３５ｇ
（収率８６％）を油状物として得た。ＮＭＲ δ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）：２．２２（２Ｈ，ｔｔ），３．７３（２Ｈ，
ｔ），４．２２（２Ｈ，ｔ），５．９３（２Ｈ，ｓ），
６．５２（２Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｔ）
【００３０】実施例１ ４−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキシ〕−１，３
−ベンゾジオキソール（化合物１）の製造 イミダゾール２２４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌの溶液に、６０％油性水素化ナトリウム１３
２ｍｇを加え、１１０℃で１時間撹拌した後、合成例１
で合成した４−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベ
ンゾジオキソール７３８ｍｇを加え、１１０℃で５時間
撹拌した。溶媒を溜去後、残渣をメタノール−クロロホ
ルム混液（１：４９容積比）を溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離し、目的の４−〔３−
（１−イミダゾリル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジ
オキソール（化合物１）７００ｍｇ（収率９５％）をエ
ーテルから結晶化して得た。
【００３１】ｍｐ．６３−６５℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．１５（２Ｈ，ｔｔ），
３．９６（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｔ），５．８
９（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．４９（１
Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，
ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
【００３２】実施例２ ６−クロロ−４−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキ
シ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物２）の製造 実施例１で得られた化合物１ １．０ｇをＤＭＦに溶か
し氷冷下窒素気流中で塩化スルフリル０．３９ｍｌを加
えてから、温度を１１０°に上昇させ、３時間撹拌し
た。溶媒を溜去後、残渣をメタノール−クロロホルム混
液（１：４９容積比）を溶出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離し、目的の６−クロロ−４−
〔３−（１−イミダゾリル）プロポキシ〕−１，３−ベ
ンゾジオキソール（化合物２）２８０ｍｇ（収率２５
％）を油状物として得た。
【００３３】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０４（２
Ｈ，ｔｔ），４．０４（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，
ｔ），５．８３（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ），
６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９
４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
【００３４】実施例３ ４−〔３−（２−メチル−１−イミダゾリル）プロポキ
シ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物３）の製造 ２−メチルイミダゾール２８８ｍｇと合成例１で合成し
た４−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベンゾジオ
キソール５００ｍｇより実施例１と同様にして、目的の
４−〔３−（２−メチル−１−イミダゾリル）プロポキ
シ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物３）４００
ｍｇ（収率６６％）を油状物として得た。
【００３５】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０７（２
Ｈ，ｔｔ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，
ｔ），３．９９（２Ｈ，ｔ），５．８５（２Ｈ，ｓ），
６．３９（１Ｈ，ｄｄ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ），
６．６７（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．
８１（１Ｈ，ｄ）
【００３６】実施例４ ４−〔３−（４，５−ジシアノ−１−イミダゾリル）プ
ロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物４）
の製造 ４，５−ジシアノイミダゾール３２５ｍｇと合成例１で
合成した４−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベン
ゾジオキソール５００ｍｇより、実施例１と同様にし
て、目的の４−〔３−（４，５−ジシアノ−１−イミダ
ゾリル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール
（化合物４）６００ｍｇ（収率８７％）をエーテルから
結晶化して得た。
【００３７】ｍｐ．１７８−１８１℃ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：２．２１（２Ｈ，ｔ
ｔ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．３４（２Ｈ，ｔ），
５．９１（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ），６．７
２（１Ｈ，ｔ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
【００３８】実施例５ ４−〔３−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾリル）プ
ロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物５）
の製造 ４，５−ジクロロイミダゾール３５１ｍｇと合成例１で
合成した４−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベン
ゾジオキソール５００ｍｇより、実施例１と同様にして
目的の４−〔３−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾリ
ル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合
物５）４６０ｍｇ（収率６３％）をエーテルから結晶化
して得た。
【００３９】ｍｐ．８９−９０℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．１２（２Ｈ，ｔｔ），
３．９６（２Ｈ，ｔ），４．０９（２Ｈ，ｔ），５．８
７（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ），６．４６
（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．３３
（１Ｈ，ｓ）
【００４０】実施例６ ４−〔３−（１−ベンズイミダゾリル）プロポキシ〕−
１，３−ベンゾジオキソール（化合物６）の製造 ベンズイミダゾール３０２ｍｇと合成例１で合成した４
−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソ
ール５００ｍｇより実施例１と同様にして、目的の４−
〔３−（１−ベンズイミダゾリル）プロポキシ〕−１，
３−ベンゾジオキソール（化合物６）５３０ｍｇ（収率
７７％）をエーテルより結晶化して得た。
【００４１】ｍｐ．５９−６１℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．２３（２Ｈ，ｔｔ），
３．９３（２Ｈ，ｔ），４．３４（２Ｈ，ｔ），５．８
９（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．５０（１
Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（２Ｈ，
ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），
７．８６（１Ｈ，ｓ）
【００４２】合成例２ ４−（４−クロロブトキシ）−１，３−ベンゾジオキソ
ールの製造 無水エタノール１０ｍｌに金属ナトリウム１２７ｍｇを
加えて溶かし、そこへ４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾ
ジオキソール６９０ｍｇを加えて、室温で１０分間撹拌
した。ここに４−クロロブチルｐ−トルエンスルホネー
ト１．５５ｇを加えて１２時間加熱還流した。合成例１
と同様に後処理して目的の４−（４−クロロブトキシ）
−１，３−ベンゾジオキソール１．０８ｇ（収率９５
％）を油状物として得た。
【００４３】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．９５（４
Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，
ｔ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ），
６．５１（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ）
【００４４】実施例７ ４−〔４−（１−イミダゾリル）ブトキシ〕−１，３−
ベンゾジオキソール（化合物７）の製造 合成例２で合成した４−（４−クロロブトキシ）−１，
３−ベンゾジオキソール５００ｍｇより、実施例１と同
様にして目的の４−〔４−（１−イミダゾリル）ブトキ
シ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物７）４９０
ｍｇ（収率８６％）を油状物として得た。
【００４５】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．７３（２
Ｈ，ｔｔ），１．９４（２Ｈ，ｔｔ），３．９８（２
Ｈ，ｔ），４．０４（２Ｈ，ｔ），５．８９（２Ｈ，
ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．８９（１Ｈ，
ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ）
【００４６】合成例３ ４−（５−クロロペントキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソールの製造 ５−クロロペンチル、ｐ−トルエンスルホネート１．６
４ｇを用いて合成例２と同様に反応、後処理を行ない、
目的の４−（５−クロロペントキシ）−１，３−ベンゾ
ジオキソール７３０ｍｇ（収率６０％）を油状物として
得た。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．５９（２Ｈ，ｔｔ），
１．７９（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ），４．０
３（２Ｈ，ｔ），５．８９（２Ｈ，ｓ），６．４７（２
Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｔ）
【００４７】実施例８ ４−〔５−（１−イミダゾリル）ペントキシ〕−１，３
−ベンゾジオキソール（化合物８）の製造 合成例３で合成した４−（５−クロロペントキシ）−
１，３−ベンゾジオキソール７３０ｍｇより、実施例１
と同様にして、目的の４−〔５−（１−イミダゾリル）
ペントキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物
８）７００ｍｇ（収率８５％）をエーテルからの結晶と
して得た。
【００４８】ｍｐ．５１−５３℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．４５（２Ｈ，ｔｔ），
１．８０（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ），４．０
２（２Ｈ，ｔ），５．９０（２Ｈ，ｓ），６．４５（１
Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，
ｔ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），
７．４３（１Ｈ，ｓ）
【００４９】合成例４ ５−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソールの製造 セサモール２．０７ｇを用いて合成例１と同様に反応、
後処理を行ない、目的の５−（３−クロロプロポキシ）
−１，３−ベンゾジオキソール２．００ｇ（収率６２
％）を油状物として得た。
【００５０】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．１８（２
Ｈ，ｔｔ），３．７１（２Ｈ，ｔ），４．０２（２Ｈ，
ｔ），５．９０（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ）
【００５１】実施例９ ５−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキシ〕−１，３
−ベンゾジオキソール（化合物９）の製造 合成例４で合成した５−（３−クロロプロポキシ）−
１，３−ベンゾジオキソール２．００ｇから実施例１と
同様にして目的の５−〔３−（１−イミダゾリル）プロ
ポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物９）
２．０４ｇ（収率８９％）をエーテルから結晶化して得
た。
【００５２】ｍｐ．５６−５８℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．１４（２Ｈ，ｔｔ），
３．７８（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｔ），５．８
８（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ），６．４３
（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．８７（１
Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，
ｓ）
【００５３】合成例５ ４−（３−クロロプロポキシメチル）−１，３−ベンゾ
ジオキソールの製造 ４−ヒドロキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール５
００ｍｇと６０％油性水素化ナトリウム１４５ｍｇのＤ
ＭＦ溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン６４７ｍｇ
を加え１１０℃で６時間撹拌した。
【００５４】溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混液（１：９容積比）を溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離し、目的の４−（３−
クロロプロポキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル２２０ｍｇ（収率２９％）を油状物として得た。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０３（２Ｈ，ｔｔ），
３．６１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｔ），４．５
０（２Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．８０（３
Ｈ，ｍ）
【００５５】実施例１０ ４−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキシメチル〕−
１，３−ベンゾジオキソール（化合物１０）の製造 合成例５で合成した４−（３−クロロプロポキシメチ
ル）−１，３−ベンゾジオキソール２２０ｍｇより実施
例１と同様にして、目的の４−〔３−（１−イミダゾリ
ル）プロポキシメチル〕−１，３−ベンゾジオキソール
（化合物１０）１８０ｍｇ（収率７２％）を油状物とし
て得た。
【００５６】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．００（２
Ｈ，ｔｔ），３．４０（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，
ｔ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），
６．８１（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０
２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
【００５７】実施例１１ Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−２，３−
メチレンジオキシベンズアミド（化合物１１）の製造 ２，３−メチレンジオキシベンゾイックアシッド１．２
２ｇの１，２−ジクロロエタン５ｍｌ溶液に塩化チオニ
ル０．８ｍｌとＤＭＦ０．０２ｍｌを加え窒素気流下１
時間加熱還流した後、溶媒を減圧下溜去した。それをメ
チレンクロライド１０ｍｌに溶かし、氷冷下トリエチル
アミン１．０２ｍｌとＮ−（３−アミノプロピル）イミ
ダゾール０．６３ｇのメチレンクロリド溶液１０ｍｌに
滴下し、窒素気流下１時間撹拌した。水にあけ、有機層
を飽和重曹水で洗い塩水で洗って無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を溜去し、残渣をクロロホルム−メタ
ノール混液（１９：１容積比）を溶出液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離し、目的のＮ−〔３
−（１−イミダゾリル）プロピル〕−２，３−メチレン
ジオキシベンズアミド（化合物１１）１．３ｇ（収率６
５％）を油状物として得た。
【００５８】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０６（２
Ｈ，ｔｔ），３．４１（２Ｈ，ｄｔ），３．９９（２
Ｈ，ｔ），６．０３（２Ｈ，ｓ），６．９１（３Ｈ，
ｍ），７．００（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ）
【００５９】実施例１２ Ｎ−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−３，４−メ
チレンジオキシベンズアミド（化合物１２）の製造 ３，４−メチレンジオキシベンゾイックアシッド１．９
４ｇとＮ−（２−アミノエチル）イミダゾール１．３０
ｇから実施例１１と同様にして目的のＮ−〔２−（１−
イミダゾリル）エチル〕−３，４−メチレンジオキシベ
ンズアミド（化合物１２）１．３６ｇ（収率４５％）を
エーテルから結晶化して得た。
【００６０】ｍｐ．１７８−１７９℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：３．７０（２Ｈ，ｄｔ），
４．２０（２Ｈ，ｔ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．４
０（１Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９１（１
Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，
ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
【００６１】実施例１３ Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−３，４−
メチレンジオキシベンズアミド（化合物１３）の製造 ３，４−メチレンジオキシベンゾイックアシッド４．１
５ｇとＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾール３．１
３ｇから、実施例１１と同様にして、目的のＮ−〔３−
（１−イミダゾリル）プロピル〕−３，４−メチレンジ
オキシベンズアミド（化合物１３）５．９０ｇ（収率８
６％）をエーテルから結晶化して得た。
【００６２】ｍｐ．１３１−１３３℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．１０（２Ｈ，ｔｔ），
３．４４（２Ｈ，ｄｔ），４．０４（２Ｈ，ｔ），６．
０１（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｔ），６．８０
（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１
Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，
ｓ）
【００６３】実施例１４ Ｎ−〔４−（１−イミダゾリル）ブチル〕−２，３−メ
チレンジオキシベンズアミド（化合物１４）の製造 ３，４−メチレンジオキシベンゾイックアシッド１．３
３ｇとＮ−（４−アミノブチル）イミダゾール１．１１
ｇから実施例１１と同様にして目的のＮ−〔４−（１−
イミダゾリル）ブチル〕−２，３−メチレンジオキシベ
ンズアミド（化合物１４）１．５７ｇ（収率６８％）を
エーテルから結晶化して得た。
【００６４】ｍｐ．８４−８５℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．５６（２Ｈ，ｔｔ），
１．８２（２Ｈ，ｔｔ），３．４２（２Ｈ，ｄｔ），
３．９７（２Ｈ，ｔ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．１
６（１Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８９（１
Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，
ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
【００６５】実施例１５ Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−５−メト
キシ−３，４−メチレンジオキシベンズアミド（化合物
１５）の製造 ５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンゾイック
アシッド７１０ｍｇとＮ−（３−アミノプロピル）イミ
ダゾール０．４５ｇから、実施例１１と同様にして、目
的のＮ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−５−
メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンズアミド（化
合物１５）７７０ｍｇ（収率７０％）をエーテルからの
結晶として得た。
【００６６】ｍｐ．１２１−１２２℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０９（２Ｈ，ｔｔ），
３．４２（２Ｈ，ｄｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．
０２（２Ｈ，ｔ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１
Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ）
【００６７】実施例１６ Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−１，４−
ベンゾジオキサン−６−カルボキサミド（化合物１６）
の製造 １，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシリックアシ
ッド１．２４ｇとＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾ
ール０．８６ｇから、実施例１１と同様にして、目的の
Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−１，４−
ベンゾジオキサン−６−カルボキサミド（化合物１６）
１．８４ｇ（収率９３％）をエーテルからの結晶として
得た。
【００６８】ｍｐ．１１７−１１９℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０５（２Ｈ，ｔｔ），
３．３８（２Ｈ，ｄｔ），３．９９（２Ｈ，ｔ），４．
２３（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９２
（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｓ），７．２６（１
Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，
ｓ）
【００６９】実施例１７ Ｎ−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−３，４−メ
チレンジオキシフェニルアセトアミド（化合物１７）の
製造 ３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸９１９ｍｇとＮ
−（２−アミノエチル）イミダゾール５６６ｍｇから実
施例１１と同様にして、目的のＮ−〔２−（１−イミダ
ゾリル）エチル〕−３，４−メチレンジオキシフェニル
アセトアミド（化合物１７）３６０ｍｇ（収率２６％）
をエーテルからの結晶として得た。
【００７０】ｍｐ．６３−６６℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：３．３４（２Ｈ，ｓ），
３．４０（２Ｈ，ｄｔ），３．９５（２Ｈ，ｔ），５．
８２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．６２
（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７０（１
Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，
ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ）
【００７１】実施例１８ ５−〔３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノメチ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１８）の製
造 Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール１．８８ｇ、
５−（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキソール
３．４ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌのトルエン溶液
１０ｍｌを１時間加熱還流の後、冷やして溶媒を減圧下
溜去した。残渣をクロロホルム−飽和重曹水で分液し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗って無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥してから、溜去した。
【００７２】残渣をメタノール−クロロホルム混液
（１：９容積比）を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離し目的の５−〔３−（１−イミダ
ゾリル）プロピルアミノメチル〕−１，３−ベンゾジオ
キソール（化合物１８）３５０ｍｇ（収率９％）を油状
物として得た。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．８５（２Ｈ，ｔｔ），
２．２１（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．５
２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ），５．６８
（２Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１
Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，
ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）
【００７３】試験例１ 抗高血圧作用の試験 実験前日にエーテル麻酔下で高血圧自然発症ラット（Ｓ
ＨＲ）の尾動脈より腹部大動脈内に血圧測定用のポリエ
チレンカテーテルを挿入し、個別ケージに入れ、尾を固
定した。無麻酔下、半拘束状態で血圧を圧トランスデュ
ーサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光電）を用いて測定し
た。心拍数は血圧の脈派より心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ、
日本光電）を用いて求めた。実験当日、血圧、心拍数が
十分安定していることを確認し、試験薬物を投与した。
【００７４】試験薬物をＴｗｅｅｎ８０ １．０％溶液
に懸濁し、１０ｍｌ／ｋｇの容量でＳＨＲに経口投与し
た。結果を表−１に示す。試験化合物はＳＨＲの血圧を
用量依存的に降下させた。心拍数に対しては、変化を及
ぼさなかった。
【００７５】
【表１】
【００７６】試験例２ 抗高脂血症作用 ６週齢のゴールデンシリアンハムスターを１群４−５匹
で用いた。無処置対照群として正常固形飼料（ＭＦ、オ
リエンタル酵母工業）を用い、対照群及び薬物投与群は
コレステロール１％、コール酸０．５％含有飼料（オリ
エンタル酵母工業）を与え、高脂血症を惹起した。試験
化合物は１．０％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した。溶媒或い
は試験化合物はコレステロール含有飼料に変えると同時
に投与を開始し、１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で５日
間経口投与した。
【００７７】最終投与後、２時間にネンブタール麻酔下
で腹部下行大静脈より採血し、血清を採取して、血清中
の総コレステロール（ＴＣ）をアッセイキット（協和メ
デックス）を用いて酵素法により測定した。ＴＣ上昇抑
制率は次式により算出した。
【００７８】
【数１】
【００７９】結果を表−２に示す。試験化合物は用量依
存的にＴＣ上昇を抑制した。
【００８０】
【表２】
【００８１】試験例３ 血糖降下作用 １０週齢のＫＫ−Ａy マウスを１群４−６匹用いた。溶
媒（１％Ｔｗｅｅｎ８０溶液）あるいは試験化合物を懸
濁した溶液を１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で１１日間
経口投与した。投与前および最終投与後尾静脈より採血
し、血清を採取して血清中の血糖値を測定した。結果を
表−３に示す。対照群は投与前後で血糖値に変化がみら
れなかったが、試験化合物はＫＫ−Ａy マウスの血糖値
を投与前に比べ有意に減少させた。試験化合物投与群に
おける経口投与期間中の体重変化は対照群のそれと変わ
らなかった。
【００８２】
【表３】 ＊：Ｐ＜０．０５ ｖｓ 投与前値
【００８３】
【発明の効果】本発明のＮ−置換イミダゾール誘導体
は、優れた抗高血圧作用、抗脂血作用および血糖降下作
用を有するので、優れた抗高血圧薬ならびに狭心症、心
筋梗塞、心不全、動脈硬化などの虚血性心疾患の予防或
いは治療薬、また糖尿病ならびにその合併症の予防或い
は治療薬、また糖尿病ならびにその合併症の予防或いは
治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 405/12 233:56 317:48） (Ｃ０７Ｄ 405/12 235:06 317:48） (Ｃ０７Ｄ 405/12 233:56 319:18） (Ｃ０７Ｄ 405/12 235:06 319:18）

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 Ｘは−Ｏ−，−ＮＨＣＯ−または−ＮＨ−を表し、ｌは
    ２〜６の整数を表し、ｍは０または１を表し、ｎは１ま
    たは２を表し、環α，β，γはそれぞれ独立して、ハロ
    ゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアル
    コキシ基およびシアノ基から選ばれる１以上の置換基を
    有していてもよい。）で表されるＮ−置換イミダゾール
    誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物。
  2. 【請求項２】 環α、β、γがそれぞれ独立して塩素原
    子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選ばれる
    １以上の置換基を有していてもよい請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 環αが塩素原子またはメトキシ基で置換
    されていてもよく、環βが塩素原子、メチル基またはシ
    アノ基で置換されていてもよく、環γが無置換である請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 環αが無置換であり、環βが塩素原子ま
    たはシアノ基で置換されていてもよい請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−である請
    求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが−Ｏ−である請求項１〜４のいずれ
    かに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｌが３〜５の整数である請求項１〜６の
    いずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｍが０である請求項１〜７のいずれかに
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｎが１である請求項１〜８のいずれかに
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａが 【化２】 である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−〔３−（４，５−ジシアノ−１−
    イミダゾリル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソ
    ールまたはその塩。
  12. 【請求項１２】 ４−〔３−（４，５−ジクロロ−１−
    イミダゾリル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソ
    ールまたはその塩。
  13. 【請求項１３】 ４−〔３−（１−ベンズイミダゾリ
    ル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソールまたは
    その塩。
  14. 【請求項１４】 ４−〔４−（１−イミダゾリル）ブト
    キシ〕−１，３−ベンゾジオキソールまたはその塩。
  15. 【請求項１５】 ４−〔５−（１−イミダゾリル）ペン
    トキシ〕−１，３−ベンゾジオキソールまたはその塩。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−〔３−（１−イミダゾリル）プロ
    ピル〕−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサミ
    ドまたはその塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれかに記載の化
    合物および薬学的に許容される担体からなることを特徴
    とする医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１６のいずれかに記載の化
    合物を有効成分とする抗高血圧剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１６のいずれかに記載の化
    合物を有効成分とする血糖降下剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１６のいずれかに記載の化
    合物を有効成分とする脂質低下剤。
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