JPH07196615A - アリール−置換されたアルコキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル類 - Google Patents

アリール−置換されたアルコキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル類

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JPH07196615A
JPH07196615A JP6330667A JP33066794A JPH07196615A JP H07196615 A JPH07196615 A JP H07196615A JP 6330667 A JP6330667 A JP 6330667A JP 33066794 A JP33066794 A JP 33066794A JP H07196615 A JPH07196615 A JP H07196615A
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Heinrich Meier
ハインリヒ・マイヤー
Wolfgang Hartwig
ボルフガング・ハルトビヒ
Bodo Junge
ボド・ユンゲ
Ulrich Niewoehner
ウルリヒ・ニーベーナー
Rudolf Schohe-Loop
ルドルフ・シヨーエ−ロープ
Zhan Gao
ザン・ガオ
Bernard Schmidt
ベルナルト・シユミツト
Maarten De Dr Jonge
マールテン・デ・ヨンゲ
Teunis Schuurman
テウニス・シユールマン
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 ［式中、Ｒ1は置換もしくは未置換のアルキル、ベンジ
ルまたはシクロアルキルを表し；Ｒ2はハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはシアノを表し；Ｒ3は上記のＲ2の
意味を有するか、或いは水素を表し；ａおよびｂは数
０、１、２、３または４を表し；Ｒ4およびＲ5は水素、
アルキルまたはフェニルを表し；Ａは酸素原子或いは式
−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−または−
ＣＯ−の基を表し；Ｒ6はＮ、Ｓおよび／またはＯから
なる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−
員の飽和もしくは不飽和の複素環式基を表すか、或いは
置換されていてもよいベンジルを表すか、或いは置換さ
れていてもよいアリールを表す］のアリール置換された
アルコキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリジン−５
−カルボン酸エステル類、それらの製造方法及び当該化
合物を含有する薬品。 【効果】 医薬として、特に脳作用を有する薬剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なアリール−置換されたア
ルコキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリジン−５−
カルボン酸エステル類、それらの製造方法、並びに薬品
中での特に脳作用(cerebral action)を有する薬として
のそれらの使用に関する。
【０００２】ニモジピン化合物およびその脳作用は知ら
れている［ドイツ公開明細書第２８１５ ５７８号参
照］。アリール−置換されたジヒドロピリジン類もドイ
ツ公開明細書第２ ５０８ １８１号の記載中の一般的置
換基定義によると冠状動脈薬および血圧薬として包含さ
れている。本発明に従う選択された新規化合物はそれら
の予期されなかった有利な脳作用により特徴づけられ
る。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化８】
【０００５】［式中、Ｒ1は場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ベンゾイルまた
は炭素数３〜８のシクロアルキルにより置換されていて
もよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはベンジルまたは炭素数３〜８のシク
ロアルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有しそ
してこれと同一もしくは相異なるか、或いは水素を表
し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして数０、
１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一もしく
は相異なりそして水素、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ａは酸素原
子を表すか或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6はＮ、Ｓお
よび／またはＯからなる系からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環式
基を表すか、或いは場合によりハロゲンにより置換され
ていてもよいベンジルを表すか、或いは場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、フェニルも
しくはニトロによりまたは炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシにより置換されていてもよい炭
素数６〜１０のアリールを表す］の新規なアリール−置
換されたアルコキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリ
ジン−５−カルボン酸エステル類およびそれらの塩に関
する。
【０００６】複素環式基は一般的に、ヘテロ原子として
２個までの酸素、硫黄および／または窒素原子を含有す
ることができる５−〜７−員の、好適には５−〜６−員
の、不飽和環を表す。１個の酸素、硫黄および／または
２個までの窒素原子を有する５−および６−員の環が好
ましい。好適に挙げられる環は、チエニル、フリール、
ピロリル、ピリジルまたはピリミジルである。
【０００７】本発明に従う化合物は、鏡像として行動す
る（エナンチオマー類）または鏡像として行動しない
（ジアステレオマー類）立体異性体形で存在する。本発
明は対掌体およびラセミ形の両者並びにジアステレオマ
ー混合物に関するものである。ラセミ形は、ジアステレ
オマー類と同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な
成分に分離することができる（Ｅ.Ｌ.エリエル(Elie
l)、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon
Compounds)、マックグロウ・ヒル、１９６２参照）。
【０００８】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が場
合により炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはベンゾイル、シクロプロピル、シクロペン
チルもしくはシクロヘキシルにより置換されていてもよ
い炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはベンジル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、
臭素、トリフルオロメチルまたはシアノを表し、Ｒ3が
上記のＲ2の意味を有しそしてこれと同一もしくは相異
なるか、或いは水素を表し、ａおよびｂが同一もしくは
相異なりそして数０、１、２または３を表し、Ｒ4およ
びＲ5が同一もしくは相異なりそして水素、炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表し、Ａが酸素原子を表すか、或いは式−ＣＯ−Ｏ
−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基
を表し、Ｒ6が場合により弗素、塩素もしくは臭素によ
り置換されていてもよいピリジルまたはベンジルを表す
か、或いは場合により３回まで同一もしくは相異なる方
法で弗素、塩素、臭素、フェニル、メトキシもしくはニ
トロにより置換されていてもよいフェニルを表す、もの
およびそれらの塩である。
【０００９】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ1
が場合によりメトキシ、ベンゾイル、シクロプロピル、
シクロペンチルもしくはシクロヘキシルにより置換され
ていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表すか、或いはベンジル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ2が弗
素、塩素、トリフルオロメチルまたはシアノを表し、Ｒ
3が上記のＲ2の意味を有しそしてこれと同一もしくは相
異なるか、或いは水素を表し、ａおよびｂが同一もしく
は相異なりそして数０、１、２または３を表し、Ｒ4お
よびＲ5が同一もしくは相異なりそして水素、メチルま
たはフェニルを表し、Ａが酸素原子を表すか、或いは式
−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−または−
ＣＯ−の基を表し、Ｒ6がベンジルを表すか、或いは場
合により３回まで同一もしくは相異なる方法で弗素、塩
素、フェニル、メトキシもしくはニトロにより置換され
ていてもよいフェニルを表す、ものおよびそれらの塩で
ある。
【００１０】下記の一般式（Ｉ）の化合物が特に好適で
ある：４−(３−シアノフェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸２−イ
ソプロピル２−フェノキシエチル、４−(３−シアノフ
ェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチルピリジン
−３,５−ジカルボン酸ビス−(２−フェノキシエチ
ル)、４−(３−シアノフェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル２−フェノキシエチル、４−(２−クロロ−３
−シアノフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ルピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−フ
ェノキシエチル、４−(２,３−ジクロロフェニル)−１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸２−ベンゾイルオキシエチルイソプロピル、４
−(２−フルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸２−ベンゾイ
ルオキシエチル、４−(２,３−ジフルオロフェニル)−
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチルピリジン−３,５−
ジカルボン酸２−ベンゾイルオキシエチルメチル、４−
(２,６−ジフルオロフエニル)−１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸１,１−ジ
メチルエチル２−フェノキシエチル、４−(２,３−ジフ
ルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル
ピリジン−３,５−ジカルボン酸シクロペンチル２−ベ
ンゾイルオキシエチル、４−(２−クロロフェニル)−
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチルピリジン−３,５−
ジカルボン酸２−ベンゾイルオキシエチルイソプロピ
ル、４−(２,５−ジフルオロフェニル)−１,４−ジヒド
ロ−２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−フェノキシエチル、４−(２,５−ジフル
オロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチルピ
リジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル３−フェノ
キシプロピル。
【００１１】［Ａ］Ａが酸素原子または−ＣＯ−もしく
は−ＣＯ−Ｏ−基を表す場合には、一般式（II）
【００１２】
【化９】
【００１３】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存
在下に、一般式（III）
【００１４】
【化１０】
【００１５】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ａおよびｂは上
記の意味を有し、そしてＢは酸素原子を表すか、または
−ＣＯ−基を表すか、または−ＣＯ−Ｏ−基を表す］の
化合物と反応させるか、或いは［Ｂ］Ａが−Ｏ−ＣＯ−
基または−ＮＨ−ＣＯ−基を表す場合には、一般式（I
V）
【００１６】
【化１１】
【００１７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａお
よびｂは上記の意味を有し、そしてＤはＮＨ2またはＯ
Ｈ基を表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基お
よび／または助剤の存在下に、一般式（Ｖ） Ｒ6−ＣＯ−Ｅ （Ｖ） ［式中、Ｒ6は上記の意味を有し、そしてＥは、Ｄの特
定の意味に依存して、ハロゲン、好適には塩素を表す
か、またはヒドロキシルを表す］の化合物と反応させる
か、或いは［Ｃ］ａおよびｂが数０を表しそしてＡが−
ＣＯ−基を表す場合には、一般式（VI）
【００１８】
【化１２】
【００１９】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基およ
び／または助剤の存在下に、一般式（VII） Ｒ6−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘ （VII） ［式中、Ｒ6は上記の意味を有し、そしてＸは塩素、臭
素、ヨウ素、トシルオキシまたはメシルオキシを表す］
の化合物と反応させ、そして純粋なエナンチオマー類の
場合には、一般式（VIII）
【００２０】
【化１３】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有し、そしてＹはキラール性アルコキシ基を表す］の
ジアステレオマー混合物を一般的方法により分離し、そ
してエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を次に選択的
加水分解により製造し、そして対応するアルコール類を
用いるエステル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒ
ドロピリジン類に転化させることを特徴とする本発明に
従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだした。本
発明に従う方法は例として下記の反応式により説明する
ことができる：
【００２２】
【化１４】
【００２３】
【化１５】
【００２４】本発明に従う方法［Ａ］、［Ｂ］および
［Ｃ］のための溶媒は、反応条件下で変化しない不活性
有機溶媒である。これらには好ましくは、エーテル類、
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランおよびグリコールモノ−もしくはジメチルエーテ
ル、ハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルムまたは四塩化炭素、ジクロロエチレン
およびトリクロロエチレン、酢酸エチル、トルエン、ア
セトニトリル、ヘキサメチル燐酸トリアミド並びにアセ
トンが包含される。もちろん、溶媒の混合物を使用する
こともできる。テトラヒドロフランおよび塩化メチレン
が好適である。
【００２５】使用される助剤は好適には縮合剤であり、
これらは塩基であってもよい。ここで好ましい縮合剤
は、一般的な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例えば
Ｎ,Ｎ′−ジエチル−、Ｎ,Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ,
Ｎ′−ジイソプロピル−およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド並びにＮ−(３−ジメチルアミノイ
ソプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ま
たはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば３−
スルホン酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサ
ゾリウムもしくは過塩素酸２−ターシャリー−ブチル−
５−メチル−イソキサゾリウム、またはアシルアミノ化
合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホ
ン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、またはヘキサフル
オロホスホン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムである。Ｎ,Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよびカルボニルジイミダゾー
ルが好適である。
【００２６】適当な塩基は一般的には、アルカリ金属炭
酸塩または水素化物、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムまたは水素化ナトリウム、或いは有機塩基、
例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもし
くはジイソプロピルエチルアミン、またはジメチルアミ
ノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
セ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,５−ジアザビシク
ロ[４.３.０]ノネ−５−エン（ＤＢＮ）である。ジメチ
ルアミノピリジンおよび水素化ナトリウムが好適であ
る。
【００２７】塩基は一般的には、各場合とも１モルの一
般式（II）、（IV）および（VI）の化合物当たり、０.
０１モル〜１モル、好適には０.０５モル〜０.１モル、
の量で使用される。
【００２８】助剤は一般的には、各場合とも１モルの一
般式（II）、（IV）および（VI）の化合物当たり、１モ
ル〜３モル、好適には１モル〜１.５モル、の量で使用
される。
【００２９】方法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］のための
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一
般的には、反応は−２０℃〜２００℃、好適には０℃〜
２５℃、の範囲で行われる。
【００３０】方法は常圧においてまたは加圧もしくは減
圧（例えば０.５〜５バール）において、好適には常圧
において、行うことができる。
【００３１】本発明に従う方法の実施においては、反応
に関与する物質はいずれかの希望する比で使用すること
ができる。しかしながら、一般的には、モル量の反応物
が使用される。
【００３２】一般式（II）または（IV）の化合物と一般
式（III）または（Ｖ）の化合物との反応においては、
後者は１モルの一般式（II）または（IV）の化合物当た
り２倍のモル量で使用される。
【００３３】カルボン酸の活性化のためには一般的試
薬、例えば有機ハライド類、例えば塩化チオニル、三塩
化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニルジイミダゾー
ル、カルボジイミド類、例えばシクロヘキシルカルボジ
イミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸１−シクロヘキ
シル−３−[２−(Ｎ−メチルモルホリノ)エチル]−カル
ボジイミド、またはＮ−ヒドロキシフタルイミドもしく
はＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、が適してい
る。
【００３４】エナンチオマー的に純粋な形は、例えば、
Ｒ2またはＲ4がキラール性エステル基を表す一般式
（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を一般的方法
により分離し、次にエナンチオマー的に純粋なカルボン
酸を製造し、そして次にこれらを適宜対応するアルコー
ルとのエステル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒ
ドロピリジン類に転化させることにより、得られる。
【００３５】適当なキラール性エステル基は、エナンチ
オマー的に純粋なアルコール類、例えば２−ブタノー
ル、１−フェニルエタノール、の全てのエステル類、乳
酸、乳酸エステル類、マンデル酸、マンデル酸エステル
類、２−アミノアルコール類、糖誘導体および他の多く
のエナンチオマー的に純粋なアルコール類である。
【００３６】ジアステレオマー類は一般的には、分別結
晶化により、カラムクロマトグラフィーによりまたはク
レイグ分配により、分離される。最適方法は場合毎に決
めるべきであり、そして時には個々の方法の組み合わせ
を使用することも便利である。
【００３７】結晶化もしくはクレイグ分配または両者の
方法の組み合わせによる分離が特に適している。
【００３８】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ン類は一般的方法によりカルボン酸の活性化後にエステ
ル化される（例えばイミダゾリドとして）。
【００３９】エナンチオマー類の分離は好適にはカラム
クロマトグラフィーにより一般的方法により行われ、該
カラムにはキラール性担持物質が充填されている。
【００４０】上記の製造方法は単に説明のために示され
ている。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に
限定されるものではなく、これらの方法の変法も同様な
方式で本発明に従う化合物の製造用に使用することがで
きる。
【００４１】一般式（II）〜（VII）の化合物は既知で
あるかまたは一般的方法により製造することができる。
【００４２】本発明に従う化合物は予期できなかった有
用な薬学的作用分野を示す。
【００４３】本発明に従う化合物は中枢神経系のＬ型カ
ルシウム経路(channels)に関する選択性を有するカルシ
ウム経路配位子(ligands)である。この選択性は、例え
ば、ラットの脳およびラットの心臓におけるＤＨＰ結合
部位に関する結合親和力の比較により示すことができ
る。
【００４４】典型的な学習および記憶モデル、例えば水
迷路(water labyrinth)、モリス迷路(Morris labyrint
h)、受動回避(passive avoidance)または自動化スキナ
ーボックス(automated Skinner boxes)中のレミニッセ
ンス試験(reminiscence test)、における該化合物の能
力−改善作用(performance-improving action)が示すよ
うに、該化合物は学習および記憶能力に正の影響を有す
る。ポルソルト法に従うラットの泳ぎ試験(Porsolt rat
swimming test)におけるそれらの活性により示される
ように、それらは抗鬱薬(antidepressant)の効力を有す
る。
【００４５】結合アッセイ：ラットの脳およびラットの
心臓におけるＰＮ２００−１１０結合部位に関する結合
親和力をランペ(Rampe)Ｄ.Ｒ.、ムトレッジ(Mutledge)
Ａ.、ジャニス（Janis)Ｒ.Ａ.、トリグル(Triggle)Ｄ.
Ｊ.、Can. Journ. Physiol. Pharmacol.、６５、（１９
８７）、１４５２の方法により測定した。
【００４６】水迷路：老いたウィスターラットを開始位
置で冷水が充填されておりそして垂直障壁により分割さ
れているプラスチックタンクの中に入れる。水から逃げ
るためのはしごに動物が到達するには、動物はこれらの
障壁の周りを泳がなければならない。出口を発見するの
に要した時間およびそこへの経路上での誤り数を記録す
る。誤りとは死亡結果となる泳ぎまたはタンクがその中
で分割されている想像上の四角の境界線上の出口から離
れた方向への泳ぎと定義される。
【００４７】ラットはそれらが出口を見つけるまで迷路
の中にいるが、それは３００秒間以内である。それらを
次に取り出し、乾かし、そして赤外灯の下で暖める。そ
の後、それらを飼育ケージに戻す。
【００４８】典型的実験では、二つの等しい動物群（偽
薬および試験物質、各場合ともｎ＝１５）を予備試験に
より測定する。動物を次に１日２回ずつ６回の試験期間
にかける。試験物質および偽薬を試験前３０分に経口的
に投与する。偽薬と比べて、出口に達するのにかかった
時間の短縮、誤り数の減少および出口を見つける動物数
の増加が試験物質の学習−および記憶−改善作用の測定
値である。
【００４９】ポルソルトラット泳ぎ試験 予備試験中に、若いラットを１７ｃｍの高さまで２５℃
の水が充填されているガラスシリンダー（高さ４０ｃ
ｍ、直径２０ｃｍ）の中に入れた。水中における２０分
後に、動物を取り出しそして灯の下で３０分間暖める。
予備試験では、全てのラットは約１５分後に動けなくな
る（「行動的絶望」）までシリンダーから逃げようと試
みる。２４時間後に、試験期間を開始し、そこではラッ
トをガラスシリンダー中に前日と同様に入れたが、今回
は５分間だけである。ラットがこれらの５分間中に不動
状態である時間を記録する。水中で垂直に持ちこたえな
がらその頭を水の上に保つための最小の運動を行うラッ
トが不動であるとみなされる。試験物質の抗鬱作用は偽
薬の値と比べての不動期間の減少に現れる。
【００５０】それらの薬学的性質に基づき、本発明に従
う化合物は中枢変性疾病(centrallydegenerative disea
ses)、例えば痴呆(dementias)を伴う発生、（多梗塞性
痴呆ＭＩＤ、原発性変性痴呆ＰＤＤ、早老性および老人
性アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆および他の形の痴
呆）、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症(amyot
rophic lateral sclerosis)の処置用薬品の製造のため
に使用することができる。
【００５１】該活性化合物は、老年における脳能力(cer
ebral performance)の障害、組織的脳症候群(organic b
rain syndrome)（ＯＢＳ）および年令関連性記憶損傷(a
ge-associated memory impairment)（ＡＡＭＩ）の処置
にも適している。
【００５２】それらは脳循環における障害の影響、例え
ば脳虚血(cerebral ischaemias)、卒中(apoplexies)お
よびクモ膜下出血(subarachnoid haemorrhages)、の予
防および防除のために有用である。
【００５３】それらは、鬱病(depressions)および躁病
(mania)の処置に適している。他の使用分野は、偏頭痛
(migraine)、神経障害(neuropathies)および嗜好癖(add
ictions)並びに禁断症状(withdrawal symptoms)の処置
である。
【００５４】本発明は、不活性な無毒の薬学的に適して
いる助剤および賦形薬の他に１種もしくはそれより多い
一般式（Ｉ）の化合物を含んでなるかまたは１種もしく
はそれより多い一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬学
的調合物、およびこれらの調合物の製造方法にも関する
ものである。
【００５５】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調合物中
に、合計混合物の０.１〜９９.５重量％の、好適には
０.５〜９５重量％の、濃度で存在すべきである。
【００５６】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物を含むことができる。
【００５７】上記の薬学的調合物は一般的方式で既知の
方法により、例えば１種もしくはそれより多い助剤また
は賦形薬を用いて、製造することができる。
【００５８】一般的には、希望する結果を得るために
は、式（Ｉ）の活性化合物または複数の該化合物を２４
時間毎に約０.０１〜約７０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量
で、好適には約０.１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの体
重の合計量で、適宜数回の個別投与の形状で、投与する
ことが有利であると証されている。
【００５９】しかしながら、適宜、上記量から逸脱する
ことも有利であり、そして特に処置しようとする患者の
性質および体重、薬品に対する個々の反応、疾病の性質
および重さ、調合物および投与の性質、並びに投与を行
う時間または間隔の関数としてそうすることが有利であ
る。
【００６０】断らない限り、挙げられている特定のＲf
値は薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル（アルミ
ニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ.メルク）上で
測定された。物質点は紫外線下での観察により並びに／
または１％強度過マンガン酸カリウム溶液の噴霧により
可視化された。
【００６１】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０.０４０−０.０６４ｍｍ、Ｅ.メルクの上で
行われた。溶媒勾配を用いる溶離とは以下のことを意味
する：純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて開始し、希
望する生成物が溶離されるまで（薄層クロマトグラフィ
ーにより監視しながら）極性の移動相成分を増加させな
がら混合する。
【００６２】
【実施例】製造実施例 実施例１ ５−[２−(ベンゾイルオキシ)−エトキシカルボニル]−
２,６−ジメチル−４−(２,３−ジクロロフェニル)−
１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【００６３】
【化１６】
【００６４】１０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１.４ｇ
（１０ミリモル）の塩化ベンゾイルを２０ｍｌの無水塩
化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中の４.０ｇ（１０ミリモ
ル）の５−(２−ヒドロキシエチルオキシカルボニル)−
２,６−ジメチル−４−(２,３−ジクロロフェニル)−
１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルおよ
び１.１２ｇ（１１ミリモル）のトリエチルアミンに滴
々添加し、そして混合物を３−５時間にわたり（薄層ク
ロマトグラフィーにより監視しながら）撹拌した。有機
相を濾別し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによりシリ
カゲル上で精製した（溶離剤：トルエン／酢酸エチル
４：１）。
【００６５】収量：５.７４ｇ Ｒf＝０.４９（トルエン／酢酸エチル１：１） 表１に挙げられている化合物を実施例１の指示と同様に
して製造した。
【００６６】表１：
【００６７】
【化１７】
【００６８】 実施例 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 収率 Ｒf値* 番号 (理論値の％) ２ −ＣＨ(ＣＨ3)2 ２−Ｃｌ ３−Ｃｌ ５７.４ ０.１９a ３ −ＣＨ3 Ｈ ３−ＣＮ ６６.３ ０.１３a ４ −ＣＨ3 ２−Ｆ Ｈ ６３.３ ０.１５a ５ −ＣＨ3 ２−Ｆ ３−Ｆ ６０.７ ０.１３a ６ −ＣＨ(ＣＨ3)2 ２−Ｆ ６−Ｆ ５８.４ ０.２８a ７ −Ｃ(ＣＨ3)3 ２−Ｃｌ ３−Ｃｌ ７６.４ ０.５９b ａ＝トルエン：酢酸エチル５：１ ｂ＝トルエン：酢酸エチル１：１実施例８ ５−(２−フェノキシエトキシカルボニル)−２,６−ジ
メチル−４−(２,３−ジクロロフェニル)−１,４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００６９】
【化１８】
【００７０】４.３４ｇ（１０ミリモル）の５−イソプ
ロポキシカルボニル−２,６−ジメチル−４−(２,３−
ジクロロフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸イミダゾリド、１.６６ｇ（１２ミリモル）の
２−フェノキシエタノールおよび３６０ｍｇ（１２ミリ
モル）の水素化ナトリウム（８０％強度懸濁液）を３０
ｍｌの無水テトラヒドロフラン中で４０℃において１時
間にわたり（薄層クロマトグラフィーにより監視しなが
ら）撹拌した。溶媒を真空中で蒸留除去し、残渣を３０
ｍｌの酢酸エチル中に加え、そして混合物を２Ｎ ＨＣ
ｌ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。混合物をＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥した後に、それを蒸発させ、そして残
渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した
（溶離剤：トルエン／酢酸エチル１０：１）。
【００７１】収量：１.９４ｇ（３８.５％） Ｒf＝０.２２（トルエン／酢酸エチル５：１） 表２に挙げられている化合物を実施例８の指示と同様に
して製造した。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】表３に挙げられている化合物を実施例１お
よび８の指示と同様にして製造した。
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【００７８】
【表６】
【００７９】実施例６５ ４−(２,５−ジフルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル２−フェノキシエチル
【００８０】
【化１９】
【００８１】３.０ｇ（７.０ミリモル）の５−シクロペ
ンチルオキシカルボニル−２,６−ジメチル−４−(２,
５−ジフルオロフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸イミダゾリドを３０ｍｌの２−フェノキ
シエタノール中で１５０℃において２時間にわたり撹拌
した。次に過剰のフェノキシエタノールを０.１ミリバ
ールにおいて蒸留除去し、そして残渣をトルエン／酢酸
エチル中での１００ｍｌのシリカゲル上での濾過により
精製した。生じた粗製生成物をエーテル／石油エーテル
から結晶化させた。２.８ｇ（８０％）の融点が１９８
℃の目標化合物が得られた。
【００８２】表４に挙げられている化合物を実施例６５
の指示と同様にして製造した。
【００８３】
【表７】
【００８４】実施例６９ ４−(２,３−ジクロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸メチル
２−オキソ−２−フェニルエチル
【００８５】
【化２０】
【００８６】１.０４ｇ（７.５ミリモル）の炭酸カリウ
ムを４.００ｇ（１１.２ミリモル）の４−(２,３−ジク
ロロフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−２,６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニルピリジン−３−カルボ
ン酸のジメチルホルムアミド中溶液に加え、そして混合
物を室温において１０分間にわたり撹拌した。少量のジ
メチルホルムアミド中に溶解されている２.６６ｇ（１
３.４ミリモル）のω−ブロモアセトフェノンを次に加
え、そして混合物を室温においてさらに３時間にわたり
撹拌した。水性処理後に得られた粗製生成物をエーテル
／石油エーテルからの結晶化により精製した。２.８ｇ
（９０％）の融点が１６８−１７０℃の目標化合物がこ
のようにして得られた。
【００８７】表５に挙げられている化合物を実施例６９
の指示と同様にして製造した。
【００８８】
【表８】
【００８９】実施例８１ ４−(３−シアノフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(２−フ
ェノキシエチル)
【００９０】
【化２１】
【００９１】１５０ｍｌの２−プロパノール中の３.０
ｇ（２３ミリモル）の３−シアノベンズアルデヒド、
５.０ｇ（２３ミリモル）のアセト酢酸２−フェノキシ
エチルおよび５.０ｇ（２３ミリモル）の３−アミノク
ロトン酸２−フェノキシエチルを還流下で１４時間にわ
たり加熱した。濃縮後に残った残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル；トルエン／酢酸エチル３：
１）により精製した。粗製生成物をジエチルエーテル／
シクロヘキサン（１：１）と共に粉砕した後に、それを
トルエン／酢酸エチル（１：１）から再結晶化させた。
４.２ｇ（３４％）の融点が１０２−１０３℃の無色結
晶が得られた。
【００９２】表６に挙げられている化合物を実施例８１
の指示と同様にして製造した。
【００９３】
【表９】
【００９４】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００９５】１．一般式（Ｉ）
【００９６】
【化２２】
【００９７】［式中、Ｒ1は場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ベンゾイルまた
は炭素数３〜８のシクロアルキルにより置換されていて
もよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはベンジルまたは炭素数３〜８のシク
ロアルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有しそ
してこれと同一もしくは相異なるか、或いは水素を表
し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして数０、
１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一もしく
は相異なりそして水素、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ａは酸素原
子を表すか或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6はＮ、Ｓお
よび／またはＯからなる系からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環式
基を表すか、或いは場合によりハロゲンにより置換され
ていてもよいベンジルを表すか、或いは場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、フェニルも
しくはニトロによりまたは炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシにより置換されていてもよい炭
素数６〜１０のアリールを表す］の化合物およびそれら
の塩。
【００９８】２．Ｒ1が場合により炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはベンゾイル、シ
クロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはベンジル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを
表し、Ｒ2が弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルま
たはシアノを表し、Ｒ3が上記のＲ2の意味を有しそして
これと同一もしくは相異なるか、或いは水素を表し、ａ
およびｂが同一もしくは相異なりそして数０、１、２ま
たは３を表し、Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相異なりそ
して水素、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを表し、Ａが酸素原子を表すか、
或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6が場合により弗素、塩
素もしくは臭素により置換されていてもよいピリジルま
たはベンジルを表すか、或いは場合により３回まで同一
もしくは相異なる方法で弗素、塩素、臭素、フェニル、
メトキシもしくはニトロにより置換されていてもよいフ
ェニルを表す、上記１に従う一般式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの塩。
【００９９】３．Ｒ1が場合によりメトキシ、ベンゾイ
ル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはベンジ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、トリフルオロメチルま
たはシアノを表し、Ｒ3が上記のＲ2の意味を有しそして
これと同一もしくは相異なるか、或いは水素を表し、ａ
およびｂが同一もしくは相異なりそして数０、１、２ま
たは３を表し、Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相異なりそ
して水素、メチルまたはフェニルを表し、Ａが酸素原子
を表すか、或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6がベンジル
を表すか、或いは場合により３回まで同一もしくは相異
なる方法で弗素、塩素、フェニル、メトキシもしくはニ
トロにより置換されていてもよいフェニルを表す、上記
１に従う一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩。
【０１００】４．一般式（Ｉ）
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】［式中、Ｒ1は場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ベンゾイルまた
は炭素数３〜８のシクロアルキルにより置換されていて
もよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはベンジルまたは炭素数３〜８のシク
ロアルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有しそ
してこれと同一もしくは相異なるか、或いは水素を表
し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして数０、
１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一もしく
は相異なりそして水素、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ａは酸素原
子を表すか或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6はＮ、Ｓお
よび／またはＯからなる系からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環式
基を表すか、或いは場合によりハロゲンにより置換され
ていてもよいベンジルを表すか、或いは場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、フェニルも
しくはニトロによりまたは炭素数４までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素
数６〜１０のアリールを表す］の化合物およびそれらの
塩を製造する方法であって、［Ａ］Ａが酸素原子または
−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−Ｏ−基を表す場合には、一般
式（II）
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存
在下に、一般式（III）
【０１０５】
【化２５】
【０１０６】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ａおよびｂは上
記の意味を有し、そしてＢは酸素原子を表すか、または
−ＣＯ−基を表すか、または−ＣＯ−Ｏ−基を表す］の
化合物と反応させるか、或いは［Ｂ］Ａが−Ｏ−ＣＯ−
基または−ＮＨ−ＣＯ−基を表す場合には、一般式（I
V）
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａお
よびｂは上記の意味を有し、そしてＤはＮＨ2またはＯ
Ｈ基を表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基お
よび／または助剤の存在下に、一般式（Ｖ） Ｒ6−ＣＯ−Ｅ （Ｖ） ［式中、Ｒ6は上記の意味を有し、そしてＥは、Ｄの特
定の意味に依存して、ハロゲン、好適には塩素を表す
か、またはヒドロキシルを表す］の化合物と反応させる
か、或いは［Ｃ］ａおよびｂが数０を表しそしてＡが−
ＣＯ−基を表す場合には、一般式（VI）
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基およ
び／または助剤の存在下に、一般式（VII） Ｒ6−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘ （VII） ［式中、Ｒ6は上記の意味を有し、そしてＸは塩素、臭
素、ヨウ素、トシルオキシまたはメシルオキシを表す］
の化合物と反応させ、そして純粋なエナンチオマー類の
場合には、一般式（VIII）
【０１１１】
【化２８】
【０１１２】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有し、そしてＹはキラール性アルコキシ基を表す］の
ジアステレオマー混合物を一般的方法により分離し、そ
してエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を次に選択的
加水分解により製造し、そして対応するアルコール類を
用いるエステル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒ
ドロピリジン類に転化させることを特徴とする方法。
【０１１３】５．上記１に従う一般式（Ｉ）の化合物の
少なくとも１種を含有する薬品。
【０１１４】６．上記１に従う一般式（Ｉ）の化合物の
少なくとも１種を、適宜一般的助剤および賦形薬と一緒
に、適当な投与形にすることを特徴とする、薬品の製造
方法。 ７．抗疾病使用のための、上記１に従う一般式（Ｉ）の
化合物の使用。
【０１１５】８．中枢神経系疾病の処置のための、上記
１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン23 (72)発明者 ウルリヒ・ニーベーナー ドイツ42929ベルメルスキルヘン・ガルテ ンシユトラーセ３ (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ザン・ガオ 中華人民共和国・北京100016・グアングミ ングアパートメント２−16 (72)発明者 ベルナルト・シユミツト ドイツ51789リンドラー・インデルフール ８ (72)発明者 マールテン・デ・ヨンゲ ドイツ51491オフエラート・アムクロイツ ベルク９ (72)発明者 テウニス・シユールマン ドイツ53797ローマー・ロールベルクシユ トラーセ20

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ1は場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルコキシ、ベンゾイルまたは炭素数３〜８のシク
    ロアルキルにより置換されていてもよい炭素数８までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはベ
    ンジルまたは炭素数３〜８のシクロアルキルを表し、 Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノを表
    し、 Ｒ3は上記のＲ2の意味を有しそしてこれと同一もしくは
    相異なるか、或いは水素を表し、 ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして数０、１、
    ２、３または４を表し、 Ｒ4およびＲ5は同一もしくは相異なりそして水素、炭素
    数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフ
    ェニルを表し、 Ａは酸素原子を表すか或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基を表し、 Ｒ6はＮ、Ｓおよび／またはＯからなる系からの３個ま
    でのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不
    飽和の複素環式基を表すか、或いは場合によりハロゲン
    により置換されていてもよいベンジルを表すか、或いは
    場合により３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲ
    ン、フェニルもしくはニトロによりまたは炭素数４まで
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
    ていてもよい炭素数６〜１０のアリールを表す］の化合
    物およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化２】 ［式中、 Ｒ1は場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルコキシ、ベンゾイルまたは炭素数３〜８のシク
    ロアルキルにより置換されていてもよい炭素数８までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはベ
    ンジルまたは炭素数３〜８のシクロアルキルを表し、 Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノを表
    し、 Ｒ3は上記のＲ2の意味を有しそしてこれと同一もしくは
    相異なるか、或いは水素を表し、 ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして数０、１、
    ２、３または４を表し、 Ｒ4およびＲ5は同一もしくは相異なりそして水素、炭素
    数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフ
    ェニルを表し、 Ａは酸素原子を表すか或いは式−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−の基を表し、 Ｒ6はＮ、Ｓおよび／またはＯからなる系からの３個ま
    でのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不
    飽和の複素環式基を表すか、或いは場合によりハロゲン
    により置換されていてもよいベンジルを表すか、或いは
    場合により３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲ
    ン、フェニルもしくはニトロによりまたは炭素数４まで
    の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されて
    いてもよい炭素数６〜１０のアリールを表す］の化合物
    およびそれらの塩を製造する方法であって、［Ａ］Ａが
    酸素原子または−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−Ｏ−基を表す
    場合には、一般式（II） 【化３】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する］の化合物
    を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II
    I） 【化４】 ［式中、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ａおよびｂは上記の意味を有し、 そしてＢは酸素原子を表すか、または−ＣＯ−基を表す
    か、または−ＣＯ−Ｏ−基を表す］の化合物と反応させ
    るか、或いは［Ｂ］Ａが−Ｏ−ＣＯ−基または−ＮＨ−
    ＣＯ−基を表す場合には、一般式（IV） 【化５】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａおよびｂは上記の意味を
    有し、 そしてＤはＮＨ2またはＯＨ基を表す］の化合物を、不
    活性溶媒中で、適宜塩基および／または助剤の存在下
    に、一般式（Ｖ） Ｒ6−ＣＯ−Ｅ （Ｖ） ［式中、 Ｒ6は上記の意味を有し、 そしてＥは、Ｄの特定の意味に依存して、ハロゲン、好
    適には塩素を表すか、またはヒドロキシルを表す］の化
    合物と反応させるか、或いは［Ｃ］ａおよびｂが数０を
    表しそしてＡが−ＣＯ−基を表す場合には、一般式（V
    I） 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する］の
    化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基および／または助
    剤の存在下に、一般式（VII） Ｒ6−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘ （VII） ［式中、 Ｒ6は上記の意味を有し、 そしてＸは塩素、臭素、ヨウ素、トシルオキシまたはメ
    シルオキシを表す］の化合物と反応させ、 そして純粋なエナンチオマー類の場合には、一般式（VI
    II） 【化７】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有し、 そしてＹはキラール性アルコキシ基を表す］のジアステ
    レオマー混合物を一般的方法により分離し、そしてエナ
    ンチオマー的に純粋なカルボン酸を次に選択的加水分解
    により製造し、そして対応するアルコール類を用いるエ
    ステル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリ
    ジン類に転化させることを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の
    少なくとも１種を含有する薬品。
  4. 【請求項４】 中枢神経系疾患の処置のための、請求項
    １に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
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