JPH07196636A - １，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents
１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体及びそれを含有する医薬Info
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- JPH07196636A JPH07196636A JP6288124A JP28812494A JPH07196636A JP H07196636 A JPH07196636 A JP H07196636A JP 6288124 A JP6288124 A JP 6288124A JP 28812494 A JP28812494 A JP 28812494A JP H07196636 A JPH07196636 A JP H07196636A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式(Ｉ)：
〔式中、Ｒ１はＨ，ＯＨ、フェノキシ基、（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシ基等；Ｒ２は（置換）（Ｃ１−Ｃ８）
アルキル基、トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル
基；を表す〕で示される、純粋なエナンチオマー又はラ
セミ混合物等のエナンチオマーの混合物の状態の、１，
３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン誘導体、又
はその製剤的に許容される酸の付加塩、その製造方法な
らびに当該化合物又はその製剤的に許容される酸付加塩
からなる医薬組成物。 【効果】 モノアミンオキシダーゼ−Ｂに対して強力か
つ選択的な阻害活性を有し、該酵素を阻害するための医
薬生成物の製造に有用である。
Ｃ４）アルコキシ基等；Ｒ２は（置換）（Ｃ１−Ｃ８）
アルキル基、トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル
基；を表す〕で示される、純粋なエナンチオマー又はラ
セミ混合物等のエナンチオマーの混合物の状態の、１，
３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン誘導体、又
はその製剤的に許容される酸の付加塩、その製造方法な
らびに当該化合物又はその製剤的に許容される酸付加塩
からなる医薬組成物。 【効果】 モノアミンオキシダーゼ−Ｂに対して強力か
つ選択的な阻害活性を有し、該酵素を阻害するための医
薬生成物の製造に有用である。
Description
【０００１】本発明は、１，３，４−オキサジアゾール
−２(３Ｈ)−オン誘導体、その製造方法及びそれを含有
する医薬組成物に関する。
−２(３Ｈ)−オン誘導体、その製造方法及びそれを含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、一般
式(Ｉ)：
式(Ｉ)：
【化６】 ［式中、Ｒ1は水素原子；ヒドロキシル基、フェノキシ
基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ
基、メルカプト基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)
アルコキシ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ基、又はＮ
−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｎ−プロピニルアミノ基で置換
されている直鎖または分枝鎖(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基；又
は(Ｃ3−Ｃ4)アルキニル基を表し；Ｒ2は、１またはそ
れ以上のハロゲン原子及び／又はヒドロキシル基、１−
イミダゾリル基又は３−テトラヒドロピラニル基で置換
されている直鎖または分枝鎖(Ｃ1−Ｃ8)アルキル基；又
はトリフルオロ(Ｃ3−Ｃ5)アルケニル基を表す］で示さ
れる。
基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ
基、メルカプト基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)
アルコキシ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ基、又はＮ
−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｎ−プロピニルアミノ基で置換
されている直鎖または分枝鎖(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基；又
は(Ｃ3−Ｃ4)アルキニル基を表し；Ｒ2は、１またはそ
れ以上のハロゲン原子及び／又はヒドロキシル基、１−
イミダゾリル基又は３−テトラヒドロピラニル基で置換
されている直鎖または分枝鎖(Ｃ1−Ｃ8)アルキル基；又
はトリフルオロ(Ｃ3−Ｃ5)アルケニル基を表す］で示さ
れる。
【０００３】式(Ｉ)で示される化合物は製剤的に許容さ
れる酸と付加塩を形成し、そのような塩も本発明の範囲
に含まれる。式(Ｉ)で示される幾つかの化合物は、不斉
炭素原子を有し、従って、純粋なエナンチオマー又はエ
ナンチオマーの混合物の形で存在することができ、それ
らも本発明範囲に包含される。
れる酸と付加塩を形成し、そのような塩も本発明の範囲
に含まれる。式(Ｉ)で示される幾つかの化合物は、不斉
炭素原子を有し、従って、純粋なエナンチオマー又はエ
ナンチオマーの混合物の形で存在することができ、それ
らも本発明範囲に包含される。
【０００４】式(Ｉ)で示される化合物は、式(ＩＩ)：
【化７】 (式中、Ｒ1は上記の定義に従う)で示される化合物と、
式：
式：
【化８】Ｒ2Ｘ (式中、Ｒ2は上記の定義に従い、Ｘはハロゲン原子、メ
シルオキシ基又はトシルオキシ基を表す)で示される化
合物とを、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基
の存在下、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド等
の溶媒中で反応させるか、あるいは、式(ＩＩＩ)：
シルオキシ基又はトシルオキシ基を表す)で示される化
合物とを、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基
の存在下、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド等
の溶媒中で反応させるか、あるいは、式(ＩＩＩ)：
【化９】 (式中、Ｒ2は上記の定義に従う)で示される化合物と、
式：
式：
【化１０】Ｒ1Ｘ (式中、Ｒ1及びＸは上記の定義に従う)で示される化合
物とを、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の
存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で反応させる
ことにより調製される。
物とを、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の
存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で反応させる
ことにより調製される。
【０００５】式(ＩＩ)及び式(ＩＩＩ)で示される化合物
は、国際特許出願(ＰＣＴ／ＦＲ９０／００８４７)の明
細書に記載の方法と同様の方法により、下記の反応式に
従って調製される。
は、国際特許出願(ＰＣＴ／ＦＲ９０／００８４７)の明
細書に記載の方法と同様の方法により、下記の反応式に
従って調製される。
【化１１】
【０００６】式（ＩＩ)で示される化合物の製造方法
は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのヒドロキシル基
をベンジル基等で保護して式(VII)(式中、ＰＧはベンジ
ル等の保護基を表す)で示される化合物を得、得られた
化合物とヒドラジンとを反応させて対応する式(VI)のヒ
ドラジッドを製造し、該ヒドラジッド(VI)をホスゲン、
カルボニルジイミダゾール又はビス(トリクロロメチル)
カーボナートのような炭酸誘導体で処理して式(Ｖ)の化
合物を得、これと、式Ｒ1Ｘ(式中、Ｒ1及びＸは上記と
同意義)と反応させて式(IV)で示される化合物を得、こ
れを脱保護することからなる。保護基がベンジル基であ
る式(Ｖ)の化合物は、J.Med.Chem., 36, No.9, 1157-11
67 (1993)記載の既知化合物である。
は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのヒドロキシル基
をベンジル基等で保護して式(VII)(式中、ＰＧはベンジ
ル等の保護基を表す)で示される化合物を得、得られた
化合物とヒドラジンとを反応させて対応する式(VI)のヒ
ドラジッドを製造し、該ヒドラジッド(VI)をホスゲン、
カルボニルジイミダゾール又はビス(トリクロロメチル)
カーボナートのような炭酸誘導体で処理して式(Ｖ)の化
合物を得、これと、式Ｒ1Ｘ(式中、Ｒ1及びＸは上記と
同意義)と反応させて式(IV)で示される化合物を得、こ
れを脱保護することからなる。保護基がベンジル基であ
る式(Ｖ)の化合物は、J.Med.Chem., 36, No.9, 1157-11
67 (1993)記載の既知化合物である。
【０００７】式(ＩＩＩ)で示される化合物の製造方法
は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを、式Ｒ2Ｘ(式
中、Ｒ2及びＸは上記と同意義)で処理して式(IＸ)で示
される化合物を得、該化合物(ＩＸ)とヒドラジンとを反
応させて式(VIII)で示されるヒドラジッドを得、これを
ホスゲン、カルボニルジイミダゾール又はビス(トリク
ロロメチル)カーボナートのような炭酸誘導体で処理す
ることからなる。
は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを、式Ｒ2Ｘ(式
中、Ｒ2及びＸは上記と同意義)で処理して式(IＸ)で示
される化合物を得、該化合物(ＩＸ)とヒドラジンとを反
応させて式(VIII)で示されるヒドラジッドを得、これを
ホスゲン、カルボニルジイミダゾール又はビス(トリク
ロロメチル)カーボナートのような炭酸誘導体で処理す
ることからなる。
【０００８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を例示する。各
種分析により本発明化合物の構造は確認される。実施例１ ５−[４−(４，４，４−トリフルオロブトキ
シ）フェニル]−１，３，４−オキサジアゾール−２
（３Ｈ)−オン １.１ ４，４，４−トリフルオロブトキシメシレート ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール（１６.８
ｇ）およびジクロロメタン（７０ml）を３頚フラスコ
（２５０ml）に入れる。溶液を０℃に冷却した後、トリ
エチルアミン（１４.６ｇ）およびメシルクロライド
（１５.８ｇ）を加える。混合物を室温に戻るまで３０
分間撹拌した後、水（１００ml）を加え、静置した後、
有機層を分離する。水層をジクロロメタン（２０ml）で
２回抽出し、次いで有機層を合わし、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下４０℃で蒸発させ、バルブオー
ブン内で蒸留する。生成物（２０.８ｇ）を得る。沸
点：１５５℃（１ｍｍ Ｈｇ）。
種分析により本発明化合物の構造は確認される。実施例１ ５−[４−(４，４，４−トリフルオロブトキ
シ）フェニル]−１，３，４−オキサジアゾール−２
（３Ｈ)−オン １.１ ４，４，４−トリフルオロブトキシメシレート ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール（１６.８
ｇ）およびジクロロメタン（７０ml）を３頚フラスコ
（２５０ml）に入れる。溶液を０℃に冷却した後、トリ
エチルアミン（１４.６ｇ）およびメシルクロライド
（１５.８ｇ）を加える。混合物を室温に戻るまで３０
分間撹拌した後、水（１００ml）を加え、静置した後、
有機層を分離する。水層をジクロロメタン（２０ml）で
２回抽出し、次いで有機層を合わし、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下４０℃で蒸発させ、バルブオー
ブン内で蒸留する。生成物（２０.８ｇ）を得る。沸
点：１５５℃（１ｍｍ Ｈｇ）。
【０００９】１.２ ４−(４，４，４−トリフルオロブ
トキシ）安息香酸エチル ５０％油中懸濁液としての水素化ナトリウム（０.７７
ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ml）を３頚フラ
スコ（５０ml）に入れ、ジメチルホルムアミド（２０m
l）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（２.６７ｇ）溶
液をこの様にして得られた懸濁液に滴下する。気体の発
生が完了したら、ジメチルホルムアミド（１０ml）中に
溶解した４，４，４−トリフルオロブチルメシレート
（３.３２ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し
た後、水（３００ml）に注ぐ。水層を酢酸エチル（１５
０ml）で３回抽出し、有機層を合わし、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１５０ml）で洗浄した後、塩化ナトリウ
ムで飽和状態にした水（１５０ml）で洗浄し、真空下で
蒸発させる。生成物（４.４０ｇ）を得る。融点：６０.
７℃。
トキシ）安息香酸エチル ５０％油中懸濁液としての水素化ナトリウム（０.７７
ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ml）を３頚フラ
スコ（５０ml）に入れ、ジメチルホルムアミド（２０m
l）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（２.６７ｇ）溶
液をこの様にして得られた懸濁液に滴下する。気体の発
生が完了したら、ジメチルホルムアミド（１０ml）中に
溶解した４，４，４−トリフルオロブチルメシレート
（３.３２ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し
た後、水（３００ml）に注ぐ。水層を酢酸エチル（１５
０ml）で３回抽出し、有機層を合わし、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１５０ml）で洗浄した後、塩化ナトリウ
ムで飽和状態にした水（１５０ml）で洗浄し、真空下で
蒸発させる。生成物（４.４０ｇ）を得る。融点：６０.
７℃。
【００１０】１.３ ４−(４，４，４−トリフルオロブ
トキシ）安息香酸ヒドラジッド 無水エタノール（２６ml）中の４−(４，４，４−トリ
フルオロブトキシ）安息香酸エチル（４.４０ｇ）をア
ルゴン下、室温で、３頚フラスコ（５０ml）に入れる。
ヒドラジン水和物（１９.３ml）を加え、反応媒質を２
０時間加熱還流する。その後、混合物を氷浴で冷却し、
形成した沈澱物を濾取し、真空下で乾燥する。生成物
（４.０９ｇ）を得る。融点：１３０℃。
トキシ）安息香酸ヒドラジッド 無水エタノール（２６ml）中の４−(４，４，４−トリ
フルオロブトキシ）安息香酸エチル（４.４０ｇ）をア
ルゴン下、室温で、３頚フラスコ（５０ml）に入れる。
ヒドラジン水和物（１９.３ml）を加え、反応媒質を２
０時間加熱還流する。その後、混合物を氷浴で冷却し、
形成した沈澱物を濾取し、真空下で乾燥する。生成物
（４.０９ｇ）を得る。融点：１３０℃。
【００１１】１.４ ５−[４−（４，４，４−トリフル
オロブトキシ）フェニル]−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ)−オン ４−(４，４，４−トリフルオロブトキシ）安息香酸ヒ
ドラジッド（４.０９ｇ）を高温のトルエン（５６ml）
に溶解し、窒素下、室温で、３頚フラスコ（１００ml）
に入れる。その後、トルエン（１.９３Ｍ）中のホスゲ
ン（１２.１ml）を滴下する。混合物を１００−１１０
℃で１時間半加熱し、その後、過剰のホスゲンを窒素蒸
気を用いて除去する。反応媒質を冷却し、形成した沈澱
物を濾取し、真空下で乾燥する。生成物（４.４ｇ）を
得る。融点：１８７℃。
オロブトキシ）フェニル]−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ)−オン ４−(４，４，４−トリフルオロブトキシ）安息香酸ヒ
ドラジッド（４.０９ｇ）を高温のトルエン（５６ml）
に溶解し、窒素下、室温で、３頚フラスコ（１００ml）
に入れる。その後、トルエン（１.９３Ｍ）中のホスゲ
ン（１２.１ml）を滴下する。混合物を１００−１１０
℃で１時間半加熱し、その後、過剰のホスゲンを窒素蒸
気を用いて除去する。反応媒質を冷却し、形成した沈澱
物を濾取し、真空下で乾燥する。生成物（４.４ｇ）を
得る。融点：１８７℃。
【００１２】実施例２ ５−[４−(４，４，４−トリフ
ルオロブトキシ）フェニル]−３−メトキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ５−[４−(４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニ
ル]−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン
（１.８ｇ）と２−クロロエチルメチルエーテル（０.７
７ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ml）中の炭酸
カリウム（２.１５ｇ）溶液を３頚フラスコ（２５ml）
に入れる。混合物を１００℃で１時間４５分加熱した
後、冷却し、水（１００ml）へ注ぐ。形成した沈澱物の
水気を切り、水（５０ml）で３回洗浄した後、酢酸エチ
ルに溶解する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を留去する。エタノール（９６％，１０ml）中
で再結晶して、生成物（１.８ｇ）を得る。融点：１０
５.６℃
ルオロブトキシ）フェニル]−３−メトキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ５−[４−(４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニ
ル]−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン
（１.８ｇ）と２−クロロエチルメチルエーテル（０.７
７ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ml）中の炭酸
カリウム（２.１５ｇ）溶液を３頚フラスコ（２５ml）
に入れる。混合物を１００℃で１時間４５分加熱した
後、冷却し、水（１００ml）へ注ぐ。形成した沈澱物の
水気を切り、水（５０ml）で３回洗浄した後、酢酸エチ
ルに溶解する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を留去する。エタノール（９６％，１０ml）中
で再結晶して、生成物（１.８ｇ）を得る。融点：１０
５.６℃
【００１３】実施例３ ５−[４−(テトラヒドロピラン
−３−イルメトキシ）フェニル]−３−メトキシエチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ３.１ ５−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メト
キシエチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ)−オン ジメチルホルムアミド（３０ml）中の水素化ナトリウム
（５０％油中分散液として)(１５.２ｇ）懸濁液に、ジ
メチルホルムアミド（６００ml）中の５−(４−ベンジ
ルオキシフェニル)−１，３，４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ)−オン溶液（７０.９ｇ）を滴下する。温度が
４０℃に上がる。混合物を３０分間撹拌し、次いでジメ
チルホルムアミド（６０ml）中の２−クロロエチルメチ
ルエーテル溶液（２６.５ml）を滴下する。混合物を１
００℃に加熱し、一夜１００℃を保った後、ジメチルホ
ルムアミドの一部を蒸発させ、混合物を濾過し、濾液を
水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その後、酢酸エチル
層を蒸発させ、残留した油を高温のブタノール中に取り
出す。冷却した後、生成物（７１ｇ）を回収する。融
点：１０７℃。
−３−イルメトキシ）フェニル]−３−メトキシエチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ３.１ ５−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メト
キシエチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ)−オン ジメチルホルムアミド（３０ml）中の水素化ナトリウム
（５０％油中分散液として)(１５.２ｇ）懸濁液に、ジ
メチルホルムアミド（６００ml）中の５−(４−ベンジ
ルオキシフェニル)−１，３，４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ)−オン溶液（７０.９ｇ）を滴下する。温度が
４０℃に上がる。混合物を３０分間撹拌し、次いでジメ
チルホルムアミド（６０ml）中の２−クロロエチルメチ
ルエーテル溶液（２６.５ml）を滴下する。混合物を１
００℃に加熱し、一夜１００℃を保った後、ジメチルホ
ルムアミドの一部を蒸発させ、混合物を濾過し、濾液を
水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その後、酢酸エチル
層を蒸発させ、残留した油を高温のブタノール中に取り
出す。冷却した後、生成物（７１ｇ）を回収する。融
点：１０７℃。
【００１４】３.２ ５−(４−ヒドロキシフェニル)−
３−メトキシエチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ)−オン テトラヒドロフラン（７００ml）およびメタノール（３
００ml）の混合物中の５−(４−ベンジルオキシフェニ
ル)−３−メトキシエチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ)−オン（７１ｇ）を、減圧下で４時
間、５０％の水および塩酸性エタノール（５ml）を含む
１０％パラジウム／炭素（８ｇ）の存在下で水素化す
る。その後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を
減圧下で濃縮する。トルエンを残留物に加えた後、混合
物を再び蒸留する。得られた生成物をエーテル中で粉末
化し、濾過し、乾燥する。生成物（５０.７ｇ）を得
る。融点：１２３℃。
３−メトキシエチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ)−オン テトラヒドロフラン（７００ml）およびメタノール（３
００ml）の混合物中の５−(４−ベンジルオキシフェニ
ル)−３−メトキシエチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ)−オン（７１ｇ）を、減圧下で４時
間、５０％の水および塩酸性エタノール（５ml）を含む
１０％パラジウム／炭素（８ｇ）の存在下で水素化す
る。その後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を
減圧下で濃縮する。トルエンを残留物に加えた後、混合
物を再び蒸留する。得られた生成物をエーテル中で粉末
化し、濾過し、乾燥する。生成物（５０.７ｇ）を得
る。融点：１２３℃。
【００１５】３.３ ３−ヒドロキシメチルテトラヒド
ロピラン ３−ホルミルテトラヒドロピラン（５ｇ，米国特許５，
１４９，８２１で示されている方法により製造する）を
ジクロロメタンとメタノールの６０／４混合物中に溶解
し、次いで０℃から−５℃の間の温度に冷却し、ホウ化
水素ナトリウム（０.８３１ｇ）を８部に分けて加え
る。加え終わったら、混合物を１０℃に温まるまで放置
し、さらに４０分間１０℃に保つ。その後、混合物を０
℃に冷却し、水（２０ml）と塩酸（２ml）の混合物を滴
下する。温度が１０℃に上がる。静置して層に分離し、
水層をジクロロメタン（２５ml）で６回抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。生成物
（４.１３ｇ）を得る。塩化ナトリウムで飽和状態にし
た水層をジクロロメタン（３０ml）で３回再抽出する。
さらに生成物を０.２７０ｇ得、全部で４.４ｇの生成物
を得た。
ロピラン ３−ホルミルテトラヒドロピラン（５ｇ，米国特許５，
１４９，８２１で示されている方法により製造する）を
ジクロロメタンとメタノールの６０／４混合物中に溶解
し、次いで０℃から−５℃の間の温度に冷却し、ホウ化
水素ナトリウム（０.８３１ｇ）を８部に分けて加え
る。加え終わったら、混合物を１０℃に温まるまで放置
し、さらに４０分間１０℃に保つ。その後、混合物を０
℃に冷却し、水（２０ml）と塩酸（２ml）の混合物を滴
下する。温度が１０℃に上がる。静置して層に分離し、
水層をジクロロメタン（２５ml）で６回抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。生成物
（４.１３ｇ）を得る。塩化ナトリウムで飽和状態にし
た水層をジクロロメタン（３０ml）で３回再抽出する。
さらに生成物を０.２７０ｇ得、全部で４.４ｇの生成物
を得た。
【００１６】３.４ ３−テトラヒドロピラニルメチル
メシレート ３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン（４ｇ）をジ
クロロメタン（１０ml）に溶解した後、トリエチルアミ
ン（４.１２ｇ）を加え、混合物を０℃から−５℃の間
の温度に冷却し、メシルクロリド（２.９ml）とジクロ
ロメタン（１００ml）の混合物を滴下する。滴下が完了
したら、混合物を放置して室温まで温め、そのまま４５
分間放置する。その後、有機層を中性になるまで水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し
た。油状の生成物（５.９ｇ）を得た。
メシレート ３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン（４ｇ）をジ
クロロメタン（１０ml）に溶解した後、トリエチルアミ
ン（４.１２ｇ）を加え、混合物を０℃から−５℃の間
の温度に冷却し、メシルクロリド（２.９ml）とジクロ
ロメタン（１００ml）の混合物を滴下する。滴下が完了
したら、混合物を放置して室温まで温め、そのまま４５
分間放置する。その後、有機層を中性になるまで水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し
た。油状の生成物（５.９ｇ）を得た。
【００１７】３.５ ５−[４−(テトラヒドロピラン−
３−イルメトキシ）フェニル]−３−メトキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ５−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メトキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン（２
ｇ）をアセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム
（２.９２ｇ）およびアセトニトリル中の３−テトラヒ
ドロピラニルメチルメシレート溶液（３.１２ｇ）を加
える。混合物を５時間加熱還流した後濾過し、酢酸エチ
ルで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ml）で３回洗
浄する。その後、有機層を水で無色になるまで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その後溶媒を除去す
る。ジイソプロピルエーテルで２回再結晶した後、生成
物（０.７ｇ）を得る。融点：７７℃。
３−イルメトキシ）フェニル]−３−メトキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ５−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メトキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン（２
ｇ）をアセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム
（２.９２ｇ）およびアセトニトリル中の３−テトラヒ
ドロピラニルメチルメシレート溶液（３.１２ｇ）を加
える。混合物を５時間加熱還流した後濾過し、酢酸エチ
ルで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ml）で３回洗
浄する。その後、有機層を水で無色になるまで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その後溶媒を除去す
る。ジイソプロピルエーテルで２回再結晶した後、生成
物（０.７ｇ）を得る。融点：７７℃。
【００１８】実施例４ ５−[４−(４，４，４−トリフ
ルオロブトキシ）フェニル]−３−ヒドロキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ジクロロメタン（１０ml）中の５−[４−(４，４，４−
トリフルオロブトキシ）フェニル]−３−メトキシエチ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン
溶液（０.７０ｇ）に三臭化ホウ素（１.２ｇ）を滴下す
る。混合物を一晩反応させておいた後、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得
られた粗生成物を酢酸エチルとヘプタン１／１混合物を
用いて、シリカゲルカラムで精製する。生成物（２００
mg）を得る。融点：１１８℃。
ルオロブトキシ）フェニル]−３−ヒドロキシエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ジクロロメタン（１０ml）中の５−[４−(４，４，４−
トリフルオロブトキシ）フェニル]−３−メトキシエチ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン
溶液（０.７０ｇ）に三臭化ホウ素（１.２ｇ）を滴下す
る。混合物を一晩反応させておいた後、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得
られた粗生成物を酢酸エチルとヘプタン１／１混合物を
用いて、シリカゲルカラムで精製する。生成物（２００
mg）を得る。融点：１１８℃。
【００１９】実施例５ ５−[４−(４，４，４−トリフ
ルオロブトキシ）フェニル]−３−メチルチオエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ５−[４−(４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニ
ル]−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン
（２ｇ)、２−クロロエチルメチルスルフィド（１.１４
ｇ)、炭酸カリウム（２.４ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（３０ml）を３頚丸底フラスコ（５０ml）に入れ
る。反応混合物を９０℃に加熱し、一晩９０℃で保った
後、水に注ぐ。形成された沈澱物を濾過して集め、水で
洗浄し、酢酸エチルで取り出す。溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を除去する。ジイソプロピルエーテ
ルで再結晶した後、生成物（１.７ｇ）を得る。融点：
１０４.７℃。
ルオロブトキシ）フェニル]−３−メチルチオエチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン ５−[４−(４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニ
ル]−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ)−オン
（２ｇ)、２−クロロエチルメチルスルフィド（１.１４
ｇ)、炭酸カリウム（２.４ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（３０ml）を３頚丸底フラスコ（５０ml）に入れ
る。反応混合物を９０℃に加熱し、一晩９０℃で保った
後、水に注ぐ。形成された沈澱物を濾過して集め、水で
洗浄し、酢酸エチルで取り出す。溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を除去する。ジイソプロピルエーテ
ルで再結晶した後、生成物（１.７ｇ）を得る。融点：
１０４.７℃。
【００２０】本発明化合物の物性を以下の表にまとめて
示す。
示す。
【表１】 ＨＣｌ：塩酸塩
【００２１】本発明化合物のモノアミンオキシダーゼに
対する阻害作用を測定するために、該化合物を以下の薬
理試験に付した。試験例１ これらの試験は、モノアミンオキシダーゼ−
Ａ(ＭＡＯ−Ａ)及びモノアミンオキシダーゼ−Ｂ(ＭＡ
Ｏ−Ｂ)のインビトロ活性の測定からなる。ＭＡＯ−Ａ
及びＭＡＯ−Ｂ活性の測定は、酵素源としてラットの脳
ホモジネートを用いて行った。フォウラー及びストロリ
ンベネデッチの方法(C.Fowler及びM.Strolinbenedett
i， J.Neurochem., 40, 1534-1541 (1983))に従って行
った。該方法は、酵素を、被検阻害物質の存在下または不
在下、３７℃で２０分間、予備インキュベーションする
ことを含む。この期間の終了後、ＭＡＯ−Ａ活性の測定
のために［14Ｃ］セロトニン(５−ＨＴ，１２５μＭ)、
又はＭＡＯ−Ｂ活性の測定のために［14Ｃ］フェニルエ
チルアミン(ＰＥＡ，８μＭ)を加えて反応を開始する。
［14Ｃ］５−ＨＴの存在下、３７℃で５分間、及び［14
Ｃ］ＰＥＡの存在下、３７℃で１分間インキュベートし
た後、塩酸を加えて反応を止める。次いで、アミンの代
謝物を抽出し、放射能を液体シンチレーションカウンタ
ーで定量する。
対する阻害作用を測定するために、該化合物を以下の薬
理試験に付した。試験例１ これらの試験は、モノアミンオキシダーゼ−
Ａ(ＭＡＯ−Ａ)及びモノアミンオキシダーゼ−Ｂ(ＭＡ
Ｏ−Ｂ)のインビトロ活性の測定からなる。ＭＡＯ−Ａ
及びＭＡＯ−Ｂ活性の測定は、酵素源としてラットの脳
ホモジネートを用いて行った。フォウラー及びストロリ
ンベネデッチの方法(C.Fowler及びM.Strolinbenedett
i， J.Neurochem., 40, 1534-1541 (1983))に従って行
った。該方法は、酵素を、被検阻害物質の存在下または不
在下、３７℃で２０分間、予備インキュベーションする
ことを含む。この期間の終了後、ＭＡＯ−Ａ活性の測定
のために［14Ｃ］セロトニン(５−ＨＴ，１２５μＭ)、
又はＭＡＯ−Ｂ活性の測定のために［14Ｃ］フェニルエ
チルアミン(ＰＥＡ，８μＭ)を加えて反応を開始する。
［14Ｃ］５−ＨＴの存在下、３７℃で５分間、及び［14
Ｃ］ＰＥＡの存在下、３７℃で１分間インキュベートし
た後、塩酸を加えて反応を止める。次いで、アミンの代
謝物を抽出し、放射能を液体シンチレーションカウンタ
ーで定量する。
【００２２】ＭＡＯ−Ｂに関する阻害活性は阻害定数Ｋ
ｉ(ＭＡＯ−Ｂ)によって示される。本発明化合物のＫｉ
(ＭＡＯ−Ｂ)は１０-6〜１０-9の間で変動する。さら
に、Ｋｉ(ＭＡＯ−Ａ)／Ｋｉ(ＭＡＯ−Ｂ)の比率を計算
した。本発明化合物について、この比率は１０3〜１０4
の間であった。このように、本発明化合物はＭＡＯ−Ｂ
に対して強力かつ選択的な阻害活性を有すると思われ
る。
ｉ(ＭＡＯ−Ｂ)によって示される。本発明化合物のＫｉ
(ＭＡＯ−Ｂ)は１０-6〜１０-9の間で変動する。さら
に、Ｋｉ(ＭＡＯ−Ａ)／Ｋｉ(ＭＡＯ−Ｂ)の比率を計算
した。本発明化合物について、この比率は１０3〜１０4
の間であった。このように、本発明化合物はＭＡＯ−Ｂ
に対して強力かつ選択的な阻害活性を有すると思われ
る。
【００２３】従って、本発明化合物はモノアミンオキシ
ダーゼＢを阻害するための医薬生成物の製造に用いるこ
とができ、これら医薬生成物は特に、病理的加齢、記憶
障害、情緒障害、精神分裂病、精神無力症、加齢に伴う
知力減退、ある種の抑鬱症及びパーキンソン病などの治
療において、有用であることが分かってきている。本発
明化合物は、賦形剤と一緒に、経口、非経口または経直
腸投与のための医薬組成物、例えば、錠剤、糖衣錠、カ
プセル、溶液、懸濁液または坐剤などの剤形に製剤化さ
れて提供される。経口投与における活性成分の１日当た
りの用量は５０mg／kgまでとすることができ、これを１
回またはそれ以上の回数で服用する。非経口投与におけ
る用量は５mg／kgまで、経直腸投与の場合は１０mg／kg
までとすることができる。
ダーゼＢを阻害するための医薬生成物の製造に用いるこ
とができ、これら医薬生成物は特に、病理的加齢、記憶
障害、情緒障害、精神分裂病、精神無力症、加齢に伴う
知力減退、ある種の抑鬱症及びパーキンソン病などの治
療において、有用であることが分かってきている。本発
明化合物は、賦形剤と一緒に、経口、非経口または経直
腸投与のための医薬組成物、例えば、錠剤、糖衣錠、カ
プセル、溶液、懸濁液または坐剤などの剤形に製剤化さ
れて提供される。経口投与における活性成分の１日当た
りの用量は５０mg／kgまでとすることができ、これを１
回またはそれ以上の回数で服用する。非経口投与におけ
る用量は５mg／kgまで、経直腸投与の場合は１０mg／kg
までとすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２３３ ３０９ //(Ｃ０７Ｄ 413/12 233:58 309:04 271:10） (72)発明者 サミール・ジュガム フランス95100アルジャントゥーユ、リ ュ・デュ・リュトナン・コロネル・プリュ ドン65番 (72)発明者 フレデリック・ポーシュ フランス92500リュイル・マルメゾン、リ ュ・ドゥ・リゼール２番 (72)発明者 フィリップ・ブルニェール フランス78600メゾン・ラフィット、アレ ー・デュ・ベル・エール８番
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子；ヒドロキシル基、フェノキシ
基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ
基、メルカプト基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)
アルコキシ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ基、又はＮ
−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｎ−プロピニルアミノ基で置換
されている直鎖または分枝鎖(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基；又
は(Ｃ3−Ｃ4)アルキニル基を表し；Ｒ2は、１またはそ
れ以上のハロゲン原子及び／又はヒドロキシル基、１−
イミダゾリル基又は３−テトラヒドロピラニル基で置換
されている直鎖または分枝鎖(Ｃ1−Ｃ8)アルキル基；又
はトリフルオロ(Ｃ3−Ｃ5)アルケニル基を表す］で示さ
れる、純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物等のエナ
ンチオマーの混合物の状態の、１，３，４−オキサジア
ゾール−２(３Ｈ)−オン誘導体、又はその製剤的に許容
される酸の付加塩。 - 【請求項２】 ５−［４−(４，４，４−トリフルオロ
ブトキシ)フェニル］−３−メトキシエチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オンである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 ５−［４−(４，４，４−トリフルオロ
ブトキシ)フェニル］−３−ヒドロキシエチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ５−［４−(４，４，４−トリフルオロ
ブトキシ)フェニル］−３−メチルチオエチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ５−［４−(４，４，４−トリフルオロ
−２−ブテニルオキシ)フェニル］−３−メトキシエチ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オンで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ５−［４−(４，４，４−トリフルオロ
−３(Ｒ)−ヒドロキシブトキシ)フェニル］−３−メト
キシエチル−１，３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)
−オンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ５−［４−(テトラヒドロピラン−３−
イルメトキシ)フェニル］−３−メトキシエチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物
の製造方法であって、式(ＩＩ)： 【化２】 (式中、Ｒ1は請求項１記載の定義に従う)で示される化
合物と、式： 【化３】Ｒ2Ｘ (式中、Ｒ2は請求項１記載の定義に従い、Ｘはハロゲン
原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基を表す)で示
される化合物とを、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム
等の塩基の存在下、アセトニトリル又はジメチルホルム
アミド等の溶媒中で反応させることからなる方法。 - 【請求項９】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物
の製造方法であって、式(ＩＩＩ)： 【化４】 (式中、Ｒ2は請求項１記載の定義に従う)で示される化
合物と、式： 【化５】Ｒ1Ｘ (式中、Ｒ1は請求項１記載の定義に従い、Ｘはハロゲン
原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基を表す)で示
される化合物とを、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム
等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で
反応させることからなる方法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合
物からなることを特徴とする医薬生成物。 - 【請求項１１】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合
物を、製剤的に許容される賦形剤と共に含有することを
特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9314151A FR2712886B1 (fr) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9314151 | 1993-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196636A true JPH07196636A (ja) | 1995-08-01 |
Family
ID=9453245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6288124A Withdrawn JPH07196636A (ja) | 1993-11-26 | 1994-11-22 | １，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体及びそれを含有する医薬 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525619A (ja) |
| EP (1) | EP0655445B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07196636A (ja) |
| KR (1) | KR950014088A (ja) |
| CN (1) | CN1106395A (ja) |
| AT (1) | ATE157356T1 (ja) |
| AU (1) | AU679127B2 (ja) |
| CA (1) | CA2136669A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ291794A3 (ja) |
| DE (1) | DE69405198T2 (ja) |
| DK (1) | DK0655445T3 (ja) |
| ES (1) | ES2107157T3 (ja) |
| FI (1) | FI945562L (ja) |
| FR (1) | FR2712886B1 (ja) |
| GR (1) | GR3025272T3 (ja) |
| HU (1) | HUT71111A (ja) |
| IL (1) | IL111769A (ja) |
| NO (1) | NO944513L (ja) |
| NZ (1) | NZ264991A (ja) |
| PL (1) | PL305999A1 (ja) |
| RU (1) | RU94042230A (ja) |
| SK (1) | SK143594A3 (ja) |
| TW (1) | TW284761B (ja) |
| ZA (1) | ZA949394B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001039954A (ja) * | 1999-05-24 | 2001-02-13 | Tomono Agrica Co Ltd | ヘテロ環誘導体 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763068B1 (fr) * | 1997-05-06 | 1999-06-04 | Synthelabo | Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2766485B1 (fr) * | 1997-07-23 | 2002-05-24 | Synthelabo | Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique |
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