JPH07196612A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は炭素数１〜３の低級アルキル基又は２−
メトキシエチル基であり、Ｒ² は２，４−ジメトキシベ
ンジル基、α，α−ジメチルベンジル基又は４，４′−
ジメトキシベンズヒドリル基である。）で表される１，
４−ジヒドロピリジン誘導体。前記一般式（Ｉ）で表さ
れる１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、脱保護反応さ
せることにより一般式 【化２】 （式中Ｒ¹ は前記と同じである。）で表される１，４−
ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体を製造することがで
きる。 【効果】 この化合物は、カルシウム拮抗作用に基づく
血管拡張作用をもつ循環器系薬剤を製造するための中間
体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式

【化４】 （式中、Ｒ¹ は、炭素数１〜３の低級アルキル基又は２
−メトキシエチル基であり、Ｒ² は２，４−ジメトキシ
ベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基又は４，４′
−ジメトキシベンズヒドリル基である。）で表される
１，４−ジヒドロピリジン誘導体、及び前記一般式
（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を脱
保護反応させることを特徴とする一般式

【化５】 （式中Ｒ¹ は前記と同じである。）で表される１，４−
ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法に関す
る。

【０００２】前記一般式（II）で表される１，４−ジヒ
ドロピリジンカルボン酸誘導体は、循環器系の薬剤を製
造するための中間体として用いられることが知られてい
る（例えば特開昭５１−１０８０７５号参照）。

【０００３】

【従来の技術】従来の前記一般式（II）で表される１，
４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体を製造する方法
としては１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体の一方のエステル基を塩基で選択
的に加水分解する方法が知られている。この方法の例と
しては、（イ）１，４−ジヒドロピリジン環の１位の窒
素原子に保護基を導入した化合物を用いる方法（Ｔ．Ｓ
ｈｉｂａｎｕｍａ ｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，２８，２８０９（１９８０）参照）、
（ロ）脱保護するエステル基がシアノ基等の電子吸引性
基で置換されたアルキル基である化合物を用いる方法
（特公昭６３−２６７４９号参照）等である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来の塩基性条件で加
水分解する方法は、エステル基を加水分解反応させた後
酸による中和操作を必要とする。さらに（イ）の方法で
は１位の窒素原子の保護基を脱保護しなければならず、
特に大量合成では操作が煩雑であること等多くの問題点
があった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従来の前記一般式（II）
で表される１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体
を製造する方法において、１，４−ジヒドロピリジンカ
ルボン酸を得る方法を見出すことを目的として鋭意研究
した結果、前記一般式（Ｉ）で表される誘導体が、酸性
条件下でジヒドロピリジン環の分解を伴うことなく、エ
ステル基Ｒ² （前記と同じ）を選択的且つ容易に脱保護
でき、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸誘導体を得ることができることを見い
出し本発明を完成した。尚本発明の脱保護方法を採用す
れば析出した結晶ロ取するのみで高收率且つ高純度の目
的物を得ることができるという特徴をもち合せている。

【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１，
４−ジヒドロピリジン誘導体において、Ｒ¹ は、炭素数
１〜３の低級アルキル基又は２−メトキシエチル基であ
る。炭素数１〜３の低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等
を挙げることができる。又Ｒ² は２，４−ジメトキシベ
ンジル基、α，α−ジメチルベンジル基あるいは、４，
４′−ジメトキシベンズヒドリル基である。

【０００７】本発明の、前記一般式（Ｉ）で表される
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、例えば一般式

【化６】 （式中Ｒ² は前記と同じである）で表されるアセトアセ
テート誘導体と一般式

【化７】 （式中Ｒ¹ は、前記と同じである）で表されるアミノク
ロトネート誘導体とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【０００８】反応を行うに当っては、無溶媒又は反応に
不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては例え
ば、ベンゼン、トルエンの芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類等を挙げることが
できる。反応は、０℃〜１５０℃で行うことができる。

【０００９】前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は、１，４−ジヒドロピリジン環の
４位に不斉中心をもつ、光学活性な化合物である。そこ
で光学活性な前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は、例えば、前記一般式（III)で表
されるアセトアセテート誘導体と一般式

【化８】 （式中Ｒ¹ は、前記と同じであり、Ｒ³ は光学活性なア
ミノ基である）で表されるクロトネート誘導体とを反応
させた後、アンモニア又はその酸付加塩を反応させるこ
とにより製造することができる。

【００１０】反応を効率よく実施するためには塩基の使
用が好ましく、例えばブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、水素化ナトリウム、アルキルマグネシ
ウムハライド、フェニルマグネシウムハライド等を用い
ることができる。塩基の使用量は、通常前記一般式
（Ｖ）で表されるクロトネート誘導体に対して０．５〜
１．５当量用いることができる。反応は非プロトン性溶
媒中で行うことが望ましく、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類などの溶媒を用いることができ
る。反応は、−１２０〜１１０℃で進行するが、効率よ
く行うためには−１００〜２０℃で行うことが好まし
い。尚、本反応を行うには無水条件下で且つ不活性ガ
ス、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下で行う
ことが目的物を収率よく得られる点で好ましい。アンモ
ニア又はその酸付加塩としては、例えばアンモニア、酢
酸アンモニウム、塩化アンモニウム等を挙げることがで
きる。使用量としては、前記一般式（III)で表されるア
セテート誘導体に対して１．０〜２０当量、効率よく反
応を行うためには１．２〜５当量であることが好まし
い。

【００１１】アンモニア又はその酸付加塩との反応を行
うに当たっては、溶媒中実施することが好ましく、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等の
炭化水素類を用いることができる。反応は、０〜６０℃
で進行するが、操作が簡便である点で、室温が望まし
い。

【００１２】反応に用いる前記一般式（III)で表される
アセトアセテート誘導体は、ジケテンと一般式Ｒ² ＯＨ
（VI）（式中Ｒ² は前記と同じである）で表されるアル
コール誘導体とを反応させることにより製造することが
できる。前記一般式（IV）で表されるアミノクロトネー
ト誘導体は、アセテート誘導体とアンモニアあるいはそ
の酸付加塩とを反応させて製造することができる。さら
に前記一般式（Ｖ）で表されるアミノクロトネート誘導
体は、アセテート誘導体と光学活性なアミン誘導体とを
反応させることにより製造することができる（特開平５
−７８３１９号参照）。

【００１３】本発明の方法によって得られる前記一般式
（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体とし
ては、例えば（±）−２，４−ジメトキシベンジル メ
チル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５−ジカルボキシレート、
（±）−α，α−ジメチルベンジル メチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３，５−ジカルボキシレート、（±）−４，４′
−ジメトキシベンズヒドリル メチル １，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ジカルボキシレート、（±）−２，４−ジメト
キシベンジル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ジカル
ボキシレート、（−）−２，４−ジメトキシベンジル
メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ジカルボキシレー
ト、（＋）−α，α−ジメチルベンジル メチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−３，５−ジカルボキシレート、（−）−α，
α−ジメチルベンジル メチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ジカルボキシレート、（＋）−４，４′−ジメトキ
シベンズヒドリル メチル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ジ
カルボキシレート、（−）−４，４′−ジメトキシベン
ズヒドリル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ジカルボ
キシレート、（±）−２，４−ジメトキシベンジル エ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ジカルボキシレート、
（±）−２，４−ジメトキシベンジル プロピル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−３，５−ジカルボキシレート、（±）−２，
４−ジメトキシベンジル イソプロピル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３，５−ジカルボキシレート、（±）−２，４−ジメ
トキシベンジル ２−メトキシエチル １，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ジカルボキシレート等を挙げることができる。

【００１４】さらに、前記一般式（II）で表される１，
４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の一
方のエステル基を酸を用いて脱保護反応させて製造する
ことができる。

【００１５】本反応に用いる酸としては、例えば塩酸、
硫酸等の鉱酸類、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、塩化
水素等を挙げることができる。塩化水素は、有機溶媒に
溶解して用いることが好ましい。酸の使用量は、前記一
般式（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体
に対して１．０〜５．０当量用いることができるが、収
率よく行うには１．０〜１．５当量用いることが好まし
い。反応を行うにあたっては、不活性溶媒中で行うこと
が好ましく、溶媒として例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニト
リル、プロピオニトリル等のニトリル類等を単独又は混
合して用いることができる。また反応は、−３０〜８０
℃で進行するが、効率よく反応を行うには−３０〜１０
℃で行うことが好ましい。

【００１６】本反応により得られた前記一般式（II）で
表される１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体
は、通常反応溶媒中に析出するため、結晶をロ過するこ
とにより前記一般式（II）で表される１，４−ジヒドロ
ピリジンカルボン酸誘導体を単離することができる。

【００１７】

【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を更に
詳細に説明する。

【００１８】実施例１ （±）−２，４−ジメトキシベンジル メチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート

【化９】

【００１９】２，４−ジメトキシベンジル ２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテート３８５ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）及び３−アミノクロトネート１１５ｍｇ
（１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃、３０分間加熱
した。反応混合物をベンゼンに溶解し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、標記（±）−２，
４−ジメトキシベンジルメチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート４６０ｍｇ（収率９
５．４％）を得た。

【００２０】ＮＭＲ（δ，CDCl₃):2.35(6H,s),3.61(3H,
s),3.75(3H,s),3.82(3H,s),4.99(1H,d,J=12Hz),5.06(1
H,s),5.10(1H,d,J=12Hz),5.67(1H,s),6.40(1H,dd,J=8H
z,2Hz),6.42(1H,d,J=2Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d
d,J=8Hz,8Hz),7.54(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.0
1(1H,s)

【００２１】実施例２ （±）−α，α−ジメチルベンジル メチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート

【化１０】 α，α−ジメチルベンジル ２−（３−ニトロベンジリ
デン）アセトアセテートと３−アミノクロトネートとを
用い、実施例１と同じ反応を行い、（±）−α，α−ジ
メチルベンジル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレートを収率８０％で得た。

【００２２】ＮＭＲ（δ，CDCl₃):1.63(3H,s),1.75(3H,
s),2.30(3H,s),2.36(3H,s),3.66(3H,s),5.16(1H,s),5.6
2(1H,s),6.97-7.06(2H,m),7.12-7.25(3H,m),7.41(1H,d
d,J=8Hz,8Hz),7.67(1H,d,J=8Hz),8.06(1H,d,J=8Hz),8.1
6(1H,s)

【００２３】実施例３ （±）−４，４′−ジメトキシベンズヒドリル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート

【化１１】 ４，４′−ジメトキシベンズヒドリル ２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセトアセテートと３−アミノクロト
ネートとを用い、実施例１と同じ反応を行い、（±）−
４，４′−ジメトキシベンズヒドリル メチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを収率７
７．１％で得た。

【００２４】ＮＭＲ（δ，CDCl₃):2.33(3H,s),2.39(3H,
s),3.65(3H,s),3.75(3H,s),3.80(3H,s),5.16(1H,s),5.7
3(1H,s),6.68(2H,d,J=9Hz),6.75(1H,s),6.86(2H,d,J=9H
z),6.87(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,d,J=9Hz),7.28(1H,dd,J=
8Hz,8Hz),7.56(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,d,J=8Hz),8.05(1
H,s)

【００２５】実施例４ （Ｒ）−（＋）−２，４−ジメトキシベンジル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート

【化１２】

【００２６】Ｎ₂ ガス雰囲気下で、（−）−メチル
（Ｒ）−〔Ｎ−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２
−メチルプロピル〕アミノクロトネート２．９８５ｇ
（１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶
液に１．２等量のフェニルマグネシウムブロマイドのテ
トラヒドロフラン溶液〔マグネシウム３４０ｍｇ（１４
ｍｇ ａｔｏｍ）、１，２−ジブロモエタン１８８ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン２．０７３ｇ（１３．
２ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン１３ｍｌより調
整〕を−１５℃で滴下し、その後さらに１時間攪拌し
た。次いで、この溶液を−８０℃に冷却し、２，４−ジ
メトキシベンジル ２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート３．８５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン１９ｍｌ溶液を滴下し、滴下終了後さ
らに３時間攪拌した。反応溶液に２０％−クエン酸ｍｌ
（３４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に戻し、有機層を
分離し、水層をテトラヒドロフランで抽出し、有機層と
合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層に１０％−クエ
ン酸ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し
たのち、飽和食塩水を加え有機層を分取し、さらに飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残留物をメタノール５０ｍｌに溶解し、
酢酸アンモニウム３．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１夜攪拌したのち、溶媒を減圧留去し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、光学純度９４．８％ｅｅの標記
（Ｒ）−（＋）−２，４−ジメトキシベンジル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
３．６５ｇ（収率７５．６％）を得た。さらに１８ｍｌ
のメタノールより再結晶し、１００％ｅｅの標記（Ｒ）
−（＋）−２，４−ジメトキシベンジル メチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２．８
９ｇ（再結晶回収率７９％）を得た。

【００２７】融点：１１３．９−１１４．８℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁵＝２４．８°（ｃ＝１．０２３，メ
タノール） ＩＲν（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３６８，１７０４，１６
９６，１５３０，１３４８ ＮＭＲ（δ，CDCl₃):2.35(6H,s),3.61(3H,s),3.75(3H,
s),3.82(3H,s),4.99(1H,d,J=12Hz),5.06(1H,s),5.10(1
H,d,J=12Hz),5.67(1H,s),6.40(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.42
(1H,d,J=2Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,dd,J=8Hz,8H
z),7.54(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.01(1H,s)

【００２８】実施例５ （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３−カルボン酸

【化１３】

【００２９】実施例１で合成した（±）−２，４−ジメ
トキシベンジル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート４８２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル１０ｍｌ溶液を−１５℃に冷却した。１Ｎ
塩化水素−酢酸エチル溶液１．２ｍｌを滴下し、３０
分攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の冷アセトニ
トリルで洗浄後減圧乾燥し、標記（±）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸２
８２ｍｇ（収率８５％）を得た。

【００３０】融点：１７７℃（分解） 質量分析：分子式Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₆ として 理論値；３３２．１００８１ 実測値；３３２．１００９５ ＩＲν（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）；３３６０，１６７８，１５
３４，１３５２ ＮＭＲ（δ，acetone-d₆) ；2.37(6H,s),3.61(3H,s),5.
18(1H,s),7.52(1H,t,J=8Hz),7.74(1H,d,J=8Hz),8.01(1
H,s),8.15(1H,s),10.4(1H,s)

【００３１】実施例６ （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３−カルボン酸

【化１４】

【００３２】実施例２で合成した（±）−α，α−ジメ
チルベンジル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボキシレート２２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル１０ｍｌ溶液を−１５℃に冷却した。１Ｎ
塩化水素−酢酸エチル溶液１．２ｍｌを滴下し、３０分
攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の冷アセトニト
リルで洗浄後減圧乾燥し、標記（±）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸１３
７ｍｇ（収率８３％）を得た。この化合物は、実施例５
で合成した化合物と同じ融点、質量分析、ＩＲ及びＮＭ
Ｒ分析結果を得た。

【００３３】実施例７ （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３−カルボン酸

【化１５】

【００３４】（±）−４，４′−ジメトキシベンズヒド
リル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート５５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル１０ｍｌ溶液を−１５℃に冷却した。１Ｎ 塩化水素
−酢酸エチル溶液１．２ｍｌを滴下し、３０分攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、少量の冷アセトニトリルで
洗浄後減圧乾燥し、標記（±）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸２８９ｍ
ｇ（収率８７％）を得た。この化合物は、実施例５で合
成した化合物と同じ融点、質量分析、ＩＲ及びＮＭＲ分
析結果を得た。

【００３５】実施例８ （Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸

【化１６】

【００３６】実施例４で合成した（Ｒ）−（＋）−２，
４−ジメトキシベンジル メチル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート４８２ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル５ｍｌ溶液を−１５℃に冷却し
た。１Ｎ 塩化水素−酢酸エチル溶液１．２ｍｌを滴下
し、３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の冷
アセトニトリルで洗浄後減圧乾燥し、標記（Ｓ）−
（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３−カルボン酸２００ｍｇ（収率６０％）を得た。

【００３７】融点：１７１−１７２℃（分解） 質量分析：分子式Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₆ として 理論値；３３２．１００８１ 実測値；３３２．１０１０７ 旋光度：〔α〕_D ²⁵＝＋１９．３°〔ｃ＝０．９９２
４，アセトン〕 ＮＭＲ（δ，acetone-d₆) ；2.37(6H,s),3.61(3H,s),5.
18(1H,s),7.52(1H,t,J=8Hz),7.74(1H,d,J=8Hz),8.01(1
H,s),8.15(1H,s),10.4(1H,s)

【００３８】比較例１〜５ 表１に示す一般式（VII)で表される１，４−ジヒドロピ
リジン化合物はそれぞれ対応するアセトアセテート誘導
体と３−アミノクロトネートとを用い、実施例１又は特
開昭５１−１０８０７５号の方法により製造した。得ら
れた化合物は、それぞれ実施例５と同じ脱保護反応を試
みた。未反応の化合物は、反応温度を−１５℃から室温
に上げてさらに反応を継続した。その比較例１〜５の結
果を表１に示す。

【００３９】また上記実施例５の反応条件では、反応が
進行しない比較例１，２及び５の化合物は、さらにチオ
アニソールを溶媒とし、室温でトリフルオロ酢酸で反応
を行った。この反応条件下では比較例１，２及び５の化
合物は、目的のエステル基の脱保護反応以外の分解反応
を伴い、目的とするカルボン酸は得られなかった。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【発明の効果】前記一般式（II）で表される１，４−ジ
ヒドロピリジンカルボン酸誘導体は、循環器系疾患の治
療薬等に有用な１，４−ジヒドロピリジン誘導体の合成
中間体であり、前記一般式（II）で表される化合物は前
記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロピリジン誘
導体を酸性条件下処理することにより、簡便かつ高收率
で製造することができる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体（式中、Ｒ
   ¹ は、炭素数１〜３の低級アルキル基又は２−メトキシ
   エチル基であり、Ｒ² は２，４−ジメトキシベンジル
   基、α，α−ジメチルベンジル基又は４，４′−ジメト
   キシベンズヒドリル基である）。
2. 【請求項２】 Ｒ² が２，４−ジメトキシベンジル基で
   ある請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ² がα，α−ジメチルベンジル基であ
   る請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ² が４，４′−ジメトキシベンズヒド
   リル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン
   誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がメチル基である請求項２，３又は
   ４記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
6. 【請求項６】 一般式 【化２】 で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を脱保護反
   応させることを特徴とする一般式 【化３】 で表される１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体
   の製造方法（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基又は２−メトキシエチル基であり、Ｒ² は２，４−
   ジメトキシベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基又
   は４，４′−ジメトキシベンズヒドリル基である）。
7. 【請求項７】 酸を用いて脱保護反応させることを特徴
   とする請求項６記載の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｒ² が２，４−ジメトキシベンジル基で
   ある請求項７記載の製造方法。
9. 【請求項９】 Ｒ² がα，α−ジメチルベンジル基であ
   る請求項７記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ² が４，４′−ジメトキシベンズヒ
    ドリル基である請求項７記載の製造方法。