JPH0311017A - プロスタグランジンｅ↓１含有薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血管拡張作用、血小板凝集作用、血管形成作用
、上皮再生促進作用など多くの作用を持つプロスタグラ
ンジンＬ　　（以下ＰＧＥ、と称する）およびその誘導
体から選ばれる少なくとも一種（特に脂肪乳剤の態様に
あるＰＧＥ、　、その誘導体）の有効成分をコラーゲン
シートの中または表面に存在せしめた、外用製剤化可能
な薬剤組成物に関するものである。

〔従来技術］ ＰＧＥ、およびその誘導体は生体内に微量存在し、多岐
にわたる生理作用を持つことが知られており、まず末梢
血流障害の治療薬の開発が進められた。

ＰＧＥ、およびその誘導体が、さらに外用剤として使用
可能となれば、それらの上皮再生促進作用によって熱傷
などの治療が可能となり、また血管拡張作用によって薄
側などの治療が可能となるので、外用剤の態様にあるＰ
ＧＥ、およびその誘導体は極めて有用なものであり、そ
の実用的な製剤の開発が待望されている。

一方、ＰＧＥＩおよびその誘導体は安定性に非常に乏し
いが、これを脂肪乳剤に含有させることにより安定化を
図ることができる。

しかしながら、この脂肪乳剤は低粘度流体であるため注
射剤としては投与することは出来ても、他の投与形態、
特に外用剤として投与することは極めて困難である。

従来、外用剤としては、軟膏剤やクリーム剤のＪＪｉ様
を用いるが、かかる外用剤を治療局所である皮膚面に適
用した際に、外用剤が生理的に皮膚面に適合するとはい
えず、新体皮膚面などに損傷を与え、かえってその治癒
を遅らせることが多い。

また、脂肪乳剤の状態を保持したままでこのような剤形
を作ることは出来ず、従って、ＰＧＥその誘導体を含有
する脂肪乳剤よりなる外用剤は未だ実用に供されていな
い。

そのために、ＰＧＥ＋　、その誘導体含有脂肪乳剤の作
用をより広範に、例えば外用剤としても投与可能とする
ためには、何らかの形で脂肪乳剤の流動性を止め、固定
しなければならない。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、本発明の目的はＰＧＥ、　、その誘導体を外用
としても投与することが可能な薬剤組成物ないしは製剤
を提供することである。特に、本発明の目的はＰＧＥ、
　、その誘導体含有脂肪乳剤を外用としても投与するこ
とが可能な薬剤組成物ないしは製剤を提供することであ
る。

〔課題を解決するための手段〕

このような目的を達成すべく、本発明者は、研究を重ね
て来たところ、ＰＧＥ、　、その誘導体とコラーゲンシ
ートとを組み合わせることによって、上記の課題が悉く
解決されることを見出して本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は次の（１）、特に（２）の通りで
ある。

（１）プロスタグランジンＥ１およびその誘導体から選
ばれる少なくとも一種とコラーゲンシートからなる薬剤
組成物。

（２）プロスタグランジンＥ１およびその誘導体から選
ばれる少なくとも一種を含有する脂肪乳剤とコラーゲン
シートからなる上記（１）記載の薬剤組成物。

本発明に関して、ＰＧＥ＋ｆｉ導体はＰＧＥ、活性を有
するものであれば特に限定はない、特に、脂肪乳剤化可
能なもの、リポソーム化可能なもの、または水溶性のも
のが好適である。たとえば、特開昭５９−２０６３４９
号、特開昭５９−２１６８２０号公報に記載のＰＧＥ、
誘導体などが好適に用いられる。

本発明において、脂肪乳剤は、好適には大豆油５〜５０
ｗ／ｖ％、大豆油１００部に対してリン脂質１〜５０部
（好ましくは５〜３０部）、および適量の水から主とし
てなる。この他、必要に応して更に乳化補助剤〔たとえ
ば、０．３％（ｗ　／　ｖ　）までの量の炭素数６〜２
２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその生理的に
受は入れられる塩など〕、安定化剤（たとえば、０．５
％（Ｗ／Ｖ）以下、好ましくは０．１％（Ｗ／Ｖ）以下
の量のコレステロール類または５％（Ｗ／Ｖ）以下、好
ましくは１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジン酸な
ど〕高分子物質〔たとえば、ＰＣ，Ｅ、１重量部に対し
て０．１〜５重量部（好ましくは０．５〜１重量部）の
アルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性
界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル′Ｒ粉など〕
、等張化剤（たとえば、グリセリン、ブドウ糖など）な
どを添加することもできる。ＰＧＥ、およびその誘導体
の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用途によっ
て適宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極微量、た
とえば１００〜０．１μｇ　／　Ｉｎｌ含有させること
で十分である。

ここにおいて、大豆油は好ましくは高純度の精製大豆神
であり、好ましくは精製大豆油を、たとえば水蒸気蒸留
法により更に精製して得た高純度の精製大豆油（純度ニ
トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドと
して９９．９％以上含有）である。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン
脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製
することができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質
を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌下、徐々に
アセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を更
にもう１回繰り返した後溶媒を留去することによって精
製リン脂質を得ることができる。これは主としてホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンから
なり、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノ
シトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン
なども含有する。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、直鎖状のステアリン酸
、オレイン酸、リノール酸、バルミチン酸、リルン酸、
ミリスチン酸などを用いるのが好ましい。これらの塩と
しては、生理的に受は入れられる塩、たとえばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土
類金属（カルシウム塩など）などを用いることができる
。

安定化剤としてのコレステロールやホスファチジン酸は
医薬用として使用が可能なものであればよい。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合体
、非イオン性界面活性剤としては次のものが好ましい、
すなわちアルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由
来のものを用いることが好ましい。ビニル重合体として
は、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレン
グリコール（たとえば、平均分子量１０００〜＋０００
０、好ましくは４０００〜６０００のポリエチレングリ
コール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、
平均分子量１０００〜２００００、好ましくは６０００
〜ｔｏｏｏｏのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘
導体（たとえば、硬化ヒマシ油オキシポリエチレン−（
４０）−エーテル、同一（２０）−エーテル、同一（１
００）〜エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシアルキレ
ン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（
２０）−エーテル、同一（４０）−エーテル、同一（１
００）−エーテルなど）などを用いることができる。

本発明に用いる脂肪乳剤の好ましい組成としては、。

ＰＧＥ、またはその誘導体　０．１〜１００　ｕ　ｇ精
製大豆油　　　　　　　５０〜５００ｍｇ高度精製卵黄
レシチン　　　５〜５０ｍｇオレイン酸　　　　　　　
　　１〜１０ｍｇ４グリセリン　　　　　　　５〜５０
ｍｇ注射用水　　　　　　　　　　　適量 合計　　　　　　　　　　　　　１　ｔｅｌが例示され
る。

本発明に関する脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって
製造される。

すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、ＰＣＢ。

（その誘導体）およびその他前記の添加剤などを混合、
加熱して溶液となし、常用のホモジナイザー（たとえば
、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーな
ど）を用いて均質化処理することにより油中水型分散液
を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に変換するこ
とにより製造することができる。製造上の都合によって
は、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張刑などの添加剤
を加えてもよい（特開昭５８−２２２０１４号公報）。

また、ＰＧＥ、およびその誘導体はそれ自体、その水溶
液、そのリポソーム溶液としても本発明に使用すること
ができる。ここに水溶液、リポソーム溶液とは、たとえ
ば次の如きものである。

（ａ）　　　水ン容液 水溶液としては、ＰＣ；Ｅ、（その誘導体）、ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体および適当
な水性溶媒からなる形態が例示される。

水性溶媒としては、注射用蒸留水、生理食塩水、電解質
溶液、緩衝液などが挙げられる。

（ｂ）　　リポソーム溶液 リポソーム溶液としては、ＰＣ；Ｅ、（その誘導体）、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体ま
たはリン脂質、および適当な水性溶媒からなる形態が例
示される。

リン脂質としては、 ■　大豆油リン脂質または卵黄リン脂質■　ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルイノシソトールまたは
スフィンゴミエリン ■　■の混合物 などが例示される。

水性溶媒としては上記（ａ）と同様のものが例示される
。

本発明で使用されるコラーゲンには、特に限定はなく、
好適には動物の皮膚、特に牛（就中、若い牛）の真皮由
来のものが使用される。コラーゲンシートはスポンジ状
であることが好ましく、特に若い牛の真皮より抽出精製
されたコラーゲンを凍結乾燥によってスポンジ状（多孔
性）に成形加工したものが望ましいが、スポンジ状コラ
ーゲンシートはこれに限定されるものではない。コラー
ゲンシートの厚さは０．１〜３ｍが好適であり、大きさ
は患部の面積に合わせて適宜定めればよい。

本発明の医薬組成物は、通常ＰＧＥ、　、その誘導体（
好適には、ＰＧＥ、またはその誘導体自体、それらの水
溶液、それらの脂肪乳剤、それらのリポソーム溶液とし
て）をコラーゲンシート内に包含させた態様、上記薬剤
をコラーゲンシート表面に付着させた態様および上記薬
剤をコラーゲンシート内に包含させるとともにコラーゲ
ンシート表面に付着させた態様である。

上記薬剤をコラーゲンシート内に包含させる手段ないし
はコラーゲンシート表面に付着させる手段としては、例
えば上記の如き液状態様の薬剤をスポンジ状のコラーゲ
ンシートに毛細管現象により吸引させる方法、コラーゲ
ンに上記薬剤を混練した後シート状に成形する方法、コ
ラーゲンシートに上記薬剤を噴霧または塗布する方法な
どが例示される。また、コラーゲンシートに上記薬剤を
含浸させた後、凍結乾燥などにより水分除去した製剤と
してもよく、かかる製剤においては使用時体液により薬
剤が液状化される。例えば、脂肪乳剤態様のものにあっ
ては、凍結乾燥などにより水分除去した製剤が、体液に
よって再乳剤化される。

本発明の薬剤組成物は、通常外皮に投与される。

その投与量は、病態、患部の大きさ等により異なるが、
通常ＰＧＥ、またはその誘導体として約ｌｎｇ／ｋｇ体
重〜１０■／ｋｇ体重程度である。

また、用法としては、１日１回〜数回程度患部に適用さ
れる。

〔発明の効果〕

本発明医薬組成物によって、ＰＧＥ、　、その誘導体（
特に、その脂肪乳剤）を外用製剤として投与することが
可能となり、ＰＧＥ、の有する薬理作用に起因して熱傷
、薄削などの治療を有効に行うことができるとともに外
用として局所的に投与することによって薬物の作用部位
が限定され、特定の部位にのみ薬理作用を発現せしめる
ことが可能である。また、本発明医薬組成物を外用投与
（経皮投与）した場合、ＰＧＥ、の薬理作用の持続時間
が長く、強力な薬理作用を発現するという効果もある。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例１ 精製大豆油３０ｇにレシチン３．６ｇ、ＰＧＥ９００　
ａ　ｇ、オレイン酸ナトリウム０．１５　ｇおよびホス
ファチジン酸０．１５　ｇを加え、４０〜７５゛Ｃで加
熱溶解させた。これに蒸留水２００ｄを加え、次いで、
日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０〜４０°Ｃ
の注射用蒸留水で全量を３００ｄとし、ホモミキサーで
粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１２０ｋｇ／ｃｄ、合計圧５００ｋｇ／ｃｄの加圧
下で１０回通過させ乳化した。これにより均質化された
掻めて微細なＰＧＥ、を含有する脂肪乳剤を得た。この
乳剤の平均粒子径は０．２〜０．４μであり、１μ以上
の粒子を含有しなかった。

得られたＰＧＥ、含有脂肪乳剤２ｄをスポンジ状コラー
ゲンシート（５ｃｍＸ５ｃｍ）に含浸させた。

実施例２ ＰＧＥ、　　　　　　　　　　　　５μｇ精製大豆油　
　　　　　　ｔｏｏｍｇ 高度晴製卵黄レシチン　　　１８ｍｇ オレイン酸　　　　　　　　　２．４　ｍ　ｇ濃グリセ
リン　　　　　　２２．１　ｍ　ｇ注射用水　　　　　
　　　　　適量 合計　　　　　　　　　　　　ｌｄ 実施例１に準じて上記の組成からなるＰＧＥ、含有脂肪
乳剤を調製した上で、本発明の薬剤組成物よりなる製剤
を調製した。

一方、これと同量のサイクロデキストリン包接Ｐ　Ｇ　
Ｅ　ｌ　を含有したワセリン軟膏を比較対照として用い
た。■°熱傷（男１１才、左足背部位）に対して水泡を
破った後、これら二型剤で処置した。

処置後４日目頃には上皮の再生が開始し、いずれも１０
日目前後には薄膜が完全上皮化した。

しかしながら、治癒途中で創部の剥離によって、ワセリ
ン軟膏ではそれまでの形成した皮膜をも剥離してしまう
が、本発明のコラーゲンシート製剤の場合には速やかに
コラーゲンシートのみ剥離でき、治癒途中の患部を傷め
ることなく製剤の交換ができた。

実施例３ 実施例１の乳剤組成のコラーゲンシート製剤および硫酸
フラジオマイシン含有ガーゼ製剤（比較対照）の■°熱
傷（男４才、左前腕部位）に対する治癒効果を検討した
。

その結果、コラーゲンシート製剤の場合は４日目頃より
上皮再生が始まり、処置後１週間で完全に治癒した。一
方、ガーゼ製剤の場合は上皮再生が遅く、完全治癒に約
２週間を要した。

実施例４ 実施例１の乳剤組成のコラーゲンシート製剤およびこれ
と同量のサイクロデキストリン包接ＰＧＥ、を含有した
ワセリン軟膏（比較対照）の、■。

熱傷（女６０才、左足部位）に対する治癒効果を検討し
た。

その結果、コラーゲンシート製剤の場合は直接きれいな
上皮が再生するが、ワセリン軟膏の場合は初めに固い皮
が形成され、その下にきれいな皮が形成された。したが
って治癒過程に関しては前者の方が良い結果となった。

実施例５ 実施例１の乳剤組成のコラーゲンシートを用いて■°悲
傷（女４才、右頚部、背部）に対して処置したが、■０
に比べ少し治癒速度は遅れるが、良好な治癒効果が得ら
れた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロスタグランジンＥ＿１およびその誘導体から
   選ばれる少なくとも一種とコラーゲンシートからなる薬
   剤組成物。
2. （２）プロスタグランジンＥ＿１およびその誘導体から
   選ばれる少なくとも一種を含有する脂肪乳剤とコラーゲ
   ンシートからなる請求項（１）記載の薬剤組成物。