JPH07196665A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノを、Ｒ²
は水素または有機基を、Ｒ³ は−ＣＯＯ^- 、カルボキシ
または保護されたカルボキシを、Ｒ⁴ は式 【化２】 （ここに、Ｒ⁵ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキルまたはハロ（低級）ア
ルキルであり、Ｒ⁶ はアミノまたは保護されたアミノで
ある）の基等を、ＺはＣＨまたはＮを、それぞれ表わ
す］で表わされる新規セフェム化合物およびその医薬と
して許容される塩。 【効果】 この化合物は高い抗菌活性を有するので抗菌
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】本発明が目的とするセフェム化合物は、
新規であって、次の一般式（Ｉ）によって表わすことが
できる。

【化４】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノを、Ｒ²
は水素または有機基を、Ｒ³ は−ＣＯＯ^- 、カルボキシ
または保護されたカルボキシを、Ｒ⁴ は式

【化５】 （ここに、Ｒ⁵ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキルまたはハロ（低級）ア
ルキルであり、Ｒ⁶ はアミノまたは保護されたアミノで
ある）の基、式

【化６】 （ここに、Ｒ⁷ は低級アルキルである）の基、複素環チ
オ（低級）アルケニルまたは適当な置換基を有していて
もよいヘテロニオチオ（低級）アルケニルを、ＺはＣＨ
またはＮを、それぞれ表わす］本発明の目的化合物
（Ｉ）は、次の各方法によって製造できる。

【０００５】方法（１）

【化７】

【０００６】方法（２）

【化８】 ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＺは各々上に定
義した通りであり、Ｒ¹ _aは保護されたアミノを表わす。
出発化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、次の各方法に
よって製造できる。

【０００７】方法（Ａ）

【化９】

【０００８】方法（Ｂ）

【化１０】

【０００９】方法（Ｃ）

【化１１】

【００１０】方法（Ｄ）

【化１２】 ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＺは各々上に定
義した通りであり、Ｒ⁸ はカルボキシまたは保護された
カルボキシを、Ｒ⁸ _aは保護されたカルボキシを、Ｒ⁹ は
アミノまたは保護されたアミノを、Ｒ⁹ _aは保護されたア
ミノを、Ｒ¹⁰は複素環基を、Ａは低級アルケニレンを、
Ｘ¹ およびＸ² は各々脱離基を、それぞれ表わす。

【００１１】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）に関して、該
化合物類には、シン異性体、アンチ異性体およびそれら
の混合物が包含されることを、理解されたい。たとえ
ば、目的化合物（Ｉ）に関しては、シン異性体とは、次
式で表わされる部分構造を有する一方の幾何異性体を意
味する：

【化１３】 （ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＺは各々上に定義した通り
である）。アンチ異性体とは、次式で表わされる部分構
造を有する他方の幾何異性体を意味する：

【化１４】 （ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＺは各々上に定義した通り
である）。かかる幾何異性体およびそれらの混合物はす
べてこの発明の範囲に含まれる。本明細書および特許請
求の範囲において、これらの幾何異性体およびそれらの
混合物の当該部分構造を便宜上次式で表わす：

【化１５】 （ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＺは各々上に定義した通り
である）。

【００１２】本明細書の上記および後記の記述におい
て、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な
例、具体例を以下に詳細に説明する。「低級」なる語
は、とくに断わらない限り、１〜６個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を意味するものとする。「高級」なる語
は、とくに断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を意
味するものとする。好適な「低級アルキル」ならびに
「ハロ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アル
キル」および「保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」とし
ては、直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、より好ましい
のは、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり、とくに好ましいの
は、メチル、エチル、プロピルである。「複素環チオ
（低級）アルケニル」および「ヘテロニオチオ（低級）
アルケニル」なる表現における好適な「低級アルケニル
部分」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニ
ル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（ま
たは２−または３−または４−）ペンテニル、１−（ま
たは２−または３−または４−または５−）ヘキセニ
ル、メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−ま
たは３−）メチル−１−（または２−）プロペニル、１
−（または２−または３−）エチル−１−（または２
−）プロペニル、１−（または２−または３−または４
−）メチル−１−（または２−または３−）ブテニルな
どが挙げられ、なかでもより好ましい例としてはＣ₂ 〜
Ｃ₄ アルケニルが挙げられる。

【００１３】好適な「保護されたアミノ」としては、ア
シルアミノまたは、適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルな
ど）などの慣用の保護基で置換されたアミノ基などが挙
げられる。「アシルアミノ」なる表現における好適な
「アシル部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル
基ならびに芳香環含有アシル基（芳香族アシルという）
または複素環含有アシル基（複素環アシルという）が挙
げられる。該アシルの好適な例を例示すれば、以下の通
りである：カルバモイル；チオカルバモイル；低級また
は高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペ
ンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイ
ル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカ
ノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデ
カノイル、イコサノイルなど）、低級または高級アルコ
キシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチル
オキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）、
低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど）、低級または高級ア
ルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エ
トキシスルホニルなど）などの脂肪族アシル；アロイル
（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
ど）、アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル
（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイ
ソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえ
ばナフチルアセトル、ナフチルプロパノイル、ナフチル
ブタノイルなど）など］、アル（低級）アルケノイル
［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフ
ェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメ
タクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえ
ばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）な
ど］、アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニルなど）など］、アリールオキシカル
ボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキ
シカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノ
イル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピ
オニルなど）、アリールグリオキシロイル（たとえばフ
ェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルな
ど）、アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニ
ル、ｐ−トリルスルホニルなど）などの芳香族アシル；

【００１４】複素環カルボニル、複素環（低級）アルカ
ノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイ
ル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘ
キサノイルなど）、複素環（低級）アルケノイル（たと
えば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペ
ンテノイル、複ヘキセノイルなど）、複素環グリオキシ
ロイルなどの複素環アシルが挙げられる。上記「複素環
カルボニル」、「複素環（低級）アルキル」、「複素環
（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイ
ル」なる表現における好適な「複素環部分」は、より詳
しくは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原
子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和単環また
は多環式複素環基を意味する。とくに好ましい複素環基
としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８
員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえ
ばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾ
リル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ルなど）など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜
８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たと
えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルなど；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和
縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、
インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、
キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリア
ゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または
６員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，
２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえば
モルホリニル、シドノニルなど；１〜２個の酸素原子と
１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル
など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含
有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチ
アジアゾリルなど；

【００１５】１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；１〜２
個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましく
は５または６員）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒ
ドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；１〜２個の
硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジア
ゾリルなど；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえば
フリルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを
含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルな
ど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽
和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；
などの複素環基が挙げられる。

【００１６】上述のアシル部分は１〜１０個の同一また
は異なる適当な置換基、たとえば低級アルキル（たとえ
ばメチル、エチル、プロピルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、低
級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオな
ど）、低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノなど）、シクロ（低級）ア
ルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、シクロ（低級）アルケニル（たとえばシクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニルなど）、ハロゲン（たと
えば弗素、塩素、臭素、沃素）、アミノ、上述のごとき
保護されたアミノ、ヒドロキシ、上述のごとき保護され
たヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、上述のご
とき保護されたカルボキシ、スルホ、スルファモイル、
イミノ、オキソ、アミノ（低級）アルキル（たとえばア
ミノメチル、アミノエチルなど）、カルバモイルオキ
シ、ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシ
メチル、１または２−ヒドロキシエチル、１または２ま
たは３−ヒドロキシプロピルなど）などを有していても
よい。「保護されたヒドロキシ」および「保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な
「ヒドロキシ保護基」としては、上述のごときアシル、
１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル
（低級）アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベ
ンジル、トリチルなど）、三置換シリル［たとえばトリ
（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロ
ピラニルなどが挙げられる。好適な「複素環基」ならび
に「複素環チオ（低級）アルケニル」なる表現における
好適な「複素環部分」としては、上に例示したものを挙
げることができる。「ヘテロニオチオ（低級）アルケニ
ル」なる表現における好適な「ヘテロニオ部分」として
は、ピリジニオなどが挙げられる。

【００１７】好適な「保護されたカルボキシ」として
は、エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。該
エステルの好適な例は、低級アルキルエステル（たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級
アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリル
エステルなど）、低級アルキニルエステル（たとえばエ
チニルエステル、プロピニルエステルなど）、低級アル
コキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチル
エステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシ
エチルエステルなど）、低級アルキルチオアルキルエス
テル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオ
メチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロ
ピルチオメチルエステルなど）、モノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニ
ルオキシエチルエステルなど）、低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエ
ステル、２−メシルエチルエステルなど）、アル（低
級）アルキルエステル、たとえば１個以上の適当な置換
基を有していてもよいフェニル（低級）アルキルエステ
ル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエ
ステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、
ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジ
メトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）、１個以上の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル、たと
えば置換または無置換フェニルエステル（たとえばフェ
ニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ
ルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキ
シフェニルエステルなど）、トリ（低級）アルキルシリ
ルエステル、低級アルキルチオエステル（たとえばメチ
ルチオエステル、エチルチオエステルなど）などのもの
である。好適な「脱離基」としては、酸残基などが挙げ
られ、「酸残基」の好適な例としては、ハロゲン（たと
えば弗素、塩素、臭素、沃素）、アシルオキシ［たとえ
ばスルホニルオキシ（たとえばフェニルスルホニルオキ
シ、トシルオキシ、メシルオキシなど）、低級アルカノ
イルオキシ（たとえばアセチルオキシ、プロピオニルオ
キシなど）など］などが挙げられる。

【００１８】好適な「低級アルケニレン」としては、２
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のも
の、たとえばビニレン、プロペニレン、１−（または２
−）ブテニレン、１−（または２−または３−）ペンテ
ニレン、１−（または２−または３−）ヘキセニレン、
メチルビニレン、エチルビニレン、１−（または２−ま
たは３−）メチルプロペニレン、１−（または２−また
は３−）エチルプロペニレン、１−（または２−または
３−または４−）メチル−１−（または２−）ブテニレ
ンなどが挙げられ、より好ましい例はＣ₂ 〜Ｃ₄ アルキ
レンであり、とくに好ましいのはビニレンである。「ハ
ロ（低級）アルキル」なる表現における好適な「ハロゲ
ン部分」としては、弗素、塩素、臭素および沃素が挙げ
られる。好適な「有機基」としては、低級アルキル（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、モノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばクロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１または
２−クロロエチル、１または２−ブロモエチル、１また
は２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、
２，２−ジフルオロエチルなど）、低級アルケニル（た
とえばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルア
リル、１または２または３−ブテニル、１または２また
は３または４−ペンテニル、１または２または３または
４または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たと
えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メ
チルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１
または２または３または４−ペンチニル、１または２ま
たは３または４または５−ヘキシニルなど）、アリール
（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低級）ア
ルキル（たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえば
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど））、低
級アルキル部分として上に例示したものを挙げうるカル
ボキシ（低級）アルキル、低級アルキル部分および保護
されたカルボキシ部分としてそれぞれ上に例示したもの
を挙げうる保護されたカルボキシ（低級）アルキルなど
が挙げられる。「適当な置換基を有していてもよいヘテ
ロニオ（低級）アルケニル」における好適な「置換基」
としては、前記の如き低級アルキル、前記の如き低級ア
ルケニル、前記の如き保護されたアミノ、前記の如きア
シル、アシル部分および低級アルキル部分としてそれぞ
れ前記のものが挙げられるアシル（低級）アルキル、前
記の如き複素環基、前記の如き保護されたカルボキシな
どを挙げることができる。

【００１９】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる
好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、
アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど］、アルカリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など］などの金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基塩［たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど］、有機酸塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど］、無機酸塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩など］、アミノ酸との塩［たとえばアルギニ
ン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］などが
挙げられる。目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化例は次
の通りである。Ｒ¹ がアミノまたはアシルアミノ（より
好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノ）であり、
Ｒ² が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ³
が−ＣＯＯ^- 、カルボキシまたはエステル化されたカル
ボキシであり、、Ｒ⁴ が式

【化１６】 （式中、Ｒ⁵ はヒドロキシ（低級）アルキル、アシルオ
キシ（低級）アルキルまたはハロ（低級）アルキルを、
Ｒ⁶ はアミノまたはアシルアミノを表わす）の基、式

【化１７】 （式中、Ｒ⁷ は低級アルキルを表わす）の基、ピリジル
チオ（低級）アルケニル（より好ましくはピリジルチオ
（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、とくに好ましくはピリジルチ
オビニル）または適当な置換基（より好ましくはアシル
（低級）アルキル；とくに好ましくはカルバモイル（低
級）アルキル）を１から３個（より好ましくは１または
２個；とくに好ましくは１個）有していてもよいピリジ
ニオチオ（低級）アルケニル（より好ましくはピリジニ
オチオ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；とくに好ましくはピリ
ジニオチオビニル）であり、ＺはＣＨまたはＮであるも
の。本発明の目的化合物および出発化合物の製造法を以
下に詳しく説明する。

【００２０】方法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
のアミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を
化合物（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることにより製
造できる。化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反
応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド、ケ
トンなどとの反応により形成されるシッフ塩基型イミノ
化合物またはその互変異性体であるエナミン型異性体；
化合物（ＩＩ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえば
Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリ
メチルシリル）尿素などのシリル化合物との反応により
形成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）と三塩化燐ま
たはホスゲンとの反応により形成される誘導体などが挙
げられる。化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。該反
応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化
物；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族
カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸
［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性
アミド；活性エステル［たとえばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］、Ｎ
−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールな
ど］とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘
導体は、使用する化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて、そ
れらのうちから適宜選択することができる。

【００２１】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有
機溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混
合物として使用してもよい。この反応において、化合物
（ＩＩＩ）を遊離酸またはその塩の形で使用するときに
は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイ
ミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−
１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エ
チル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホス
ホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；
ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、ク
ロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリ
ウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキ
シ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルス
マイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下に反応を実施
するのが好ましい。反応を、重炭酸アルカリ金属、トリ
低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモル
ホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの
無機塩基または有機塩基の存在下で実施することもでき
る。反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下
ないし加温下で反応を実施する。

【００２２】方法（２） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
できる。この脱離反応の好適な方法としては、加水分
解、還元などの常法が挙げられる。 （ｉ）加水分解の場合：加水分解は、塩基もしくはルイ
ス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好ましい。好
適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウ
ム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグ
ネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物もしく
は炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］お
よび無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たと
えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのル
イス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばア
ニソール、フェノールなど］の存在下で実施するのが好
ましい。反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタ
ノール、エタノールなど］、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、これらの混合物などの溶媒または反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。液状
の塩基または酸は、溶媒としても使用できる。反応温度
はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下
で反応を実施する。 （ｉｉ）還元の場合：還元は、化学還元および接触還元
を含む常法により実施する。化学還元に使用すべき好適
な還元剤は、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または
金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と
有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸など）との組合せである。接触還元に使
用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海
綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線な
ど）、パラジウム触媒（たとえば海綿状パラジウム、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド
状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム
／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバル
ト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトな
ど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触
媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）など
の慣用のものである。還元は、通常、反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たはこれらの混合物中で実施する。上記化学還元で使用
する酸が液状であるときは、それらを溶媒としても使用
できる。この還元の反応温度はとくに限定されないが、
通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施する。

【００２３】方法（Ａ） 化合物（ＩＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。この反応は、通常、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施す
る。これらの慣用の溶媒は、水との混合物として用いて
もよい。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下な
いし加熱下に反応を実施する。反応は、通常、アルカリ
金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属
炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、トリ低級アルキルアミン（たとえばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
など）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリ
ウムなど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、
ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリン
などの無機塩基または有機塩基の存在下で実施する。塩
基および／または出発化合物が液状であるときは、それ
らを溶媒としても使用できる。

【００２４】方法（Ｂ） 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩｂ）
またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。この脱離反応は、前記の方法（２）
と同様にして実施でき、従って、使用すべき試薬および
反応条件（たとえば溶媒、反応条件など）については、
方法（２）のそれらを引用できる。

【００２５】方法（Ｃ） 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）また
はその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させる
ことにより製造できる。反応は、製造例４と同様にして
実施できる。

【００２６】方法（Ｄ） 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）また
はその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製
造できる。この反応は、前記の方法（２）と同様にして
実施でき、従って、使用すべき試薬および反応条件（た
とえば溶媒、反応温度など）については、方法（２）の
それらを引用できる。方法（１）、（２）および（Ａ）
〜（Ｄ）における目的化合物および出発化合物の好適な
塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げ
ることができる。目的化合物（Ｉ）およびその医薬とし
て許容しうる塩は、新規であり、高い抗菌活性を示し、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含めて広範囲の病原
菌の生育を阻害し、抗菌剤として有用である。目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の代表的化合
物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）に関する試験データを
以下に示す。

【００２７】試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０⁸個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。 試験化合物： （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−（２−フルオロエチル）−５−アミ
ノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） 試験結果：

【表１】 本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩を治療目的に使用する場合、当該化合物を活性成
分として、経口投与、非経口投与ないしは外用に適した
有機または無機の固形または液状の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と配合した通常の製剤として投与す
る。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤
などの固形の投与形態であってもよく、あるいは溶媒、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液状の投与
形態であってもよい。必要に応じ、上記の製剤には各種
助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用される添加
剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどを
添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量は、年令
その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物の種類な
どによって異なるが、一般に各患者について１日当り約
１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以上を投与
することができる。病原菌による感染症の治療には目的
化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇあ
るいは２０００ｍｇを投与することができる。以下の製
造例、実施例は、本発明をより詳細に説明するために示
すものである。

【００２８】製造例１ ２−メトキシカルボニル−２−［（Ｚ）−エトキシイミ
ノ］−１−ヒドロキシイミノ−１−アミノエタン（１
０．４ｇ）と臭化シアン（７．９７ｇ）との酢酸エチル
（１０４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下５℃で、トリエチ
ルアミン（１９．２ｍｌ）を滴下する。添加後、反応混
合物を室温にもどるにまかせ、１．５時間撹拌する。沈
殿を濾去し、濾液を水（５０ｍｌ×２）、１Ｎ塩酸（５
０ｍｌ×２）、食塩水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ×２）
で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させ、得られた粉末を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲ
ル（１２０ｇ）を通過させる。ヘキサン−酢酸エチル
（１：２、ｖ／ｖ）混合物で溶出し、減圧下に溶媒を蒸
発させて、粗製黄色粉（１１．８ｇ）を得る。この粗製
黄色粉末にジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を加
え、懸濁液を室温で３０分間撹拌する。沈殿を濾取し、
ジイソプロピルエーテルで洗って、２−（５−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エト
キシイミノ酢酸メチル（シン異性体）（８．６ｇ）を白
色粉末として得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7.0Hz), 3.38 (3H,
s), 4.26 (2H,q,J=7.0Hz), 8.18 (2H,s)

【００２９】製造例２ ２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノ酢酸エチル（シン異性体）（１ｇ）と二炭酸
ジ第三級ブチル（１．９２ｇ）とのテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中混合物に、２０℃で撹拌下、４−ジメチ
ルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加え、同温度で１．
５時間撹拌を続ける。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）−水（２０ｍｌ）中混合物中に注ぐ。有機層を分離
し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させて、２−（２−第三級ブトキシカルボニルア
ミノオキサゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢
酸エチル（シン異性体）（１．４４ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 1.27 (3H,t,J
=7Hz), 1.41 (9H,s),4.20 (2H,q,J=7Hz), 4.33 (2H,q,J
=7Hz), 8.62 (1H,s)

【００３０】製造例３ ２−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノオキサゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸エチル（シン
異性体）（１．４４ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液
に、２０℃で撹拌下、２Ｎ水酸化カリウム溶液（２．６
４ｍｌ）を加える。同温度で３０分間撹拌を続ける。反
応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）混
合物中に注ぐ。有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。残留物をシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（４：１）
混合物で溶出する。目的化合物含有画分を合わせ、減圧
下に蒸発させて、２−（２−第三級ブトキシカルボニル
アミノオキサゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ
酢酸（シン異性体）（４６０．９ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.19 (3H,t,J=7Hz), 1.46 (9H,s),
4.15 (2H,q,J=7Hz),8.16 (1H,s), 10.91 (1H,s)

【００３１】製造例４ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−（トシルオキシ）ビニル］−
３−セフェム−４−カルボキシラート（５．０ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、
５℃で、４−メルカプトピリジン（１．０１ｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍｌ）
を加える。混合物を室温で４．５時間撹拌する。反応混
合物を氷水（１ｌ）中に注ぐ。沈殿を濾取し、テトラヒ
ドロフラン（２００ｍｌ）−酢酸エチル（２００ｍｌ）
に溶解させる。溶液を水および食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して、ジフェニルメチル
＝７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）チオビニル］−
３−セフェム−４−カルボキシラート（２．６６ｇ）を
得る。 IR (KBr) : 1786, 1716 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 3.73 および 4.13
(2H,ABq,J=18Hz),5.18 (1H,d,J=5Hz), 5.58 (1H,dd,J=5
Hz, 9Hz), 6.95 (1H,s), 7.04(1H,d,J=16Hz), 7.2-7.5
(13H,m), 8.11 (1H,d,J=8Hz), 8.46 (2H,d,J=6Hz)

【００３２】製造例５ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）チオ
ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（２．
６４ｇ）の蟻酸（１０．６ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．
１ｍｌ）を加える。混合物を室温で４０分間撹拌する。
反応混合物を酢酸エチル（６７ｍｌ）−アセトン（３３
ｍｌ）混合物中に注ぐ。沈殿を濾取し、減圧下に乾燥し
て、７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４
−イル）チオビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
・二塩酸塩（１．９５ｇ）を得る。 IR (KBr) : 1782, 1711, 1624 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.87 および 4.23 (2H,ABq,J=17H
z), 5.23 (1H,d,J=5Hz), 5.30 (1H,d,J=5Hz), 7.37 (2
H,s), 7.94 (2H,d,J=7Hz), 8.67(2H,d,J=7Hz)

【００３３】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）とオキシ
塩化燐（０．６ｍｌ）とのテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中混合物を５℃で３０分間撹拌する。この混合物
に、氷冷下２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）（１ｇ）を加え、混合物を５℃で３０分間撹拌す
る。他方、７β−アミノ−３−［５−アミノ−１−（２
−ヒドロキシエチル）−２−ピラゾリオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（１．７ｇ）を、Ｎ−
（トリメチルシリル）アセトアミド（５．９ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）−テトラヒドロ
フラン（１７ｍｌ）溶液に溶解させる。この溶液に、０
℃で、上で得た溶液を一度に加え、混合物を５℃で１．
５時間撹拌する。生じた溶液を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）中に注ぐ。生じた粉末を濾取し、減圧下で乾燥す
る。この粉末を水（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ３．０に調整し、ＳＰ−２０５
（商標：三菱化成製）（４０ｍｌ）を用いてのカラムク
ロマトグラフィーに付し、１０％イソプロピルアルコー
ル水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−アミノ−２−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）（８００ｍｇ）を得る。 IR (KBr) : 1770, 1668, 1608, 1589, 1542 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.95 および 3.22 (2H,ABq,J=18H
z), 3.58 (2H,br s),3.93 (3H,s), 4.10-4.25 (2H,m),
5.03 (1H,d,J=5Hz), 5.07 および5.22 (2H,ABq,J=16H
z), 5.63 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.83 (1H,d,J=3Hz),7.3
6 (2H,br s), 8.07 (2H,br s), 8.10 (1H,d,J=3Hz), 9.
68 (1H,d,J=8Hz)

【００３４】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３ｍｌ）とオキ
シ塩化燐（０．１４ｍｌ）とのテトラヒドロフラン
（４．３ｍｌ）中混合物を５℃で３０分間撹拌し、これ
に、氷冷下に撹拌しながら、２−（２−第三級ブトキシ
カルボニルアミノオキサゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノ酢酸（シン異性体）（４３０ｍｇ）を加え、
混合物を５℃で３０分間撹拌する。他方、７β−アミノ
−３−［５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート・塩酸塩（４５０ｍｇ）を、Ｎ−（トリメチル
シリル）アセトアミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）混
合物に溶解させる。この溶液に、０℃で、上で得た溶液
を一度に加え、混合物を５℃で１．５時間撹拌する。生
じた溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に注ぐ。生じた
粉末を濾取し、減圧下に乾燥して、７β−［２−（２−
第三級ブトキシカルボニルアミノオキサゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［１−
（２−ヒドロキシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）（８００ｍｇ）を得る。 IR (KBr) : 1781, 1714, 1640, 1583.3 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 1.45 (9H,s),
3.12-3.42 (2H,m),3.50-3.65 (2H,m), 4.14 (2H,q,J=7
Hz), 4.10-4.25 (2H,m), 5.19 (1H,d,J=5Hz), 5.14 お
よび 5.32 (2H,ABq,J=16Hz), 5.85 (1H,dd,J=5Hz,8Hz),
5.89 (1H,d,J=3Hz), 7.44 (2H,br s), 7.95 (1H,s),
8.00 (1H,d,J=3Hz), 9.70 (1H,d,J=8Hz), 10.90 (1H,s)

【００３５】実施例３ ２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）（２
ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液に、１５℃
で、五塩化燐（３．７５ｇ）を加える。混合物を−１０
℃〜−１５℃で３０分間撹拌する。他方、７β−アミノ
−３−［５−アミノ−１−（２−フルオロエチル）−２
−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・塩酸塩（８００ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍ
ｌ）−水（８ｍｌ）混合物溶液を、炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ６．０に調整する。この溶液に、５℃で、
上で得た溶液を滴下し、混合物を１．５時間撹拌する。
この間、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを５．０〜
６．５に保つ。反応混合物を蒸発させて有機溶媒を除
く。水溶液を、ＳＰ−２０５（商標：三菱化成製）（４
０ｍｌ）によるカラムクロマトグラフィーに付す。目的
化合物を１０％２−プロパノール水溶液で溶出し、溶出
液を凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エトキシ
イミノアセトアミド］−３−［１−（２−フルオロエチ
ル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（５００ｍ
ｇ）を得る。 IR (KBr) : 1782, 1656, 1606, 1585, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 2.82 および
3.22 (2H,ABq,J=18Hz), 4.19 (2H,q,J=7Hz), 4.30-4.90
(4H,m), 5.01 (1H,d,J=5Hz),5.12 (2H,br s), 5.61 (1
H,dd,J=5Hz, 7Hz), 5.85 (1H,d,J=3Hz), 7.48(2H,br
s), 8.05 (2H,br s), 8.19 (1H,d,J=3Hz), 9.62 (1H,d,
J=7Hz)

【００３６】実施例４ 実施例１、２および３と同様にして、次の化合物を得
る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−（２−フルオロエチル）−５−アミ
ノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） IR (KBr) : 1774, 1666, 1606, 1587, 1537 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.83 および 3.24 (2H,ABq,J=18H
z), 3.92 (3H,s),4.20-5.15 (4H,m), 5.02 (1H,d,J=5H
z), 5.13 (2H,br s), 5.62 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.87
(1H,d,J=3Hz), 7.62 (2H,br s), 8.08 (2H,br s),8.20
(1H,d,J=3Hz), 9.67 (1H,d,J=8Hz) （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ア
ミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体） IR (KBr) : 1770, 1668, 1606, 1589, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 2.94 および
3.19 (2H,ABq,J=18Hz), 3.13-3.21 (2H,m), 4.19 (2H,
q,J=7Hz), 4.10-4.20 (2H,m),5.02 (1H,d,J=5Hz), 5.04
および 5.24 (2H,ABq,J=16Hz), 5.62 (1H,dd,J=5Hz, 8
Hz), 5.81 (1H,d,J=3Hz), 7.26 (2H,br s), 8.04 (2H,b
r s),8.09 (1H,d,J=3Hz), 9.64 (1H,d,J=8Hz) （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体） IR (KBr) : 1770, 1662, 1575, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.19 (3H,t,J=7Hz), 2.92 および
3.28 (2H,ABq,J=18Hz), 3.81 (3H,s), 4.14 (2H,q,J=7H
z), 4.98 (1H,d,J=5Hz), 5.60(1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 5.6
5 (2H,br s), 7.40 (1H,d,J=3Hz), 7.70 (1H,dd,J=4Hz,
8Hz), 8.02 (2H,br s), 8.28 (1H,d,J=3Hz), 8.74 (1
H,d,J=8Hz), 9.19 (1H,d,J=4Hz), 9.62 (1H,d,J=7Hz) （４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）チ
オビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） IR (KBr) : 1774, 1664, 1662, 1558, 1481 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.27 (3H,t,J=7Hz), 3.70 および
4.15 (2H,J=18Hz),4.23 (2H,q,J=7Hz), 5.23 (1H,d,J=5
Hz), 5.84 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),7.17 (1H,d,J=5Hz), 7.
21 (1H,d,J=5Hz), 7.55-7.80 (2H,m), 8.05(2H,br s),
9.76 (1H,d,J=8Hz) （５）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR (KBr) : 1770, 1668, 1618, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.00 および 3.23 (2H,ABq,J=18H
z), 3.25-4.30 (4H,m),4.30-4.90 (2H,m), 5.07 (1H,d,
J=5Hz), 5.10-5.40 (2H,m), 5.70 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz),
5.85 (1H,d,J=3Hz), 5.88-6.08 (1H,m), 7.39 (2H,br
s), 8.05 (2H,br s), 8.07 (1H,d,J=3Hz), 9.73 (1H,d,
J=7Hz)

【００３７】実施例５ ７β−［２−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノオ
キサゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ア
ミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）（８００ｍｇ）のジクロ
ロメタン（２．４ｍｌ）−アニソール（０．８ｍｌ）混
合物中懸濁液に、２０℃で、トリフルオロ酢酸（１．６
ｍｌ）を滴下する。室温で２時間撹拌を続ける。反応混
合物をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）中に注ぐ。
生じた粉末を濾取し、減圧下に乾燥する。粉末を水（５
０ｍｌ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
３．０に調整したのち、ＳＰ−２０５（４０ｍｌ）での
カラムクロマトグラフィーに付し、１０％イソプロピル
アルコール水で溶出し、溶出液を凍結乾燥して、７β−
［２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（３００ｍｇ）を得る。 IR (KBr) : 1772, 1668, 1646, 1533 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 2.98 および
3.21 (2H,ABq,J=18Hz), 3.20-3.80 (2H,m), 4.08 (2H,
q,J=7Hz), 4.07-4.35 (2H,m),5.03 (1H,d,J=5Hz), 5.04
および 5.24 (2H,ABq,J=16Hz), 5.61 (1H,dd,J=5Hz, 8
Hz), 5.82 (1H,d,J=3Hz), 6.86 (2H,br s), 7.33 (2H,b
r s),7.48 (1H,s), 8.09 (1H,d,J=3Hz), 9.53 (1H,d,J=
8Hz)

【００３８】実施例６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［２−（４−ピリジル）チオビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（６５９ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にヨードアセトアミ
ド（５５４ｍｇ）を加えた。室温で７時間撹拌した後、
その溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈
殿物を収集して、水（１００ｍｌ）に溶かし、ＨＰ−２
０（２００ｍｌ）を用いるカラムクロマトグラフィーに
付した。目的物を６％イソプロパノール水溶液で溶出し
て、目的物を含む画分を凍結乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［２−
（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）チオビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（２１０ｍｇ）を得た。 IR (KBr) : 3300, 1770, 1683 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.0Hz), 3.55, 3.80
(2H,ABq,J=16.8Hz),4.22 (2H,q,J=7.0Hz), 5.09 (1H,
d,J=5.0Hz), 5.25 (2H,br s), 5.65(1H,dd,J=5.0Hz, 8.
0Hz), 6.55 (1H,d,J=15.5Hz), 7.50 (1H,d,J=15.5Hz),
7.65 (2H,br s), 7.99-8.13 (4H,m), 8.63 (2H,ABq,J=
6.9Hz), 9.69 (1H,d,J=8.0Hz)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノを、 Ｒ² は水素または有機基を、 Ｒ³ は−ＣＯＯ^-、カルボキシまたは保護されたカルボ
   キシを、 Ｒ⁴ は式 【化２】 （ここに、Ｒ⁵ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護さ
   れたヒドロキシ（低級）アルキルまたはハロ（低級）ア
   ルキルであり、Ｒ⁶ はアミノまたは保護されたアミノで
   ある）の基、式 【化３】 （ここに、Ｒ⁷ は低級アルキルである）の基、複素環チ
   オ（低級）アルケニルまたは適当な置換基を有していて
   もよいヘテロニオチオ（低級）アルケニルを、 ＺはＣＨまたはＮを、それぞれ表わす］で表わされる新
   規セフェム化合物およびその医薬として許容される塩。