JP2952496B2

JP2952496B2 - 抗菌剤

Info

Publication number: JP2952496B2
Application number: JP26361489A
Authority: JP
Inventors: 朋幸岩日; 宏佐藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-10-09
Filing date: 1989-10-09
Publication date: 1999-09-27
Anticipated expiration: 2014-09-27
Also published as: JPH03127735A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、抗潰瘍作用を有する化合物として公知であ
るスルフェンアミド誘導体を含有してなる抗菌剤に関す
る。

従来の技術キャンピロバクター（Campylobacter）属菌は、動物
の胃腸管障害の病原菌として知られている。たとえば、
キャンピロバクター・ピロリ（C.pylori）は胃炎および
消化性潰瘍患者の病変から高率に検出されていることか
ら胃炎および消化性潰瘍とC.pyloriとの因果関係の存在
が推測されている。［メディカル・イングリッシュ（Me
dical English）,May'88,第４頁参照］これまでにキャンピロバクター属菌による感染症に対
して、抗生物質，硝酸ビスマス，抗潰瘍剤（シメチジ
ン，ラニチジン等）などの投与検討されているいまだ実
用化されるに至っていない。

発明が解決しようとする課題上記したように、いまなおキャンピロバクター属菌に
対する抗菌剤については実用化されるに至っていない。
そこで本発明者らは、キャンピロバクター属菌に対する
抗菌剤について鋭意検討した結果、本発明を完成した。

課題を解決するための手段本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、R¹
およびR²は同一または異なって水素またはメチルを、R³
は置換されていてもよい炭化水素残基を、X^-はアニオン
をそれぞれ示す。〕で表される化合物（Ｉ）を含有して
なる抗菌剤を提供するものである。

（Ｉ）式中、置換されてもよいベンゼン環における置
換基としては、炭素数１ないし３のアルキル基，アルコ
キシ基，フッ素されたアルキル基が好ましく、それらの
置換基の例としてメチル、メトキシ、トリフルオロメチ
ル等が挙げられる。R³で示される置換されていてもよい
炭化水素残基における炭化水素残基としては、炭素数１
ないし６の直接もしくは分枝したアルキル基，アルケニ
ル基，アルキニル基が好ましく、アルキル基の例とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル，ブチ
ル,1−メチルプロピル,2−メチルプロピル,t−ブチル，
ペンチル,2−メチルブチル，ヘキシル,4−メチルペンチ
ル，等が挙げられ、アルケニル基の例としてビニル,2−
プロぺニル,2−ブテニル,3−ブテニル,2−メチル−２−
プロペニル,2−ペンテニル,3−ペンテニル,4−ペンテニ
ル,2−メチル−２−ブテニル,3−メチル−２−ブテニ
ル,2−ヘキセニル,3−ヘキセニル,4−ヘキセニル,5−ヘ
キセニル,3−メチル−２−ペンテニル,4−メチル−３−
ペンテニル等が挙げられ、アルキニル基の例としてエチ
ニル,2−プロピニル,1−メチル−２−プロピニル,2−ブ
チニル,3−ブチニル,1−メチル−２−ブチニル,2−ペン
チニル,3−ペンチニル,4−ペンチニル,2−メチル−３−
ペンチニル,2−ヘキシニル等が挙げられる。置換基とし
ては、炭素数１ないし３のアルコキシ基が挙げられる。
置換の数のフッ素の場合１ないし8,アルコキシ基の場合
１ないし２であり、その置換された化合物の例として2,
2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタフルオプ
ロピル,2,2,3,3−テトラフルオロプロピル,1,1,1,3,3,3
−ヘキサフルオロ−２−プロピル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプ
タフルオロブチル,2,2,3,3,4,4,−ヘキサフルオロブチ
ル,2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペンチル,2,2,3,
3,4,4,5,5,5−ノナフルオロペンチル，シス−２−フル
オロ−２−ブテニル,2,2,3,4,4−ペンタフルオロ−３−
ブテニル,1,1,1−トリヌルオロ−３−ペンチン−２−イ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，プロポキシエチ
ル,2−メトキシプロピル,3−メトキシプロピル,3−エト
キシプロピル,4−メトキシブチル，トランス−３−メト
キシ−２−プロペニル，トランス−３−メトキシ−２−
ブテニル,4−メトキシ−２−ブチル等が挙げられる。

X^-で表わされるアニオンとしては、Cl^-,Br^-,I^-,S
O₄ ^2-,CH₃SO₃ ^-,BF₄ ^-, PO₄ ^3-,ClO₄ ^-,PF₆ ^-またはAuCl₄ ^-などが挙げられる。

化合物（Ｉ）は公知の方法、たとえばヨーロッパ特許
第171372号およびヨーロッパ特許第233760号公開公報に
開示さてた方法またはそれに準じた方法により製造でき
る。

次に、本発明の化合物（Ｉ）の抗菌作用について実施
例を挙げて説明する。

実施例日本化学療法学会標準法に基づく、寒天平板希釈法
［ケモセラピー（Chemotherapy）,Jan.'81,第76頁参
照］に準じて、 2,4−ジメチル−3,9−ジメトキシ−5H−ピリド
［１′,2,′:4,5］［1,2,4］チアジアジノ［2,3−ａ］
ベンツイミダゾール−13−イウムテトラフルオロボレー
ト（化合物1A）と2,4−ジメチル−3,10−ジメトキシ−
５Ｈ−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジアジノ
［2,3−ａ］ベンツイミダゾール−13−イウムテトラ
フルオロボレート（化合物1B）との混合物（化合物1A＋
1B），および４−メチル−３−（2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ）−５Ｈ−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,
4］チアジアジノ［2,3−ａ］ベンツイミダゾール−13−
イウムテトラフルオロボレート（化合物２）の最小発
育阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration,MIC）
を求めた。平板当たりの寒天培地量は20mlとした。

被験化合物をジメチルスルホキシドに10mg/mlに溶解
し、減菌水で10倍希釈することにより1mg/ml濃度の化合
物溶液を調製後、減菌水でさらに２段階希釈した。該希
釈液2mlに７％馬脱繊維血液（日本生物センター製）を
含むBrucella agar（BBL Microbiology Systems,Becto
n Dicknson and Co.Cockeysruilie,MD21030）18mlを加
え、測定用平板培地を作成した。

被験菌株は10％馬血清含有Brucella broth（BBL）中
凍結保存（−80℃）菌液を融解し、７％馬脱繊維血液を
含むBrucella agar斜面培地に塗抹後、充分に水分を含
んだスポンジ片とCampy Pak^TM（BBL）とを入れた嫌気性
菌用培養ジャー中で37℃、３日間培養した。接種菌液は
斜面培地上に生育した集落をかきとり、Bruculla broth
中に、一般細菌を10⁸CFU/ml懸濁したときと同程度の濁
度になるように懸濁することにより調製した。本接種菌
液を１白金耳ずつ測定用平板培地上に画線塗抹し、前培
養の場合と同一の条件下で培養した。３日間培養後、菌
の発育の有無を肉眼的に判定し、MIC（単位：μg/ml）
を求めた。その結果を第１表に示す。

実験例から明らかなように、化合物1A,1Bの混合物お
よび化合物２はそれぞれキャンピロバクター属菌に対し
て抗菌作用を示す。

このように、化合物（Ｉ）は、抗菌作用、特にpH3以
下で生育可能な菌（例、キャンピロバクター・ピロリ
等）に対して抗菌作用を示し、哺乳動物（例、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ヒトなど）のキャンピロバクタ
ー属菌感染症（例、下痢，食中毒等）の治療に用いるこ
とができる。

化合物（Ｉ）該感染症の治療に抗菌剤として用いるに
は、たとえば化合物（Ｉ）を薬理学的に許容され得る担
体、希釈剤などと混合し、カプセル剤，錠剤，顆粒剤な
どの剤型にして経口的に投与することができる。その投
与量は、成人男子に対して約0.2〜200mg/kg/日，好まし
くは約２〜20mg/kg/日である。

実施例次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明する
が、これらにより本発明の範囲が限定されるものではな
い。

実施例１ノンパレル（ショ糖75重量部をコーンスターチ25重量
部で自体公知の方法でコーティングした糖核、20〜28メ
ッシュ）1650gをCF装置（CF−360,フロイント社製，日
本）に入れ、ローター回転数を250rpmとし、室温でヒド
ロキシプロピルセルロース溶液（２％（W/V））1050mg
を30ml/minで噴霧しながらあらかじめ混和して得られた
下記組成の散布剤１、次いで散布剤２を、60g/minで散
布コーティングし、40℃,16時間真空乾燥し、丸篩を用
いて14〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。

［散布剤１］化合物（２） 450g 炭酸マグネシウム 336g グラニウ糖 297g コーンスターチ 300g Ｌ−HPC 354g （ヒドロキシプロポキシル基置換度:10.0〜13.0％（W/
W），平均粒子径30μｍ以下）［散布剤２］グラニウ糖 300g コーンスターチ 246g Ｌ−HPC（前記と同様のもの） 246g 得られた顆粒3800gを流動層コーティング機（大河原
社製，日本）に入れ、送風65℃，品温40℃にコントロー
ルし、下記組成の陽溶性フィルム液を50ml/minで噴霧し
て腸溶性コーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。

該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混合し、カプ
セル充填機（パークデービス社製，米国）を用いて１号
硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。

［腸溶性フィルム液］オイドラギットL30D−55 2018（固定分650g）タルク 182g ポリエチレングリコール6000 60g 酸化チタン 60g ツイーン80 27g 水 4230ml ［１カプセル中の組成］腸溶性顆粒 368.8mg 化合物（２） 30.0mg 炭酸マグネシウム 22.4mg ノンパレル 110.0mg グラニウ糖 39.8mg コーンスターチ 36.4mg Ｌ−HPC 40.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 1.4mg オイドラギットL30D−55 44.6mg タルク 13.4mg ポリエチレングリコール6000 4.4mg 酸化チタン 4.4mg ツイーン 802.0mg タルク 0.6mg 軽質無水ケイ酸 0.6mg １号カプセル 79.0mg 計 449.0mg 成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食
後服用する。

発明の効果本発明と化合物（Ｉ）およびその塩は、優れた抗菌作
用、特にキャンピロバクター・ピロリに対して抗菌作用
を示すので、それに起因する感染症の予防または治療に
用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭61−7281（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−205077（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−277392（ＪＰ，Ａ) 特開平２−49792（ＪＰ，Ａ) 特開平２−49781（ＪＰ，Ａ) 医学のあゆみ第150巻 12号 773頁（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/54 C07D 513/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、R¹
およびR²は同一または異なって水素またはメチルを、R³
は置換されていてもよい炭化水素残基を、X^-はアニオン
をそれぞれ示す。〕で表される化合物を含有してなる抗
菌剤。
【請求項２】Ａ環が無置換のベンゼン環である請求項１
記載の抗菌剤。
【請求項３】R³がフッ素またはC_1-3アルコキシ基で置換
されていてもよいC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル基であ
る請求項１記載の抗菌剤。
【請求項４】X^-がCl^-、Br^-、I^-、SO₄ ^2-、CH₃SO₃ ^-、B
F₄ ^-、 PO₄ ^3-、ClO₄ ^-、PF₆ ^-またはAuCl₄ ^-である請求項１記載の
抗菌剤。
【請求項５】R¹がメチル基、R²が水素原子、R³が2,2,2
−トリフルオロエチルであり、環Ａが無置換のベンゼン
環である請求項１記載の抗菌剤。
【請求項６】キャンピロバクター属菌感染症治療剤であ
る請求項１記載の抗菌剤。