JPH07188021A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は、抗潰瘍剤を提供することに
ある。 【構成】 本発明の抗潰瘍剤は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は低級アルカノイル基置換低級アルコキシ基
を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結
合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされるカル
ボスチリル誘導体又はその塩等を有効成分とするもので
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【発明の開示】本発明の抗潰瘍剤は、一般式（１）

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中Ｒ¹ は低級アルカノイル基置換低級
アルコキシ基を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表
わされるカルボスチリル誘導体又はその塩、１−｛１−
〔４−（５−ピロリジニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ル〕−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル、５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチル
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び５−ヒドロキシ
−７−クロロ−１−〔２−メチル−４−（２−メチルベ
ンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンから選ばれる少なくと
も１種を有効成分とするものである。

【０００５】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体又はその塩は、特開平３−１７３８７０号公
報に記載されており、それらがバソプレシン拮抗剤とし
て有用であることも知られている。

【０００６】本発明者らは、抗潰瘍剤を開発すべく種々
研究を重ねるうちに、前記一般式（１）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体又はその塩、１−｛１−〔４−（５
−ピロリジニルペンチルオキシ）ベンゾイル〕−４−ピ
ペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル、５−
ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルア
ミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾアゼピン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ
−１−〔２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾアゼピンから選ばれる少なくとも１種、就中
１−｛１−〔４−（３−アセチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル〕−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル又はその塩が抗潰瘍剤として有用であるこ
とを見い出し、ここに本発明を完成するに至った。

【０００７】本発明の有効成分であるカルボスチリル誘
導体は抗潰瘍作用を有し、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍
等の消化器系の潰瘍治療剤として有用である。また本発
明の有効成分であるカルボスチリル誘導体は胃、十二指
腸等の消化管粘膜保護作用をも有しており、潰瘍の予防
及び治療剤として有用である。

【０００８】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【０００９】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。

【００１０】低級アルカノイル基置換低級アルコキシ基
としては、例えばアセチルアミノメトキシ、２−（ホル
ミルアミノ）エトキシ、１−（プロピオニルアミノ）エ
トキシ、３−（ブチリルアミノ）プロポキシ、３−（ア
セチルアミノ）プロポキシ、４−（イソブチリルアミ
ノ）ブトキシ、５−（ペンタノイルアミノ）ペンチルオ
キシ、６−（ヘキサノイルアミノ）ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を有す
る炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。

【００１１】本発明で有効成分として用いられる化合物
（１）の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物（１）中、塩基性基を有する化合物は、通常の
薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。かかる
酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、p −トルエンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安
息香酸等の有機酸を例示することができる。

【００１２】本発明の抗潰瘍剤は、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知
られている各種のものを広く使用することができる。そ
の例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸糖の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤を使用できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、
例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態
に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広
く使用できる。その例としては、例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げ
ることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分
化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野に
おいて慣用されているものをすべて使用でき、例えば
水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリ
コール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ等あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。ペースト、クリーム及びゲルの形
態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラ
フィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレン
グリコール、シリコン、ベントナイト等を例示できる。

【００１３】本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき有効
成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適
宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量
％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。

【００１４】本発明の抗潰瘍剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。また軟膏剤の場合には塗布される。

【００１５】本発明の抗潰瘍剤の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体重
１ｋｇ当たり、約０．６〜５０ｍｇ程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には、有効成分化合物が
約１０〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望まし
い。

【００１６】

【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明抗潰瘍剤の製剤例を挙げ、有効成分化合物の試験例
を挙げる。

【００１７】製剤例１ １−｛１−〔４−（３−アセチルアミノプロポ キシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル｝− ３，４−ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ エタノール ４０ｇ 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。

【００１８】製剤例２ ５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチル ベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン １５０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。

【００１９】上記混合物をＮ0.６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮ0.１０スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。

【００２０】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。

【００２１】薬理試験方法 ＳＤ系雄性ラットは日本チャールズリバーから購入し、
試験に用いるまで室温、湿度、明暗の調節された動物飼
育室にて、水及び餌を自由に与えて飼育した。このよう
な体重３５０〜４５０ｇのラットを用い、２４時間絶
食、２時間絶水した後、７５％エタノール溶液を１ｍｌ
経口投与することによりエタノール誘発胃潰瘍を作成し
た。エタノール投与１時間後にラットを断頭屠殺し、胃
を摘出、３％ホルマリンで固定した後、大湾に沿って切
開し、画像解析装置（ニコン、ＬＵＺＥＸ２Ｄ）により
胃面積及び障害面積を測定した。前胃部分を除いた全体
の面積に対する障害部分の面積の割合を求め、百分率の
値で表わした。

【００２２】供試化合物としては、下記に示すものを用
い、以下に示す用量でエタノール投与３０分前に経口投
与した。

【００２３】供試化合物１：１−｛１−〔４−（３−ア
セチルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジ
ニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル 供試化合物２：５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン 供試化合物１及び供試化合物２は５％アラビアゴムに懸
濁し、１００ｍｇ／ｋｇ経口投与を行なった。投与容量
は１ｍｌ／ｋｇとし、コントロール群には同じ容量の５
％アラビアゴム溶液を投与した。尚、エタノール及び懸
濁に用いたアラビアゴム（アカシア）は和光純薬（株）
製の特級試薬を用いた。

【００２４】コントロールに対する胃潰瘍の抑制率
（％）を求め、７０％以上を＋＋、１０％以上７０％未
満を＋、１０％未満を−と評価し、その結果を表１に示
した。

【００２５】

【表１】

【手続補正書】

【提出日】平成６年４月７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 〔式中Ｒ^１は低級アルカノイルアミノ基置換低級アルコ
キシ基を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭
素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされ
るカルボスチリル誘導体又はその塩、１−｛１−〔４−
（５−ピロリジニルペンチルオキシ）ベンゾイル〕−４
−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイ
ルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び５−ヒドロキシ−７−ク
ロロ−１−〔２−メチル−４−（２−メチルベンゾイル
アミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾアゼピンから選ばれる少なくとも１種を
有効成分とする抗潰瘍剤。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００４】 〔式中Ｒ^１は低級アルカノイルアミノ基
置換低級アルコキシ基を示す。カルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩、
１−｛１−〔４−（５−ピロリジニルペンチルオキシ）
ベンゾイル〕−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２
−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び５−
ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル−４−（２
−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンから選ば
れる少なくとも１種を有効成分とするものである。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】 低級アルカノイルアミノ基置換低級アル
コキシ基としては、例えばアセチルアミノメトキシ、２
−（ホルミルアミノ）エトキシ、１−（プロピオニルア
ミノ）エトキシ、３−（ブチリルアミノ）プロポキシ、
３−（アセチルアミノ）プロポキシ、４−（イソブチリ
ルアミノ）ブトキシ、５−（ペンタノイルアミノ）ペン
チルオキシ、６−（ヘキサノイルアミノ）ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシア
ミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山田 能久 徳島県鳴門市大津町木津字内田４番地の７ (72)発明者 小川 英則 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬西ノ越25 番地の18 (72)発明者 森 豊樹 徳島県鳴門市撫養町大桑島字北の浜48番地 (72)発明者 富永 道明 徳島県板野郡上板町高磯310番地の６

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は低級アルカノイル基置換低級アルコキシ基
   を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結
   合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされるカル
   ボスチリル誘導体又はその塩、１−｛１−〔４−（５−
   ピロリジニルペンチルオキシ）ベンゾイル〕−４−ピペ
   リジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル、５−ジ
   メチルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミ
   ノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
   Ｈ−ベンゾアゼピン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ−
   １−〔２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミ
   ノ）ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
   Ｈ−ベンゾアゼピンから選ばれる少なくとも１種を有効
   成分とする抗潰瘍剤。
2. 【請求項２】 有効成分が１−｛１−〔４−（３−アセ
   チルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニ
   ル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又はその塩であ
   る請求項１記載の抗潰瘍剤。