JPH07196510A - 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤 - Google Patents
鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤Info
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- JPH07196510A JPH07196510A JP35226093A JP35226093A JPH07196510A JP H07196510 A JPH07196510 A JP H07196510A JP 35226093 A JP35226093 A JP 35226093A JP 35226093 A JP35226093 A JP 35226093A JP H07196510 A JPH07196510 A JP H07196510A
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- buprenorphine
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 徐放性を持ち、かつ徐放性をコントロールで
きるオピオイド系鎮痛薬含有注射用脂肪乳剤を提供す
る。 【構成】 オピオイド系鎮痛薬を脂肪乳剤に含有せしめ
ることにより徐放性を持たせ、更に目的に応じて徐放化
能を調整するため脂肪乳剤の水相画分に生体適合性高分
子物質を添加してなることを特徴とする注射用徐放性鎮
痛剤。
きるオピオイド系鎮痛薬含有注射用脂肪乳剤を提供す
る。 【構成】 オピオイド系鎮痛薬を脂肪乳剤に含有せしめ
ることにより徐放性を持たせ、更に目的に応じて徐放化
能を調整するため脂肪乳剤の水相画分に生体適合性高分
子物質を添加してなることを特徴とする注射用徐放性鎮
痛剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は鎮痛薬の徐放性製剤に関
する。更に詳しくは、非経口投与、特に皮下、筋肉内投
与することによる鎮痛効果の持続性向上を図ったオピオ
イド系鎮痛薬を含有する脂肪乳剤に関する。
する。更に詳しくは、非経口投与、特に皮下、筋肉内投
与することによる鎮痛効果の持続性向上を図ったオピオ
イド系鎮痛薬を含有する脂肪乳剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】モルヒネ、ブプレノルフィン、ペンタゾ
シン等のオピオイド系鎮痛薬は、優れた鎮痛効果を有す
ることから、激しい痛みを伴う癌性疼痛、術後疼痛等の
緩和を目的として臨床の場で広く用いられている。しか
し、その鎮痛効果の持続性は投与後数時間であり、頻回
投与を余儀なくされ、患者の精神的負担を大きくしてい
る。
シン等のオピオイド系鎮痛薬は、優れた鎮痛効果を有す
ることから、激しい痛みを伴う癌性疼痛、術後疼痛等の
緩和を目的として臨床の場で広く用いられている。しか
し、その鎮痛効果の持続性は投与後数時間であり、頻回
投与を余儀なくされ、患者の精神的負担を大きくしてい
る。
【０００３】一方、徐放性製剤は薬物の投与回数を削減
し、治療効果を高め副作用を軽減させ、また経口投与剤
の場合は患者のコンプライアンスを向上させるなど医療
上多くの利点を有している。そのため徐放性製剤開発の
ために多くの剤型上の工夫がなされている。オピオイド
系鎮痛薬としてはモルヒネの経口徐放性製剤が現在市販
されているが持続時間は１２時間が限度であり、又、経
口製剤であるが故に消化器系障害のある患者には投与で
きない欠点がある。またこのように経口投与が困難な場
合には注射剤が有用であるが、現在、注射型の徐放性鎮
痛剤は実用化されていない。
し、治療効果を高め副作用を軽減させ、また経口投与剤
の場合は患者のコンプライアンスを向上させるなど医療
上多くの利点を有している。そのため徐放性製剤開発の
ために多くの剤型上の工夫がなされている。オピオイド
系鎮痛薬としてはモルヒネの経口徐放性製剤が現在市販
されているが持続時間は１２時間が限度であり、又、経
口製剤であるが故に消化器系障害のある患者には投与で
きない欠点がある。またこのように経口投与が困難な場
合には注射剤が有用であるが、現在、注射型の徐放性鎮
痛剤は実用化されていない。
【０００４】また近年、脂肪乳剤のドラックキャリヤー
及び薬物担体としての有用性が注目されており、プロス
タグランジン類（特開平４−３００８３３、特開平４−
３３８３３３、特開平４−３３８３３４、特開平４−３
６０８２４等）、抗癌剤（特開平４−３６０８２４、特
公平５−１８８０６等）、抗炎症剤（特開昭６０−１１
２２、特開平４−３６０８２４）、ビタミンＫ2 （特公
平４−２２８８６）等の脂溶性薬物を含有した脂肪乳剤
において、薬物の安定性の向上、目的部位への集積、薬
効の延長等の効果が報告されている。しかしながら、脂
肪乳剤を徐放性製剤の担体として用いることで、明確な
徐放効果を記載した例は未だなされていない。更にブプ
レノルフィン、ペンタゾシン、モルヒネ等のオピオイド
系鎮痛薬を脂肪乳剤に含有せしめた報告は皆無である。
及び薬物担体としての有用性が注目されており、プロス
タグランジン類（特開平４−３００８３３、特開平４−
３３８３３３、特開平４−３３８３３４、特開平４−３
６０８２４等）、抗癌剤（特開平４−３６０８２４、特
公平５−１８８０６等）、抗炎症剤（特開昭６０−１１
２２、特開平４−３６０８２４）、ビタミンＫ2 （特公
平４−２２８８６）等の脂溶性薬物を含有した脂肪乳剤
において、薬物の安定性の向上、目的部位への集積、薬
効の延長等の効果が報告されている。しかしながら、脂
肪乳剤を徐放性製剤の担体として用いることで、明確な
徐放効果を記載した例は未だなされていない。更にブプ
レノルフィン、ペンタゾシン、モルヒネ等のオピオイド
系鎮痛薬を脂肪乳剤に含有せしめた報告は皆無である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】薬物徐放性製剤の担体
は生体内での適合性、分解性、安全性などの多面的な要
因を全て満足できる条件が求められている。一方、脂肪
乳剤は既に栄養供給輸液として頻繁に用いられ、その安
全性、分解性、適合性について保証されているにも関わ
らず、徐放性製剤の担体として用いている例は非常に少
ないのが現状である。上記の点から、本発明の目的は徐
放性を持ちかつ徐放性をコントロールできるオピオイド
系鎮痛薬含有注射用脂肪乳剤を得ることにある。
は生体内での適合性、分解性、安全性などの多面的な要
因を全て満足できる条件が求められている。一方、脂肪
乳剤は既に栄養供給輸液として頻繁に用いられ、その安
全性、分解性、適合性について保証されているにも関わ
らず、徐放性製剤の担体として用いている例は非常に少
ないのが現状である。上記の点から、本発明の目的は徐
放性を持ちかつ徐放性をコントロールできるオピオイド
系鎮痛薬含有注射用脂肪乳剤を得ることにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは水中油型脂肪乳剤を用いた徐放性製剤を開
発するために鋭意研究を行い、徐放性を有した鎮痛薬含
有脂肪乳剤を製造する方法を見いだし、これに基づいて
更に研究した結果、本発明を完成した。
本発明者らは水中油型脂肪乳剤を用いた徐放性製剤を開
発するために鋭意研究を行い、徐放性を有した鎮痛薬含
有脂肪乳剤を製造する方法を見いだし、これに基づいて
更に研究した結果、本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明はオピオイド系鎮痛薬を
脂肪乳剤に含有せしめることにより徐放性を持たせ、更
に目的に応じて徐放化能を調整するために脂肪乳剤の水
相画分に生体適合性、生体分解性を有する高分子物質を
添加してなることを特徴とする注射用徐放性鎮痛剤であ
る。
脂肪乳剤に含有せしめることにより徐放性を持たせ、更
に目的に応じて徐放化能を調整するために脂肪乳剤の水
相画分に生体適合性、生体分解性を有する高分子物質を
添加してなることを特徴とする注射用徐放性鎮痛剤であ
る。
【０００８】本発明において脂肪乳剤に含有せしめるオ
ピオイド系鎮痛薬は特に限定されないが、ブプレノルフ
ィン、モルヒネ、ペンタゾシン及びその塩が特に好まし
い。また、その配合量は脂肪乳剤の形態及び用途によっ
て適宜増減できるが、一般には当該乳剤または乳剤組成
物中に有効量添加すればよい。
ピオイド系鎮痛薬は特に限定されないが、ブプレノルフ
ィン、モルヒネ、ペンタゾシン及びその塩が特に好まし
い。また、その配合量は脂肪乳剤の形態及び用途によっ
て適宜増減できるが、一般には当該乳剤または乳剤組成
物中に有効量添加すればよい。
【０００９】本発明の脂肪乳剤の製造において用いる油
基剤としては、注射剤として使用可能なグリセライドで
あれば限定はなく、例えば、大豆油、ゴマ油、綿実油、
サフラワー油、コーン油のような植物油、魚油（特にエ
イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸含有油脂）、
馬油、鯨油のような動物油及びこれらの精製物、更には
トリカプリリン（中鎖脂肪酸トリグリセライド）のごと
く各種合成油脂、水素、ヨウ素等を添加した硬化ヒマシ
油、硬化芥子油等が挙げられる。これらの油基剤はそれ
ぞれ単独または数種の混合で用いられるが、更にこれら
の油基剤にポリエチレングリコール等の合成高分子、ミ
ツロウ等の脂肪酸エステルを添加することができる。さ
らに前述の植物油または動物油は、高純度精製油である
ことが好ましい。
基剤としては、注射剤として使用可能なグリセライドで
あれば限定はなく、例えば、大豆油、ゴマ油、綿実油、
サフラワー油、コーン油のような植物油、魚油（特にエ
イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸含有油脂）、
馬油、鯨油のような動物油及びこれらの精製物、更には
トリカプリリン（中鎖脂肪酸トリグリセライド）のごと
く各種合成油脂、水素、ヨウ素等を添加した硬化ヒマシ
油、硬化芥子油等が挙げられる。これらの油基剤はそれ
ぞれ単独または数種の混合で用いられるが、更にこれら
の油基剤にポリエチレングリコール等の合成高分子、ミ
ツロウ等の脂肪酸エステルを添加することができる。さ
らに前述の植物油または動物油は、高純度精製油である
ことが好ましい。
【００１０】本発明で用いる乳化剤は乳化作用を有する
ものであれば特に限定はなく、例えば、イオン系、非イ
オン系界面活性剤、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素
添加レシチン、精製リン脂質、合成リン脂質、脂肪酸の
アルカリ金属塩等が挙げられる。これらの乳化剤は単独
または数種の混合で用いてもよいが、好適には精製卵黄
レシチンが単独で用いられる。
ものであれば特に限定はなく、例えば、イオン系、非イ
オン系界面活性剤、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素
添加レシチン、精製リン脂質、合成リン脂質、脂肪酸の
アルカリ金属塩等が挙げられる。これらの乳化剤は単独
または数種の混合で用いてもよいが、好適には精製卵黄
レシチンが単独で用いられる。
【００１１】乳化補助剤としては炭素数６〜２２の脂肪
酸類及びそのアルカリ金属塩を使用することができる。
これらの脂肪酸は医薬品に添加可能なものであれば使用
でき、直鎖、分岐のいずれでもよいが、直鎖のステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリス
チン酸を用いるのが特に好ましい。また、これらの塩と
しては生理的に受け入れられる塩、例えばアルカリ金属
塩（ナトリウム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩等）を用いることができる。乳化安定剤
としてはコレステロールやホスファチジン酸を用いるこ
とができ、医薬品として使用が可能であれば特に制限は
ない。
酸類及びそのアルカリ金属塩を使用することができる。
これらの脂肪酸は医薬品に添加可能なものであれば使用
でき、直鎖、分岐のいずれでもよいが、直鎖のステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリス
チン酸を用いるのが特に好ましい。また、これらの塩と
しては生理的に受け入れられる塩、例えばアルカリ金属
塩（ナトリウム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩等）を用いることができる。乳化安定剤
としてはコレステロールやホスファチジン酸を用いるこ
とができ、医薬品として使用が可能であれば特に制限は
ない。
【００１２】本発明の脂肪乳剤に添加される生体適合性
高分子物質は、医薬品として添加可能なものであればよ
く、例えば、ヒアルロン酸、アルギン酸、コンドロイチ
ン硫酸、もしくはその塩、キトサン、デキストラン等の
多糖類及びその誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラー
ゲン等のタンパク質及びその分解物であるペプチド、ま
たはカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン等の各種合成高分
子が挙げられるが、特にゼラチン及びヒアルロン酸、ア
ルギン酸もしくはその塩が好ましい。
高分子物質は、医薬品として添加可能なものであればよ
く、例えば、ヒアルロン酸、アルギン酸、コンドロイチ
ン硫酸、もしくはその塩、キトサン、デキストラン等の
多糖類及びその誘導体、アルブミン、ゼラチン、コラー
ゲン等のタンパク質及びその分解物であるペプチド、ま
たはカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン等の各種合成高分
子が挙げられるが、特にゼラチン及びヒアルロン酸、ア
ルギン酸もしくはその塩が好ましい。
【００１３】これらの生体適合性高分子物質の添加剤は
単独或いは数種を混合して用いられる。至適濃度は添加
剤の種類によって異なるが、通常０．１〜３０％位が好
ましい。
単独或いは数種を混合して用いられる。至適濃度は添加
剤の種類によって異なるが、通常０．１〜３０％位が好
ましい。
【００１４】本発明の脂肪乳剤は例えば、以下のような
方法により製造される。オピオイド系鎮痛薬を含有した
油基剤に乳化剤、グリセリン等の等張化剤、乳化補助
剤、更に安定化剤を含有した水溶液を加えて、４０℃〜
９０℃に加温しながら通常のホモジナイザー（例えば高
圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等）を
用いて均質化処理することにより油中水型分散液を作
り、次いでこれに必要量の蒸留水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に転相するこ
とで製造することができる。更に徐放化能を調節させる
手段として、調製したオピオイド系鎮痛薬含有脂肪乳剤
の水相に生体適合性高分子物質を添加することができ
る。
方法により製造される。オピオイド系鎮痛薬を含有した
油基剤に乳化剤、グリセリン等の等張化剤、乳化補助
剤、更に安定化剤を含有した水溶液を加えて、４０℃〜
９０℃に加温しながら通常のホモジナイザー（例えば高
圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等）を
用いて均質化処理することにより油中水型分散液を作
り、次いでこれに必要量の蒸留水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に転相するこ
とで製造することができる。更に徐放化能を調節させる
手段として、調製したオピオイド系鎮痛薬含有脂肪乳剤
の水相に生体適合性高分子物質を添加することができ
る。
【００１５】また、オピオイド系鎮痛薬を含有した油基
剤と乳化剤、等張化剤、乳化安定剤及び蒸留水を同時に
加え、加温下でホモジナイザーを用い均質化処理をする
ことによって一挙に水中油型乳剤を製造することも可能
である。この場合も水相に生体適合性高分子物質を添加
することによって徐放化能を調節できる。
剤と乳化剤、等張化剤、乳化安定剤及び蒸留水を同時に
加え、加温下でホモジナイザーを用い均質化処理をする
ことによって一挙に水中油型乳剤を製造することも可能
である。この場合も水相に生体適合性高分子物質を添加
することによって徐放化能を調節できる。
【００１６】本発明の脂肪乳剤を非経口投与、特に皮
下、筋肉に投与するとき、市販のオピオイド系鎮痛剤よ
り薬物が徐々に放出されるため長期間薬効が持続する。
かかる徐放性は、乳剤の水相に生体適合性高分子物質を
添加することによって更に長くすることが可能である。
下、筋肉に投与するとき、市販のオピオイド系鎮痛剤よ
り薬物が徐々に放出されるため長期間薬効が持続する。
かかる徐放性は、乳剤の水相に生体適合性高分子物質を
添加することによって更に長くすることが可能である。
【００１７】例えば、ブプレノルフィンを薬剤として用
いた場合のマウスによる薬効試験では、市販の塩酸ブプ
レノルフィン製剤の薬効持続時間が８時間であったのに
対して、脂肪乳剤に含有せしめたものは、２４時間まで
薬効の延長が認められた。更に当該乳剤の水相にゼラチ
ンを添加することで投与後４８時間まで薬効が延長し、
従来の塩酸ブプレノルフィン製剤の６倍の作用時間を有
するに至ったのである。つまり、本発明により、初めて
オピオイド系鎮痛薬としての徐放性製剤の製造が可能と
なったのである。
いた場合のマウスによる薬効試験では、市販の塩酸ブプ
レノルフィン製剤の薬効持続時間が８時間であったのに
対して、脂肪乳剤に含有せしめたものは、２４時間まで
薬効の延長が認められた。更に当該乳剤の水相にゼラチ
ンを添加することで投与後４８時間まで薬効が延長し、
従来の塩酸ブプレノルフィン製剤の６倍の作用時間を有
するに至ったのである。つまり、本発明により、初めて
オピオイド系鎮痛薬としての徐放性製剤の製造が可能と
なったのである。
【００１８】
【実施例】以下、実施例及び実験例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
【００１９】実施例 １ 塩酸ブプレノルフィン２００ｍｇを蒸留水１００ｍｌに
溶解後、ｐＨ８．０に調製し、精製大豆油１００ｇを加
え、振とう抽出後、遠心分離にてブプレノルフィン抽出
大豆油を分取した。このブプレノルフィン抽出大豆油１
００ｇに精製卵黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリ
セリン（和光純薬製、試薬特級）２５ｇを加え、更に蒸
留水を加え１０００ｇとした。これを８０℃でオートホ
モミキサーを用い、粗乳化した後、加圧噴射型ホモジナ
イザー（商品名：マントンゴウリン）にて７０℃、３５
０ｋｇ／ｃｍ2 の乳化条件にて乳化を行い、平均粒子径
２３０ｎｍのブプレノルフィン含有脂肪乳剤約１０００
ｍｌを得た。
溶解後、ｐＨ８．０に調製し、精製大豆油１００ｇを加
え、振とう抽出後、遠心分離にてブプレノルフィン抽出
大豆油を分取した。このブプレノルフィン抽出大豆油１
００ｇに精製卵黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリ
セリン（和光純薬製、試薬特級）２５ｇを加え、更に蒸
留水を加え１０００ｇとした。これを８０℃でオートホ
モミキサーを用い、粗乳化した後、加圧噴射型ホモジナ
イザー（商品名：マントンゴウリン）にて７０℃、３５
０ｋｇ／ｃｍ2 の乳化条件にて乳化を行い、平均粒子径
２３０ｎｍのブプレノルフィン含有脂肪乳剤約１０００
ｍｌを得た。
【００２０】実施例 ２ 実施例１の脂肪乳剤１０ｍｌにゼラチン（新田ゼラチン
製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に溶
解し、ゼラチン添加ブプレノルフィン含有脂肪乳剤を得
た。
製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に溶
解し、ゼラチン添加ブプレノルフィン含有脂肪乳剤を得
た。
【００２１】実施例 ３ 実施例１の脂肪乳剤１０ｍｌにヒアルロン酸ナトリウム
（和光純薬製、生化学用）８０ｍｇを添加し、４０℃に
て水相に溶解し、ヒアルロン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
（和光純薬製、生化学用）８０ｍｇを添加し、４０℃に
て水相に溶解し、ヒアルロン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
【００２２】実施例 ４ 実施例１の脂肪乳剤１０ｍｌにアルギン酸ナトリウム
（和光純薬製、試薬特級）１２０ｍｇを添加し、４０℃
にて水相に溶解し、アルギン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
（和光純薬製、試薬特級）１２０ｍｇを添加し、４０℃
にて水相に溶解し、アルギン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
【００２３】実施例 ５ 大豆油１００ｇに塩酸ブプレノルフィン２００ｍｇ、精
製卵黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリセリン（和
光純薬製、試薬特級）２５ｇおよび蒸留水を加えた後、
ｐＨ８．０に調整し、さらに蒸留水にて１０００ｇとし
た。これを８０℃でオートホモミキサーを用い、粗乳化
した後、加圧噴射型ホモジナイザー（商品名：マントン
ゴウリン）にて８０℃、４００ｋｇ／ｃｍ2 の乳化条件
にて乳化を行い、平均粒子径２１０ｎｍのブプレノルフ
ィン含有脂肪乳剤約１０００ｍｌを得た。
製卵黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリセリン（和
光純薬製、試薬特級）２５ｇおよび蒸留水を加えた後、
ｐＨ８．０に調整し、さらに蒸留水にて１０００ｇとし
た。これを８０℃でオートホモミキサーを用い、粗乳化
した後、加圧噴射型ホモジナイザー（商品名：マントン
ゴウリン）にて８０℃、４００ｋｇ／ｃｍ2 の乳化条件
にて乳化を行い、平均粒子径２１０ｎｍのブプレノルフ
ィン含有脂肪乳剤約１０００ｍｌを得た。
【００２４】実施例 ６ 実施例５の脂肪乳剤１０ｍｌにゼラチン（新田ゼラチン
製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に溶
解し、ゼラチン添加ブプレノルフィン含有脂肪乳剤を得
た。
製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に溶
解し、ゼラチン添加ブプレノルフィン含有脂肪乳剤を得
た。
【００２５】実施例 ７ 実施例５の脂肪乳剤１０ｍｌにヒアルロン酸ナトリウム
（和光純薬製、生化学用）８０ｍｇを添加し、４０℃に
て水相に溶解し、ヒアルロン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
（和光純薬製、生化学用）８０ｍｇを添加し、４０℃に
て水相に溶解し、ヒアルロン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
【００２６】実施例 ８ 実施例５の脂肪乳剤１０ｍｌにアルギン酸ナトリウム
（和光純薬製、試薬特級）１２０ｍｇを添加し、４０℃
にて水相に溶解し、アルギン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
（和光純薬製、試薬特級）１２０ｍｇを添加し、４０℃
にて水相に溶解し、アルギン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
【００２７】実施例 ９ 大豆油１００ｇにブプレノルフィン２００ｍｇ、精製卵
黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリセリン（和光純
薬製、試薬特級）２５ｇを加え、更に蒸留水を加え１０
００ｇとした。これを８０℃でオートホモミキサーを用
い、粗乳化した後、加圧噴射型ホモジナイザー（商品
名：マントンゴウリン）にて８０℃、４６０ｋｇ／ｃｍ
2 の乳化条件にて乳化を行い、平均粒子径２００ｎｍの
ブプレノルフィン含有脂肪乳剤約１０００ｍｌを得た。
黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリセリン（和光純
薬製、試薬特級）２５ｇを加え、更に蒸留水を加え１０
００ｇとした。これを８０℃でオートホモミキサーを用
い、粗乳化した後、加圧噴射型ホモジナイザー（商品
名：マントンゴウリン）にて８０℃、４６０ｋｇ／ｃｍ
2 の乳化条件にて乳化を行い、平均粒子径２００ｎｍの
ブプレノルフィン含有脂肪乳剤約１０００ｍｌを得た。
【００２８】実施例 １０ 実施例９の脂肪乳剤１０ｍｌにゼラチン（新田ゼラチン
製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に溶
解し、ゼラチン添加ブプレノルフィン含有脂肪乳剤を得
た。
製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に溶
解し、ゼラチン添加ブプレノルフィン含有脂肪乳剤を得
た。
【００２９】実施例 １１ 実施例９の脂肪乳剤１０ｍｌにヒアルロン酸ナトリウム
（和光純薬製、生化学用）８０ｍｇを添加し、４０℃に
て水相に溶解し、ヒアルロン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
（和光純薬製、生化学用）８０ｍｇを添加し、４０℃に
て水相に溶解し、ヒアルロン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
【００３０】実施例 １２ 実施例９の脂肪乳剤１０ｍｌにアルギン酸ナトリウム
（和光純薬製、試薬特級）１２０ｍｇを添加し、４０℃
にて水相に溶解し、アルギン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
（和光純薬製、試薬特級）１２０ｍｇを添加し、４０℃
にて水相に溶解し、アルギン酸添加ブプレノルフィン含
有脂肪乳剤を得た。
【００３１】実施例 １３ ペンタゾシン３ｇをトリカプリリン２００ｇに加熱溶解
し、精製卵黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリセリ
ン（和光純薬製、試薬特級）２５ｇを加え、更に蒸留水
を加え１０００ｇとした。これを８０℃でオートホモミ
キサーを用い、粗乳化した後、加圧噴射型ホモジナイザ
ー（商品名：マントンゴウリン）にて８０℃、４６０ｋ
ｇ／ｃｍ2 の乳化条件にて乳化を行い、平均粒子径２２
０ｎｍのペンタゾシン含有脂肪乳剤約１０００ｍｌを得
た。
し、精製卵黄レシチン（旭化成製）１２ｇ、濃グリセリ
ン（和光純薬製、試薬特級）２５ｇを加え、更に蒸留水
を加え１０００ｇとした。これを８０℃でオートホモミ
キサーを用い、粗乳化した後、加圧噴射型ホモジナイザ
ー（商品名：マントンゴウリン）にて８０℃、４６０ｋ
ｇ／ｃｍ2 の乳化条件にて乳化を行い、平均粒子径２２
０ｎｍのペンタゾシン含有脂肪乳剤約１０００ｍｌを得
た。
【００３２】実施例 １４ 実施例１３の脂肪乳剤１０ｍｌにゼラチン（新田ゼラチ
ン製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に
溶解し、ゼラチン添加ペンタゾシン含有脂肪乳剤を得
た。
ン製、注射用）５００ｍｇを添加し、４０℃にて水相に
溶解し、ゼラチン添加ペンタゾシン含有脂肪乳剤を得
た。
【００３３】実験例 １ ブプレノルフィン乳剤血中動態 実施例１，２，３，４の脂肪乳剤について、ブプレノル
フィン量として４ｍｇ／ｋｇをマウスの皮下に投与後、
経時的に採血し、その血漿中濃度を測定し、市販の塩酸
ブプレノルフィン製剤（レペタン注、大塚製薬）と比較
した。また、測定方法は公知の方法を用い、以下の条件
による高速液体クロマトグラフィーにて測定した。その
結果を図１に示した。
フィン量として４ｍｇ／ｋｇをマウスの皮下に投与後、
経時的に採血し、その血漿中濃度を測定し、市販の塩酸
ブプレノルフィン製剤（レペタン注、大塚製薬）と比較
した。また、測定方法は公知の方法を用い、以下の条件
による高速液体クロマトグラフィーにて測定した。その
結果を図１に示した。
【００３４】 〈ブプレノルフィン測定条件〉 検出波長：励起波長２８５ｎｍ 測定波長３５５ｎｍ カラム ：ウォーターズ（株） マイクロポラシル１０μｍ （３．９×３００ｍｍ） 移動相 ：５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ３．７５）：アセトニトリル＝ ２０：８０混液 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００３５】図１から明らかなように、市販の塩酸ブプ
レノルフィン製剤と実施例１，２，３，４によって製造
された製剤とではブプレノルフィンの血中濃度推移に違
いがみられた。すなわち、実施例１，２，３，４による
本発明の脂肪乳剤は薬物の血中放出速度がコントロール
され、徐放性製剤特有のパターンを示した。
レノルフィン製剤と実施例１，２，３，４によって製造
された製剤とではブプレノルフィンの血中濃度推移に違
いがみられた。すなわち、実施例１，２，３，４による
本発明の脂肪乳剤は薬物の血中放出速度がコントロール
され、徐放性製剤特有のパターンを示した。
【００３６】実験例 ２ ブプレノルフィン含有脂肪乳剤の薬理効果試験 実施例１，２，３，４の脂肪乳剤について、ブプレノル
フィン量として４ｍｇ／ｋｇを各試験毎１０例のマウス
に皮下投与後、経時的にハフナー法により鎮痛効果を測
定し、市販の塩酸ブプレノルフィン製剤（レペタン注：
大塚製薬）と比較した。その結果を図２に示した。
フィン量として４ｍｇ／ｋｇを各試験毎１０例のマウス
に皮下投与後、経時的にハフナー法により鎮痛効果を測
定し、市販の塩酸ブプレノルフィン製剤（レペタン注：
大塚製薬）と比較した。その結果を図２に示した。
【００３７】試験に用いるマウスは、試験液投与前にハ
フナー法により以下に示すスコアー（Score ）が０のも
のを選択した（クレンメのはさみ圧は約５００ｇ）。な
お、クレンメではさむ部位は、尾根部より約１０ｍｍの
部位とし、クレンメにかみつく動作を痛みの指標とし
た。
フナー法により以下に示すスコアー（Score ）が０のも
のを選択した（クレンメのはさみ圧は約５００ｇ）。な
お、クレンメではさむ部位は、尾根部より約１０ｍｍの
部位とし、クレンメにかみつく動作を痛みの指標とし
た。
【００３８】Score Score ０：クレンメ適用後２秒以内で噛み付く動作を示
す Score １：クレンメ適用後２秒を超え６秒未満で噛み付
く動作を示す Score ２：クレンメ適用後６秒以上で噛み付く動作を示
す
す Score １：クレンメ適用後２秒を超え６秒未満で噛み付
く動作を示す Score ２：クレンメ適用後６秒以上で噛み付く動作を示
す
【００３９】図２の試験結果からわかるように、市販の
塩酸ブプレノルフィン注射剤では薬効の持続時間が８時
間であったのに対し、ブプレノルフィン含有脂肪乳剤
（実施例１）では、投与後、２４時間まで薬効持続が認
められた。更に、当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸
添加試料（実施例３）、５％ゼラチン添加試料（実施例
２）では４８時間まで、１．２％アルギン酸添加試料
（実施例４）では３０時間まで薬効の持続が認められ
た。
塩酸ブプレノルフィン注射剤では薬効の持続時間が８時
間であったのに対し、ブプレノルフィン含有脂肪乳剤
（実施例１）では、投与後、２４時間まで薬効持続が認
められた。更に、当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸
添加試料（実施例３）、５％ゼラチン添加試料（実施例
２）では４８時間まで、１．２％アルギン酸添加試料
（実施例４）では３０時間まで薬効の持続が認められ
た。
【００４０】実験例 ３ ブプレノルフィン含有脂肪乳剤の薬理効果試験 実施例５，６，７，８の脂肪乳剤について実験例２と同
様に、ブプレノルフィン量として４ｍｇ／ｋｇを各試験
毎１０例のマウスに皮下投与後、経時的にハフナー法に
より鎮痛効果を測定し、市販の塩酸ブプレノルフィン製
剤と比較した。その結果を表１に示した。
様に、ブプレノルフィン量として４ｍｇ／ｋｇを各試験
毎１０例のマウスに皮下投与後、経時的にハフナー法に
より鎮痛効果を測定し、市販の塩酸ブプレノルフィン製
剤と比較した。その結果を表１に示した。
【００４１】 ＢＰＰコントロール：市販の塩酸ブプレノルフィン注射
剤
剤
【００４２】表１の試験結果からわかるように、市販の
塩酸ブプレノルフィン注射剤では薬効の持続時間が８時
間であったのに対し、ブプレノルフィン含有脂肪乳剤
（実施例５）では、投与後、２４時間まで薬効持続が認
められた。更に、当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸
添加試料（実施例７）、５％ゼラチン添加試料（実施例
６）では４８時間まで、１．２％アルギン酸添加試料
（実施例８）では３０時間まで薬効の持続が認められ
た。
塩酸ブプレノルフィン注射剤では薬効の持続時間が８時
間であったのに対し、ブプレノルフィン含有脂肪乳剤
（実施例５）では、投与後、２４時間まで薬効持続が認
められた。更に、当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸
添加試料（実施例７）、５％ゼラチン添加試料（実施例
６）では４８時間まで、１．２％アルギン酸添加試料
（実施例８）では３０時間まで薬効の持続が認められ
た。
【００４３】実験例 ４ ブプレノルフィン含有脂肪乳剤の薬理効果試験 実施例９，１０，１１，１２の脂肪乳剤について実験例
２と同様に、ブプレノルフィン量として４ｍｇ／ｋｇを
各試験毎１０例のマウスに皮下投与後、経時的にハフナ
ー法により鎮痛効果を測定し、市販の塩酸ブプレノルフ
ィン製剤と比較した。その結果を表２に示した。
２と同様に、ブプレノルフィン量として４ｍｇ／ｋｇを
各試験毎１０例のマウスに皮下投与後、経時的にハフナ
ー法により鎮痛効果を測定し、市販の塩酸ブプレノルフ
ィン製剤と比較した。その結果を表２に示した。
【００４４】 ＢＰＰコントロール：市販の塩酸ブプレノルフィン注射
剤
剤
【００４５】表２の試験結果からわかるように、市販の
塩酸ブプレノルフィン注射剤では薬効の持続時間が８時
間であったのに対し、ブプレノルフィン含有脂肪乳剤
（実施例９）では、投与後、２４時間まで薬効持続が認
められた。更に、当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸
添加試料（実施例１１）、５％ゼラチン添加試料（実施
例１０）では４８時間まで、１．２％アルギン酸添加試
料（実施例１２）では３０時間まで薬効の持続が認めら
れた。
塩酸ブプレノルフィン注射剤では薬効の持続時間が８時
間であったのに対し、ブプレノルフィン含有脂肪乳剤
（実施例９）では、投与後、２４時間まで薬効持続が認
められた。更に、当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸
添加試料（実施例１１）、５％ゼラチン添加試料（実施
例１０）では４８時間まで、１．２％アルギン酸添加試
料（実施例１２）では３０時間まで薬効の持続が認めら
れた。
【００４６】実験例 ５ ペンタゾシン含有脂肪乳剤血中動態 実施例１３，１４の脂肪乳剤について、ペンタゾシン量
として２ｍｇ／ｋｇをウサギ（雌性、約３ｋｇ）に皮下
投与後、経時的に採血し、その血漿中濃度を測定し、市
販のペンタゾシン製剤（ペルタゾン注：グレラン製薬）
と比較した。また、測定法は公知の方法を用い、下記条
件による高速液体クロマトグラフィーにて測定した。そ
の結果を図３に示した。
として２ｍｇ／ｋｇをウサギ（雌性、約３ｋｇ）に皮下
投与後、経時的に採血し、その血漿中濃度を測定し、市
販のペンタゾシン製剤（ペルタゾン注：グレラン製薬）
と比較した。また、測定法は公知の方法を用い、下記条
件による高速液体クロマトグラフィーにて測定した。そ
の結果を図３に示した。
【００４７】 〈ペンタゾシン測定条件〉 検出波長：励起波長２７９ｎｍ 測定波長３１０ｎｍ カラム ：東ソー（株） ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ） 移動相 ：５０ｍＭクエン酸（ｐＨ４．７５）：アセトニトリル＝ ３：１混液 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００４８】図３から明らかなように、市販のペンタゾ
シン製剤と実施例１３，１４によって製造された製剤と
ではペンタゾシンの血中濃度推移に違いがみられた。即
ち、実施例１３，１４の本発明の脂肪乳剤は薬物の血中
放出速度がコントロールされ、徐放性製剤特有のパター
ンを示した。
シン製剤と実施例１３，１４によって製造された製剤と
ではペンタゾシンの血中濃度推移に違いがみられた。即
ち、実施例１３，１４の本発明の脂肪乳剤は薬物の血中
放出速度がコントロールされ、徐放性製剤特有のパター
ンを示した。
【００４９】
【発明の効果】本発明の鎮痛薬含有注射用脂肪乳剤は、
従来の鎮痛薬と比較して優れた薬効の持続性を有し、投
与回数及び投与量を軽減する効果を有する。なお、参考
までに本発明の脂肪乳剤の効果が優れていることを明確
にしたものとして文献値（ファーマシー，プラクティ
ス，ニュース，．４月（１９９３）から引用）及び本発
明の薬理効果試験値を図４に示す。
従来の鎮痛薬と比較して優れた薬効の持続性を有し、投
与回数及び投与量を軽減する効果を有する。なお、参考
までに本発明の脂肪乳剤の効果が優れていることを明確
にしたものとして文献値（ファーマシー，プラクティ
ス，ニュース，．４月（１９９３）から引用）及び本発
明の薬理効果試験値を図４に示す。
【図１】図１はブプレノルフィン皮下投与時の血中濃度
を示すグラフである。図中白三角印は市販の塩酸ブプレ
ノルフィン注射剤、白ひし形印はブプレノルフィン含有
脂肪乳剤（実施例１）、黒ひし形印は当該脂肪乳剤に
１．２％アルギン酸ナトリウムを添加した試料（実施例
４）、黒四角印は当該脂肪乳剤に５％ゼラチンを添加し
た試料（実施例２）、黒丸印は当該脂肪乳剤に０．８％
ヒアルロン酸ナトリウムを添加した試料（実施例３）を
示す。
を示すグラフである。図中白三角印は市販の塩酸ブプレ
ノルフィン注射剤、白ひし形印はブプレノルフィン含有
脂肪乳剤（実施例１）、黒ひし形印は当該脂肪乳剤に
１．２％アルギン酸ナトリウムを添加した試料（実施例
４）、黒四角印は当該脂肪乳剤に５％ゼラチンを添加し
た試料（実施例２）、黒丸印は当該脂肪乳剤に０．８％
ヒアルロン酸ナトリウムを添加した試料（実施例３）を
示す。
【図２】図２は、ハフナー法による本発明製剤の鎮痛効
果持続時間を示すグラフである。図中バツ印は、生理食
塩水投与群、白三角印は市販の塩酸ブプレノルフィン注
射剤、白ひし形印はブプレノルフィン含有脂肪乳剤（実
施例１）、黒ひし形印は当該脂肪乳剤に１．２％アルギ
ン酸ナトリウムを添加した試料（実施例４）、黒四角印
は当該脂肪乳剤に５％ゼラチンを添加した試料（実施例
２）、黒丸印は当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸ナ
トリウムを添加した試料（実施例３）を示す。
果持続時間を示すグラフである。図中バツ印は、生理食
塩水投与群、白三角印は市販の塩酸ブプレノルフィン注
射剤、白ひし形印はブプレノルフィン含有脂肪乳剤（実
施例１）、黒ひし形印は当該脂肪乳剤に１．２％アルギ
ン酸ナトリウムを添加した試料（実施例４）、黒四角印
は当該脂肪乳剤に５％ゼラチンを添加した試料（実施例
２）、黒丸印は当該脂肪乳剤に０．８％ヒアルロン酸ナ
トリウムを添加した試料（実施例３）を示す。
【図３】図３は、ペンタゾシン皮下投与時の血中濃度を
示すグラフである。図中白三角印は市販のペンタゾシン
製剤、白ひし形印はペンタゾシン含有脂肪乳剤（実施例
１３）、黒四角印は当該乳剤に５％ゼラチンを添加した
試料（実施例１４）を示す。
示すグラフである。図中白三角印は市販のペンタゾシン
製剤、白ひし形印はペンタゾシン含有脂肪乳剤（実施例
１３）、黒四角印は当該乳剤に５％ゼラチンを添加した
試料（実施例１４）を示す。
【図４】図４は、各鎮痛薬の薬理効果持続時間の比較に
より本発明の脂肪乳剤の効果が優れていることを示すグ
ラフである。
より本発明の脂肪乳剤の効果が優れていることを示すグ
ラフである。
Claims (4)
- 【請求項１】 オピオイド系鎮痛薬を含有してなる水中
油型注射用徐放性脂肪乳剤。 - 【請求項２】 前記オピオイド系鎮痛薬がブプレノルフ
ィン、ペンタゾシン、モルヒネである請求項１記載の脂
肪乳剤。 - 【請求項３】 前記脂肪乳剤の水相画分に生体適合性高
分子物質を一種以上添加してなる請求項１又は２記載の
脂肪乳剤。 - 【請求項４】 前記生体適合性高分子物質がヒアルロン
酸、アルギン酸もしくはその塩、又はゼラチンである請
求項３記載の脂肪乳剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35226093A JP3701693B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35226093A JP3701693B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196510A true JPH07196510A (ja) | 1995-08-01 |
| JP3701693B2 JP3701693B2 (ja) | 2005-10-05 |
Family
ID=18422849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35226093A Expired - Fee Related JP3701693B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3701693B2 (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001517685A (ja) * | 1997-09-30 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
| WO2002043766A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions and process for producing the same |
| JP2004175706A (ja) * | 2002-11-26 | 2004-06-24 | Chi Mei Foundation Medical Center | 新規なブプレノルフィンのエステル誘導体及びそれらの調製方法、及び長時間効力持続性鎮痛薬剤組成物 |
| US6939538B2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-09-06 | Biomedical Research Models, Inc. | Extended release analgesic for pain control |
| EP1810669A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Darreichungsform für Buprenorphin |
| EP1422230B1 (en) * | 2002-11-25 | 2007-12-26 | Chi Mei Foundation Medical Center | Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgestic pharmaceutical compositions |
| WO2008106571A3 (en) * | 2007-02-28 | 2008-11-27 | Abbott Lab | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| JP2013536872A (ja) * | 2010-09-03 | 2013-09-26 | アボット・ラボラトリーズ | 高用量ブプレノルフィン組成物及び使用方法 |
| CN114983941A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-09-02 | 瑞阳制药股份有限公司 | 脂肪乳注射液均匀化制备方法 |
| JP2024512704A (ja) * | 2021-03-31 | 2024-03-19 | カリ バイオサイエンシズ ユーエス，リミティド ライアビリティ カンパニー | 局所麻酔薬のエマルション |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3055277A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Local anesthetic-containing acidic emulsion composition |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP35226093A patent/JP3701693B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001517685A (ja) * | 1997-09-30 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
| WO2002043766A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions and process for producing the same |
| US6939538B2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-09-06 | Biomedical Research Models, Inc. | Extended release analgesic for pain control |
| EP1422230B1 (en) * | 2002-11-25 | 2007-12-26 | Chi Mei Foundation Medical Center | Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgestic pharmaceutical compositions |
| JP2004175706A (ja) * | 2002-11-26 | 2004-06-24 | Chi Mei Foundation Medical Center | 新規なブプレノルフィンのエステル誘導体及びそれらの調製方法、及び長時間効力持続性鎮痛薬剤組成物 |
| US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| EP1810669A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Darreichungsform für Buprenorphin |
| WO2008106571A3 (en) * | 2007-02-28 | 2008-11-27 | Abbott Lab | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| JP2013536872A (ja) * | 2010-09-03 | 2013-09-26 | アボット・ラボラトリーズ | 高用量ブプレノルフィン組成物及び使用方法 |
| JP2024512704A (ja) * | 2021-03-31 | 2024-03-19 | カリ バイオサイエンシズ ユーエス，リミティド ライアビリティ カンパニー | 局所麻酔薬のエマルション |
| CN114983941A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-09-02 | 瑞阳制药股份有限公司 | 脂肪乳注射液均匀化制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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