JPH0720868B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血圧降下剤として有用な医薬組成物に関す
る。

（従来技術） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼビン−４
（5H）−オンが血圧降下剤として有用な化合物であるこ
とは知られている（特開昭61−103828）。

また、（4S）−１−メチル−３−｛（2S）−２−〔Ｎ−
（（1S）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸が、アンジオテンシン変換酵素
（ACE）阻害作用を有し、血圧降下剤として有用な化合
物であることも知られている（特開昭60−13715）。

（発明の構成及び効果） 本発明は、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（以下、８−クロロ−ベンゾ
チアゼピン誘導体（Ｉ）と称する）又はその薬理的に許
容しうる塩と（4S）−１−メチル−３−｛（2S）−２−
〔Ｎ−（（1S）−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸（以下、オキソイミダゾリ
ジン誘導体（II）と称する）又はその薬理的に許容しう
る塩とを含む医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、８−クロロ−ベンゾチアゼピン
誘導体（Ｉ）又はその塩と、オキソイミダゾリジン誘導
体（II）又はその塩とを配合したものであり、各活性成
分を各々単独で投与する場合に較べて、より強い血圧降
下作用を示すと共に作用持続性が優れているという利点
がある。

８−クロロ−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）は、遊離化
合物もしくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如
きその薬理学的に許容しうる酸付加塩としても投与でき
る。

オキソイミダゾリジン誘導体（II）は、遊離酸もしくは
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、
リジン塩、オルニチン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩の如きその薬理的に許容
しうる塩の形でも投与できる。

これらの両活性成分化合物の配合比率は、８−クロロ−
ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）１に対し、オキソイミダ
ゾリジン誘導体（II）を10分の１乃至当量とするのが好
ましく、また、一日当たりの投与量は、前記の配合比率
の範囲内で８−クロロ−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）
が３〜300mg及びオキソイミダゾリジン誘導体（II）が
１〜100mgであるのが望ましい。

本発明の医薬組成物は、経口的にも非経口的にも用いる
ことができ、また両活性成分は単一製剤中に含有させた
ものであってもよく、各活性成分を別々の製剤とし、両
製剤をユニットとしたものでもよい。

経口投与する場合の剤型は、錠剤、散散、カプセル剤、
顆粒剤の如き固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の如
き液剤であってもよく、経口投与に適した医薬担体と共
に医薬製剤として使用することができる。かかる医薬担
体としては、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリ
ドンなど）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リ
ン酸カリウム、ソルビット、グリシンなど）、潤滑剤
（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど）、崩壊剤（バレイショデンプン
など）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）が挙
げられる。

一方、非経口的に投与する場合の剤型は、例えば注射用
蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射
剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

実験例 ＜SHRに対する降圧作用＞ （方法） 一夜絶食させた自然発症高血圧症ラット（SHR）を１群
５匹とし、検体投与群には、下記検体化合物（Ａ）及び
／又は（Ｂ）をイオン交換水に溶解して強制経口投与
（投与量：各検体とも1mg/kg）した。

ラットの収縮期血圧を、テール プレステモグラフ法
〔ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリ
ニック・メディシン，78,957（1971）〕により、検体投
与前と投与後１、３及び６時間目に測定し、投与前に対
する血圧低下度合を求めた。

検体化合物（Ａ）:8−クロロ−ベンゾチアゼピン誘導体
（Ｉ）のマレイン酸塩 検体化合物（Ｂ）：オキソイミダゾリジン誘導体（II）
の塩酸塩 血圧降下作用の効果判定は、下記の基準に従って行っ
た。

（結果） 結果は下記第１表の通りであり、検体（Ａ）及び（Ｂ）
を併用した場合には、単独使用の場合に較べて、より強
い血圧降下作用を示すと共に作用持続性も優れているこ
とがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
   ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
   エチル〕−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
   アゼピン−４（5H）−オン又はその薬理的に許容しうる
   塩と（4S）−１−メチル−３−｛（2S）−２−〔Ｎ−
   （（1S）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
   ピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリ
   ジン−４−カルボン酸又はその薬理的に許容しうる塩と
   を含む血圧降下用医薬組成物。