JPH0720954B2 - 新規なｎ−（イソキノリン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物 - Google Patents
新規なｎ−（イソキノリン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物Info
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- JPH0720954B2 JPH0720954B2 JP4247080A JP24708092A JPH0720954B2 JP H0720954 B2 JPH0720954 B2 JP H0720954B2 JP 4247080 A JP4247080 A JP 4247080A JP 24708092 A JP24708092 A JP 24708092A JP H0720954 B2 JPH0720954 B2 JP H0720954B2
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−（イソキノリ
ン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物、
その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成
物に関するものである。
ン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物、
その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成
物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】特に抗凝集活性（ＪＰ ６３−３２５９
１０）、血管拡張活性（ＥＰ １０９０２３）、あるい
は気管支弛緩活性（ＵＳＰ ４８５７３０１）を示す、
イソキノリンスルホンアミド構造を有する化合物は刊行
物から知られている。従来技術にはまた、次の刊行物が
含まれる：ＪＰ ０２０７３０６７、ＥＰ１８７３７１
およびＥＰ ０６１６７３。
１０）、血管拡張活性（ＥＰ １０９０２３）、あるい
は気管支弛緩活性（ＵＳＰ ４８５７３０１）を示す、
イソキノリンスルホンアミド構造を有する化合物は刊行
物から知られている。従来技術にはまた、次の刊行物が
含まれる：ＪＰ ０２０７３０６７、ＥＰ１８７３７１
およびＥＰ ０６１６７３。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および解決手段】重大な
構造上の変更が本発明の化合物を導いた。本発明に係る
化合物は、特に強力で、広範囲にわたる抗血管系収縮薬
理学的活性を有し、この活性は従来技術の化合物に見い
出されていない。
構造上の変更が本発明の化合物を導いた。本発明に係る
化合物は、特に強力で、広範囲にわたる抗血管系収縮薬
理学的活性を有し、この活性は従来技術の化合物に見い
出されていない。
【０００４】
【発明の開示】したがって、本発明は特に、下記一般式
（Ｉ）で示される化合物に関する：
（Ｉ）で示される化合物に関する：
【化２】 式中、ｎは０または１〜３の整数であり；ｍおよびｐは
１〜４の整数であり、ただしｍ＋ｐの合計は２、３、４
または５であり；ｒは１〜６の整数であり；Ｒ１は水素
原子、ヒドロキシ基または塩素原子を表わし；
１〜４の整数であり、ただしｍ＋ｐの合計は２、３、４
または５であり；ｒは１〜６の整数であり；Ｒ１は水素
原子、ヒドロキシ基または塩素原子を表わし；
【０００５】Ｒ２は、水素原子ホルミル基基−Ａ、−Ｃ
Ｏ−Ａ−または−ＣＯ−Ｏ−Ａ、基中Ａは低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
またはシクロアルキル−低級アルキル基を表わす、−
（ＣＨ２）ｑ−フェニル基または置換−（ＣＨ２）ｑ−
フェニル基、基中ｑは０または１〜４の整数を表わす、
−ＣＯ−フェニル基または置換−ＣＯ−フェニル基、−
ＣＯ−Ｏ−フェニル基または置換−ＣＯ−Ｏ−フェニル
基、あるいは基−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、基中Ｒ４およびＲ
５は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子
または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニルおよびフェニルー低級アルキルから選ばれ
る基を表わし、あるいはＲ４およびＲ５は、これらを担
持している窒素原子と一緒になって、４〜７個の環員を
有する飽和環を形成している；
Ｏ−Ａ−または−ＣＯ−Ｏ−Ａ、基中Ａは低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
またはシクロアルキル−低級アルキル基を表わす、−
（ＣＨ２）ｑ−フェニル基または置換−（ＣＨ２）ｑ−
フェニル基、基中ｑは０または１〜４の整数を表わす、
−ＣＯ−フェニル基または置換−ＣＯ−フェニル基、−
ＣＯ−Ｏ−フェニル基または置換−ＣＯ−Ｏ−フェニル
基、あるいは基−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、基中Ｒ４およびＲ
５は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子
または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニルおよびフェニルー低級アルキルから選ばれ
る基を表わし、あるいはＲ４およびＲ５は、これらを担
持している窒素原子と一緒になって、４〜７個の環員を
有する飽和環を形成している；
【０００６】Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なってい
てもよく、それぞれ相互に独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、アセトアミドおよびカルボキシア
ミドから選ばれる基を表わし、あるいはＸとＹ、または
ＸとＺは、これらを担持しているフェニル核の２個の炭
素原子と一緒になって、フラン、ジヒドロフランまたは
ベンゼン環を形成している；
てもよく、それぞれ相互に独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、アセトアミドおよびカルボキシア
ミドから選ばれる基を表わし、あるいはＸとＹ、または
ＸとＺは、これらを担持しているフェニル核の２個の炭
素原子と一緒になって、フラン、ジヒドロフランまたは
ベンゼン環を形成している；
【０００７】Ｕは、酸素原子、硫黄原子、あるいはカル
ボニル、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−（ここで
ｒ’は２または３の整数を表わす）、−（ＣＨ２）
ｒ’’−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ’’’−（ここで、ｒ’’お
よびｒ’’’はそれぞれ、１または２の整数を表わす）
および基−ＮＲ３−（基中Ｒ３は：水素原子、ホルミル
基、基−Ａ、−ＣＯ−Ａ−または−ＣＯ−Ｏ−Ａ［基中
Ａは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキルまたはシクロアルキル−低級アルキル基
を表わす］、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基または置換−
（ＣＨ２）ｑ−フェニル基［基中ｑは０または１〜４の
整数である］、−ＣＯ−フェニル基または置換−ＣＯ−
フェニル基、基−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５［基中Ｒ４およびＲ
５は上記定義のとおりである］を表わす）を表わし；
ボニル、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−（ここで
ｒ’は２または３の整数を表わす）、−（ＣＨ２）
ｒ’’−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ’’’−（ここで、ｒ’’お
よびｒ’’’はそれぞれ、１または２の整数を表わす）
および基−ＮＲ３−（基中Ｒ３は：水素原子、ホルミル
基、基−Ａ、−ＣＯ−Ａ−または−ＣＯ−Ｏ−Ａ［基中
Ａは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキルまたはシクロアルキル−低級アルキル基
を表わす］、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基または置換−
（ＣＨ２）ｑ−フェニル基［基中ｑは０または１〜４の
整数である］、−ＣＯ−フェニル基または置換−ＣＯ−
フェニル基、基−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５［基中Ｒ４およびＲ
５は上記定義のとおりである］を表わす）を表わし；
【０００８】基−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−ＣＯ−フ
ェニルまたは−ＣＯ−Ｏ−フェニルに関連する「置換」
の用語は、これらの基が、低級アルキル基、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル
から選ばれる１個また２個以上の基により置換されてい
てもよいことを意味し；「低級アルキル」および「低級
アルコキシ」の用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖
状または分枝鎖状の飽和炭素含有基を表わし；
ェニルまたは−ＣＯ−Ｏ−フェニルに関連する「置換」
の用語は、これらの基が、低級アルキル基、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル
から選ばれる１個また２個以上の基により置換されてい
てもよいことを意味し；「低級アルキル」および「低級
アルコキシ」の用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖
状または分枝鎖状の飽和炭素含有基を表わし；
【０００９】「低級アルケニル」および「低級アルキニ
ル」の用語は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または
分枝鎖状の不飽和基を表わし；そして「シクロアルキ
ル」の用語は、３〜８個の環員を含有する飽和炭素含有
環を表わす。
ル」の用語は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または
分枝鎖状の不飽和基を表わし；そして「シクロアルキ
ル」の用語は、３〜８個の環員を含有する飽和炭素含有
環を表わす。
【００１０】本発明はまた、一般式（Ｉ）で示される化
合物の製造方法に関するものであり、この方法は、式
（ＩＩ）
合物の製造方法に関するものであり、この方法は、式
（ＩＩ）
【化３】 式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）と同一の意味を有する、で示
される化合物を、一般式（ＩＩＩ）
される化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化４】 式中、Ｒ２、ｎ、ｍおよびｐは一般式（Ｉ）と同一の意
味を有する、で示される化合物と反応させ、次いで酸加
水分解させて式（ＩＶ）
味を有する、で示される化合物と反応させ、次いで酸加
水分解させて式（ＩＶ）
【化５】 式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍおよびｐは上記定義のとおり
である、で示される化合物を生成させ、次いでこの式
（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）
である、で示される化合物を生成させ、次いでこの式
（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）
【化６】 式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ、Ｕおよびｒは一般式（Ｉ）と同一の
意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす、で
示される化合物と反応させて、式（Ｉ）
意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす、で
示される化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化７】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよび
ｒは一般式（Ｉ）において定義されているとおりであ
る、を生成させる、あるいは
ｒは一般式（Ｉ）において定義されているとおりであ
る、を生成させる、あるいは
【００１１】上記式（ＩＩ）で示される化合物を式（Ｖ
Ｉ）
Ｉ）
【化８】 式中、Ｒ２、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは上
記定義のとおりである、で示される化合物と反応させ、
式（Ｉ）で示される化合物を生成させる、
記定義のとおりである、で示される化合物と反応させ、
式（Ｉ）で示される化合物を生成させる、
【００１２】次いで、所望により、式（Ｉ）で示される
化合物の異性体を分離し、そしてまた、所望により、医
薬として許容される酸によりその塩に変換し、そしてま
た所望により、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化およ
び（または）クロマトグラフィの方法により精製するこ
とを特徴とする方法である。
化合物の異性体を分離し、そしてまた、所望により、医
薬として許容される酸によりその塩に変換し、そしてま
た所望により、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化およ
び（または）クロマトグラフィの方法により精製するこ
とを特徴とする方法である。
【００１３】上記方法で使用する出発物質は、公知化合
物であるか、あるいは下記の例に記載されているよう
に、類縁化合物の製造に係り開示されている方法にした
がい、公知物質から製造される化合物である。
物であるか、あるいは下記の例に記載されているよう
に、類縁化合物の製造に係り開示されている方法にした
がい、公知物質から製造される化合物である。
【００１４】一般式（Ｉ）で示される化合物は、酸によ
り付加塩に変換することができる。これらの塩それら自
体は本発明の一部を構成する。これらの塩の生成に使用
することができる酸としては、たとえば鉱酸系として、
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸
系として、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、硝酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸などをあげる
ことができる。
り付加塩に変換することができる。これらの塩それら自
体は本発明の一部を構成する。これらの塩の生成に使用
することができる酸としては、たとえば鉱酸系として、
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸
系として、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、硝酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸などをあげる
ことができる。
【００１５】さらにまた、１個また２個以上の不斉炭素
が存在する場合に、式（Ｉ）で示される化合物はジアス
テレオマーまたはエナンチオマーの形態であることがで
き、これらはまた、純粋な形態で、または混合物の形態
で、本発明の一部を構成する。
が存在する場合に、式（Ｉ）で示される化合物はジアス
テレオマーまたはエナンチオマーの形態であることがで
き、これらはまた、純粋な形態で、または混合物の形態
で、本発明の一部を構成する。
【００１６】一般式（Ｉ）で示され化合物およびそれら
の医薬として許容される付加塩は、特に心臓血管系分野
において、有用な治療作用性を有する。
の医薬として許容される付加塩は、特に心臓血管系分野
において、有用な治療作用性を有する。
【００１７】インビトロで行なわれた薬理学的試験によ
って、これらの化合物が、平滑筋の収縮に含まれる種々
のタイプのプロセスに関連して、特に細胞内カルシウム
を含む細胞内プロセスに関連して、強力な抗血管収縮活
性を有することが証明された。
って、これらの化合物が、平滑筋の収縮に含まれる種々
のタイプのプロセスに関連して、特に細胞内カルシウム
を含む細胞内プロセスに関連して、強力な抗血管収縮活
性を有することが証明された。
【００１８】従って、これらの作用性によって、本発明
の化合物は医薬として、特に心臓血管系分野において、
心筋虚血およびその種々の臨床症状、たとえば狭心症お
よび心筋梗塞、の処置および予防に、しかしまた、心拍
動の障害、血管けいれん、動脈性高血圧、血管系障害お
よび心不全の処置および予防に、さらに一般的に、動脈
老化およびアテローム硬化症に付随する障害の処置およ
び予防に使用することができる。
の化合物は医薬として、特に心臓血管系分野において、
心筋虚血およびその種々の臨床症状、たとえば狭心症お
よび心筋梗塞、の処置および予防に、しかしまた、心拍
動の障害、血管けいれん、動脈性高血圧、血管系障害お
よび心不全の処置および予防に、さらに一般的に、動脈
老化およびアテローム硬化症に付随する障害の処置およ
び予防に使用することができる。
【００１９】これらの化合物はまた、バイパス手術、血
管、特に冠状血管拡張あるいはその他の形態の血管再透
過性化の後の血管系再発狭窄または血栓形成の予防に投
与することもできる。これらの化合物はまた、心臓血管
系危険因子、たとえば肥満症、糖尿病および脂肪異常血
症を構成する、代謝性疾病に使用することもできる。
管、特に冠状血管拡張あるいはその他の形態の血管再透
過性化の後の血管系再発狭窄または血栓形成の予防に投
与することもできる。これらの化合物はまた、心臓血管
系危険因子、たとえば肥満症、糖尿病および脂肪異常血
症を構成する、代謝性疾病に使用することもできる。
【００２０】さらにまた、これらの化合物の細胞内カル
シウムの調節作用の結果として、これらの化合物は血小
板抗凝集剤および抗血栓形成剤として、あるいは種々の
タイプの平滑筋（すでにあげた血管系筋内以外の平滑
筋）：気管支、消化器、泌尿器系または子宮の弛緩剤と
して治療に使用することもできる。
シウムの調節作用の結果として、これらの化合物は血小
板抗凝集剤および抗血栓形成剤として、あるいは種々の
タイプの平滑筋（すでにあげた血管系筋内以外の平滑
筋）：気管支、消化器、泌尿器系または子宮の弛緩剤と
して治療に使用することもできる。
【００２１】さらにまた、老化、虚血、炎症もしくは細
胞増殖などに付随する、多くの組織損傷状態を本発明の
化合物によって処置または予防することができる。
胞増殖などに付随する、多くの組織損傷状態を本発明の
化合物によって処置または予防することができる。
【００２２】このように得られる医薬組成物は一般に、
用量単位形態である。これらの組成物は、たとえば錠
剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、坐薬または注射用
あるいは飲用溶液の形態であることができ、経口、直
腸、筋肉内または非経口経路により投与することができ
る。
用量単位形態である。これらの組成物は、たとえば錠
剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、坐薬または注射用
あるいは飲用溶液の形態であることができ、経口、直
腸、筋肉内または非経口経路により投与することができ
る。
【００２３】投与量は、患者の年令および体重、投与形
態および障害の種類ならびに組合せ処置にしたがい、格
別に変えることができ、１日１回ないし数回の投与で、
１〜１００ｍｇの投与量からなる。
態および障害の種類ならびに組合せ処置にしたがい、格
別に変えることができ、１日１回ないし数回の投与で、
１〜１００ｍｇの投与量からなる。
【００２４】
【実施例】次例は、本発明を説明するものであって、本
発明をいかなる点でも制限するものではない。融点はコ
フラー ホット プレートを使用して測定した。１Ｈ核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、内部標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて行なった。化学シフ
トは１００万当りの部（ｐｐｍ）で表わす。赤外線スペ
クトルは、被分析化合物約１％を含有する臭化カリウム
ペレットの形態で測定した。
発明をいかなる点でも制限するものではない。融点はコ
フラー ホット プレートを使用して測定した。１Ｈ核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、内部標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて行なった。化学シフ
トは１００万当りの部（ｐｐｍ）で表わす。赤外線スペ
クトルは、被分析化合物約１％を含有する臭化カリウム
ペレットの形態で測定した。
【００２５】例１ １−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチ
ル］アミノ｝ピペリジン フマール酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−４−（メチルアミノ）ピペリジ
ン イソプロパノール２２００ｃｍ３中のＮ−ベンジルピペ
リド−４−オン １モルの溶液を１８℃に冷却する。メ
タノール３００ｃｍ３中のメチルアミン３モルの新しく
調製した溶液を、この初めの溶液に加える。この混合物
を室温で１時間放置する。
−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチ
ル］アミノ｝ピペリジン フマール酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−４−（メチルアミノ）ピペリジ
ン イソプロパノール２２００ｃｍ３中のＮ−ベンジルピペ
リド−４−オン １モルの溶液を１８℃に冷却する。メ
タノール３００ｃｍ３中のメチルアミン３モルの新しく
調製した溶液を、この初めの溶液に加える。この混合物
を室温で１時間放置する。
【００２６】ペレット形態の水酸化ナトリウム１．６６
モルを加える。水素化ホウ素ナトリウム１．３７モルを
１８℃の一定温度で加える。この混合物を室温まで戻る
ままにおき、次いでこれらの反応剤を１２時間接触させ
ておく。溶媒を蒸発させ、この残留物をエーテル中に取
り、次いで水で洗浄する。乾燥させ、次いで蒸発させ、
所望の化合物を油状物として得る。収率：７８％。
モルを加える。水素化ホウ素ナトリウム１．３７モルを
１８℃の一定温度で加える。この混合物を室温まで戻る
ままにおき、次いでこれらの反応剤を１２時間接触させ
ておく。溶媒を蒸発させ、この残留物をエーテル中に取
り、次いで水で洗浄する。乾燥させ、次いで蒸発させ、
所望の化合物を油状物として得る。収率：７８％。
【００２７】 工程Ｂ：１ベンジル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル
アミノ）ピペリジン前記工程で得られた化合物１３２ｇ
（０．６４７モル）および塩化メチレン１ ３００ｃｍ３中のトリエチルアミン６５．４ｇからなる
溶液を調製する。アセチルクロライド４５．９ｃｍ３を
ゆっくり加える。これらの反応剤を２時間接触させてお
く。蒸発を行ない、残留物をエーテル中に取り、ついで
水で洗浄する。乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させ、所望
の化合物に相当する油状物１２８ｇを得る。この生成物
はさらに精製することなく使用する。
アミノ）ピペリジン前記工程で得られた化合物１３２ｇ
（０．６４７モル）および塩化メチレン１ ３００ｃｍ３中のトリエチルアミン６５．４ｇからなる
溶液を調製する。アセチルクロライド４５．９ｃｍ３を
ゆっくり加える。これらの反応剤を２時間接触させてお
く。蒸発を行ない、残留物をエーテル中に取り、ついで
水で洗浄する。乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させ、所望
の化合物に相当する油状物１２８ｇを得る。この生成物
はさらに精製することなく使用する。
【００２８】 工程Ｃ：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）ピペ
リジン 前工程で得られた化合物０．３８モルを、水酸化パラジ
ウム９ｇの存在の下に、５ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で、エ
タノール７００ｃｍ３および酢酸０．３８モル中におい
て水素添加する。濾過し、蒸発させた後に、残留物を塩
化メチレン５００ｃｍ３中に取り、この混合物を冷却
し、およびまた撹拌しながら、２０％水酸化ナトリウム
０．３８モルによって塩基性にする。この混合物をデカ
ンテーションに付し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望
の化合物４９．７ｇを得る。 収率：８３％ 融点：＜５０℃
リジン 前工程で得られた化合物０．３８モルを、水酸化パラジ
ウム９ｇの存在の下に、５ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で、エ
タノール７００ｃｍ３および酢酸０．３８モル中におい
て水素添加する。濾過し、蒸発させた後に、残留物を塩
化メチレン５００ｃｍ３中に取り、この混合物を冷却
し、およびまた撹拌しながら、２０％水酸化ナトリウム
０．３８モルによって塩基性にする。この混合物をデカ
ンテーションに付し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望
の化合物４９．７ｇを得る。 収率：８３％ 融点：＜５０℃
【００２９】 工程Ｄ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）ピペリジン 前工程で得られた化合物１３．７ｇ（０．０８７９モ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン２２．５ｇの塩
化メチレン９５０ｃｍ３中の溶液を調製する。微粉末状
の５−イソキノリン スルホクロライドの塩酸塩２３．
３ｇ（０．０８７９モル）を室温において、撹拌しなが
ら加える。この混合物を分離ロート中に、デカンテーシ
ョンにより移し、水酸化ナトリウム９０ｃｍ３により洗
浄し、次いで水で洗浄する。この混合物を乾燥させ、次
いで蒸発させる。生成する油状物をシリカ上で、塩化メ
チレン／メタノール混合物（９５／５）を溶出系として
使用するクロマトグラフィに付し、所望の化合物に相当
する固形物１７ｇを得る。 収率：５８％ 融点：１９４〜１９６℃。
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）ピペリジン 前工程で得られた化合物１３．７ｇ（０．０８７９モ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン２２．５ｇの塩
化メチレン９５０ｃｍ３中の溶液を調製する。微粉末状
の５−イソキノリン スルホクロライドの塩酸塩２３．
３ｇ（０．０８７９モル）を室温において、撹拌しなが
ら加える。この混合物を分離ロート中に、デカンテーシ
ョンにより移し、水酸化ナトリウム９０ｃｍ３により洗
浄し、次いで水で洗浄する。この混合物を乾燥させ、次
いで蒸発させる。生成する油状物をシリカ上で、塩化メ
チレン／メタノール混合物（９５／５）を溶出系として
使用するクロマトグラフィに付し、所望の化合物に相当
する固形物１７ｇを得る。 収率：５８％ 融点：１９４〜１９６℃。
【００３０】 工程Ｅ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−
４−（メチルアミノ）ピペリジン 前工程で得られた化合物０．０５１モル、濃塩酸１６０
ｃｍ３および水１６０ｃｍ３からなる混合物を１２時間
の間、還流させる。この混合物を冷却させ、２０％水酸
化ナトリウムにより塩基性にし、次いで酢酸エチルによ
り抽出する。蒸発後に得られた油状物をシリカ上におい
て、溶出系として塩化メチレン／メタノールの混合物
（８０／２０）を用いるクロマトグラフィに付し、所望
の化合物４．５ｇ得る。
４−（メチルアミノ）ピペリジン 前工程で得られた化合物０．０５１モル、濃塩酸１６０
ｃｍ３および水１６０ｃｍ３からなる混合物を１２時間
の間、還流させる。この混合物を冷却させ、２０％水酸
化ナトリウムにより塩基性にし、次いで酢酸エチルによ
り抽出する。蒸発後に得られた油状物をシリカ上におい
て、溶出系として塩化メチレン／メタノールの混合物
（８０／２０）を用いるクロマトグラフィに付し、所望
の化合物４．５ｇ得る。
【００３１】 工程Ｆ：１−ブロモ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）
ブタン 水酸化カリウム０．５モルをメタノール２００ｃｍ３中
に溶解する。ｐ−フルオロフェノール０．５モル、１，
４−ジブロモブタン３．４モルおよびヨウ化カリウム３
ミリモルを加える。この混合物を撹拌しながら２４時間
還流させる。溶媒を蒸発させた後に、残留物をエーテル
中に取り、水で洗浄し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムに
より洗浄する。過剰のジ臭素化化合物を除去した後に、
この残留物をＫｕｇｈｅｌｒｏｈｒ系を用いて蒸留す
る。所望の化合物である油伏物が得られる。 収率：６６％ 沸点（１．３３Ｐａ）＝１００℃。
ブタン 水酸化カリウム０．５モルをメタノール２００ｃｍ３中
に溶解する。ｐ−フルオロフェノール０．５モル、１，
４−ジブロモブタン３．４モルおよびヨウ化カリウム３
ミリモルを加える。この混合物を撹拌しながら２４時間
還流させる。溶媒を蒸発させた後に、残留物をエーテル
中に取り、水で洗浄し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムに
より洗浄する。過剰のジ臭素化化合物を除去した後に、
この残留物をＫｕｇｈｅｌｒｏｈｒ系を用いて蒸留す
る。所望の化合物である油伏物が得られる。 収率：６６％ 沸点（１．３３Ｐａ）＝１００℃。
【００３２】 工程Ｇ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル］アミノ｝ピペリジン 工程Ｅで得られた化合物５．４ｇ、工程Ｆで得られた化
合物０．０１７７モル、炭酸カリウム２．５ｇおよびア
セトン５０ｃｍ３からなる溶液を調製する。この混合物
を撹拌しながら１２時間還流させる。蒸発後に、残留物
をエーテル中に取り、次いでこのエーテル性相を１Ｎ塩
酸により徹底的に抽出する。この酸性相を冷却しながら
塩基性にし、エーテルにより抽出し、次いで乾燥させ
る。蒸発させると、油状物８．４ｇが得られる。この油
状物をシリカ上において、溶出系としてトルエン／メタ
ノール混合物（９５／５）を用いるクロマトグラフィに
付す。所望の化合物に相当する油状物３ｇが得られる。
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル］アミノ｝ピペリジン 工程Ｅで得られた化合物５．４ｇ、工程Ｆで得られた化
合物０．０１７７モル、炭酸カリウム２．５ｇおよびア
セトン５０ｃｍ３からなる溶液を調製する。この混合物
を撹拌しながら１２時間還流させる。蒸発後に、残留物
をエーテル中に取り、次いでこのエーテル性相を１Ｎ塩
酸により徹底的に抽出する。この酸性相を冷却しながら
塩基性にし、エーテルにより抽出し、次いで乾燥させ
る。蒸発させると、油状物８．４ｇが得られる。この油
状物をシリカ上において、溶出系としてトルエン／メタ
ノール混合物（９５／５）を用いるクロマトグラフィに
付す。所望の化合物に相当する油状物３ｇが得られる。
【００３３】 工程Ｈ：標題の化合物 前工程で得られた化合物３ｇを、エタノール中のフマー
ル酸の０．１７２モル溶液１８．５ｃｍ３中に取り入れ
る。生成する溶液を蒸発乾燥させ、次いで残留物を、１
２時間撹拌しながら、酢酸エチル１０ｃｍ３中に取り入
れる。所望の化合物１．１ｇが沈殿の形態で得られる。 融点：９５℃ 結晶化溶剤：酢酸エチル
ル酸の０．１７２モル溶液１８．５ｃｍ３中に取り入れ
る。生成する溶液を蒸発乾燥させ、次いで残留物を、１
２時間撹拌しながら、酢酸エチル１０ｃｍ３中に取り入
れる。所望の化合物１．１ｇが沈殿の形態で得られる。 融点：９５℃ 結晶化溶剤：酢酸エチル
【００３４】 例２ １−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（ｐ−フルオロフェ
ニル）ブチル｝ピペリジン ２塩酸塩 工程Ａ：１−ヨード−３−（ｐ−フルオロフェニルカル
ボニル）プロパン １−クロロ−３−（ｐ−フルオロフェニルカルボニル）
プロパン２０ｇをメチルエチルケトン１００ｃｍ３中に
溶解し、ヨウ化ナトリウム１８．５ｇの存在の下に２４
時間還流させる。処理後に所望の化合物２８ｇが単離さ
れる。
−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（ｐ−フルオロフェ
ニル）ブチル｝ピペリジン ２塩酸塩 工程Ａ：１−ヨード−３−（ｐ−フルオロフェニルカル
ボニル）プロパン １−クロロ−３−（ｐ−フルオロフェニルカルボニル）
プロパン２０ｇをメチルエチルケトン１００ｃｍ３中に
溶解し、ヨウ化ナトリウム１８．５ｇの存在の下に２４
時間還流させる。処理後に所望の化合物２８ｇが単離さ
れる。
【００３５】 工程Ｂ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）一
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（ｐ−フル
オロフェニル）ブチル］アミノ｝ピペリジン 工程Ａで得られた化合物４．３ｇ、例１の工程Ｅで得ら
れた化合物４．５ｇ、炭酸カリウム２ｇおよびアセトン
５０ｃｍ３からなる混合物を撹拌しながら１２時間還流
させる。次いで、例１の工程Ｇの方法と同様の方法を行
ない、所望の化合物２．１ｇを得る。
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（ｐ−フル
オロフェニル）ブチル］アミノ｝ピペリジン 工程Ａで得られた化合物４．３ｇ、例１の工程Ｅで得ら
れた化合物４．５ｇ、炭酸カリウム２ｇおよびアセトン
５０ｃｍ３からなる混合物を撹拌しながら１２時間還流
させる。次いで、例１の工程Ｇの方法と同様の方法を行
ない、所望の化合物２．１ｇを得る。
【００３６】 工程Ｃ：標題の化合物 前工程で得られた化合物２．１ｇをアセトニトリル中に
溶解し、エーテル中の３Ｎ ＨＣｌ ３．４ｃｍ３の添
加により２塩酸塩に変換する。所望の生成物２ｇが得ら
れる。 融点：２２４〜２２６℃ 結晶化溶剤：アセトニトリル
溶解し、エーテル中の３Ｎ ＨＣｌ ３．４ｃｍ３の添
加により２塩酸塩に変換する。所望の生成物２ｇが得ら
れる。 融点：２２４〜２２６℃ 結晶化溶剤：アセトニトリル
【００３７】 スペクトル特徴： 赤外： ｖ（ＮＨ＋）：２８００−１９００ｃｍ−１ ｖ（Ｃ−Ｏ）：１６８０ｃｍ−１ ｖ（Ｎ−ＳＯ２）：１１６３ｃｍ−１ ＮＭＲ ： １Ｈ：９．８ｐｐｍ（一重線）； ２Ｈ＋２Ｈ：８．８〜８．５ｐｐｍ（一重線）； ２Ｈ＋１Ｈ：８ｐｐｍ（多重線＋三重線）； ２Ｈ：７．３５ｐｐｍ（三重線）； ２Ｈ：４ｐｐｍ（広い二重線）； ２Ｈ＋３Ｈ：３．５〜２．９ｐｐｍ（２多重線） ３Ｈ＋２Ｈ：２．６５ｐｐｍ（一重線＋三重線） ２Ｈ＋２Ｈ：２．３〜１．９ｐｐｍ（２多重線） ２Ｈ：１．８ｐｐｍ（多重線） ２Ｈ：１１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏに対し交換可能。
【００３８】例３ １−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−４−
｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジン フマール
酸塩 工程Ａ：エチル １−（フェニルカルボニル）ピペリド
−４−イルカルボキシレート イソニペコチン酸エチルエステル７８．５ｇ、トリエチ
ルアミン５０．５ｇおよび塩化メチレン７００ｃｍ３か
らなる混合物上に、安息香酸クロライド７０ｇ（０．５
モル）をゆっくり注ぎ入れる。この混合物を室温で一
夜、放置し、次いで蒸発させる。この残留物をエーテル
中に取り、水で洗浄し、次いで乾燥させる。所望の化合
物に相当する油状物１０６．８ｇが得られる。
｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジン フマール
酸塩 工程Ａ：エチル １−（フェニルカルボニル）ピペリド
−４−イルカルボキシレート イソニペコチン酸エチルエステル７８．５ｇ、トリエチ
ルアミン５０．５ｇおよび塩化メチレン７００ｃｍ３か
らなる混合物上に、安息香酸クロライド７０ｇ（０．５
モル）をゆっくり注ぎ入れる。この混合物を室温で一
夜、放置し、次いで蒸発させる。この残留物をエーテル
中に取り、水で洗浄し、次いで乾燥させる。所望の化合
物に相当する油状物１０６．８ｇが得られる。
【００３９】 工程Ｂ：１−（フェニルカルボニル）ピペリド−４−イ
ル カルボン酸 前工程で得られた化合物４３．３ｇ（０．１５モル）
を、室温において、エタノール１６０ｃｍ３中の１Ｎ水
酸化ナトリウム１６ｃｍ３により加水分解する。処理後
に、所望の化合物３１．８ｇが得られる。 収率：９１％ 融点：１３０〜１３３℃
ル カルボン酸 前工程で得られた化合物４３．３ｇ（０．１５モル）
を、室温において、エタノール１６０ｃｍ３中の１Ｎ水
酸化ナトリウム１６ｃｍ３により加水分解する。処理後
に、所望の化合物３１．８ｇが得られる。 収率：９１％ 融点：１３０〜１３３℃
【００４０】 工程Ｃ：Ｎ−メチル−１−（フェニルカルボニル）ピペ
リド−４−イルカルボキシアミド 前工程で得られた化合物０．１３６モルを塩化メチレン
１５０ｃｍ３中に溶解する。カルボニルジイミダゾール
２２．１ｇを一度に加える。気体発生が止んだ時点で、
塩化メチレン１５０ｃｍ３中のメチルアミン０．５モル
の新しく調製した溶液を迅速に、滴下して加える。この
混合物を１２時間撹拌する。分離ロート中にデカンテー
ションにより移し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発
させる。 収率：５８％ 融点：１８２〜１８４℃
リド−４−イルカルボキシアミド 前工程で得られた化合物０．１３６モルを塩化メチレン
１５０ｃｍ３中に溶解する。カルボニルジイミダゾール
２２．１ｇを一度に加える。気体発生が止んだ時点で、
塩化メチレン１５０ｃｍ３中のメチルアミン０．５モル
の新しく調製した溶液を迅速に、滴下して加える。この
混合物を１２時間撹拌する。分離ロート中にデカンテー
ションにより移し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発
させる。 収率：５８％ 融点：１８２〜１８４℃
【００４１】 工程Ｄ：１−ベンジル−４−（メチルアミノメチル）ピ
ペリジン テトラヒドロフラン３００ｃｍ３中の前工程で得られた
化合物０．０８８モルを、テトラヒドロフラン１００ｃ
ｍ３中の水素化リチウムアルミニウム６．９ｇの懸濁液
の添加により還元する。この混合物を４時間還流させ
る。処理後に、所望の化合物に相当する油状物１５．１
ｇが得られる。この化合物をシリカ上において、溶出剤
として塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
混合物（８９／１０／１）を用いるクロマトグラフィに
付する。 収率：５２％
ペリジン テトラヒドロフラン３００ｃｍ３中の前工程で得られた
化合物０．０８８モルを、テトラヒドロフラン１００ｃ
ｍ３中の水素化リチウムアルミニウム６．９ｇの懸濁液
の添加により還元する。この混合物を４時間還流させ
る。処理後に、所望の化合物に相当する油状物１５．１
ｇが得られる。この化合物をシリカ上において、溶出剤
として塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
混合物（８９／１０／１）を用いるクロマトグラフィに
付する。 収率：５２％
【００４２】 工程Ｅ：１−ブロモ−３−（ｐ−フルオロフェノキシ）
プロパン 例１の工程Ｆの方法にしたがうが、１，４−ジブロモブ
タンの代りに１，３−ジブロモプロパンを使用し、所望
の化合物を得る。
プロパン 例１の工程Ｆの方法にしたがうが、１，４−ジブロモブ
タンの代りに１，３−ジブロモプロパンを使用し、所望
の化合物を得る。
【００４３】 工程Ｆ：１−ベンジル−４−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ’−
［３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノ｝
メチル｝ピペリジン 工程Ｄで得られた化合物８．９ｇ、工程Ｅで得られた化
合物１０．３ｇ、炭酸カリウム６．４ｇおよびアセトン
１７０ｃｍ３からなる混合物を調製する。この混合物を
１２時間還流させる。濃縮し、残留物をエーテル中に取
り、水で洗浄し、このエーテル性相を１Ｎ塩酸により徹
底的に抽出する。この酸性相を冷却しながら塩基性に
し、次いでエーテルにより抽出する。乾燥させ、次いで
蒸発させ、所望の化合物に相当する油状物１３．３ｇを
得る。この生成物はさらに精製することなく使用する。 収率：７８％
［３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノ｝
メチル｝ピペリジン 工程Ｄで得られた化合物８．９ｇ、工程Ｅで得られた化
合物１０．３ｇ、炭酸カリウム６．４ｇおよびアセトン
１７０ｃｍ３からなる混合物を調製する。この混合物を
１２時間還流させる。濃縮し、残留物をエーテル中に取
り、水で洗浄し、このエーテル性相を１Ｎ塩酸により徹
底的に抽出する。この酸性相を冷却しながら塩基性に
し、次いでエーテルにより抽出する。乾燥させ、次いで
蒸発させ、所望の化合物に相当する油状物１３．３ｇを
得る。この生成物はさらに精製することなく使用する。 収率：７８％
【００４４】 工程Ｇ：４−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ｐ−フルオ
ロフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジン 前工程で得られた化合物０．０３６モルを、水酸化パラ
ジウム１．４ｇの存在の下に、エタノール１５０ｃｍ３
および酢酸２．１ｇ中で５ｋｇ／ｃｍ２の圧力下に水素
添加する。処理後に、所望の化合物４．８ｇが得られ
る。収率：４２％。
ロフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジン 前工程で得られた化合物０．０３６モルを、水酸化パラ
ジウム１．４ｇの存在の下に、エタノール１５０ｃｍ３
および酢酸２．１ｇ中で５ｋｇ／ｃｍ２の圧力下に水素
添加する。処理後に、所望の化合物４．８ｇが得られ
る。収率：４２％。
【００４５】 工程Ｈ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−
４−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジン 例１の工程Ｄの方法にしたがうが、本例の工程Ｇで得ら
れた化合物を使用し、所望の化合物を得る。
４−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジン 例１の工程Ｄの方法にしたがうが、本例の工程Ｇで得ら
れた化合物を使用し、所望の化合物を得る。
【００４６】 工程Ｉ：標題の化合物 前工程で得られた化合物３．６ｇをエタノール中のフマ
ール酸の０．１７２モル溶液４０．７ｃｍ３により処理
する。標題の化合物２ｇが得られる。 融点：１２７〜１２９℃ 結晶化溶剤：エタノール。
ール酸の０．１７２モル溶液４０．７ｃｍ３により処理
する。標題の化合物２ｇが得られる。 融点：１２７〜１２９℃ 結晶化溶剤：エタノール。
【００４７】 例４ １−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペン
チル］アミノ｝ピペリジン フマール酸塩 例１の方法にしたがうが、工程Ｆにおいて、１，４−ジ
ブロモブタンの代りに１，５−ジブロモペンタンを使用
し、標題の化合物を得る。 最終収率：１６％ 融点：１５０℃ 結晶化溶剤：酢酸エチル
−メチル−Ｎ−［５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペン
チル］アミノ｝ピペリジン フマール酸塩 例１の方法にしたがうが、工程Ｆにおいて、１，４−ジ
ブロモブタンの代りに１，５−ジブロモペンタンを使用
し、標題の化合物を得る。 最終収率：１６％ 融点：１５０℃ 結晶化溶剤：酢酸エチル
【００４８】 例５ １−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−
オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジン ２塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−
（ｐ−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］アミノ
メチル｝ピペリジン 例３の工程Ｆの方法にしたがい、炭酸カリウムの存在の
下に、溶媒としてアセトン中において、１−ベンジル−
４−（メチルアミノメチル）ピペリジンおよび１−ヨー
ド−３−［（ｐ−フルオロフェニル）カルボニル］プロ
パンから出発し、所望の化合物を油状物の形態で、７７
％の収率で得る。
−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−
オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジン ２塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−
（ｐ−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］アミノ
メチル｝ピペリジン 例３の工程Ｆの方法にしたがい、炭酸カリウムの存在の
下に、溶媒としてアセトン中において、１−ベンジル−
４−（メチルアミノメチル）ピペリジンおよび１−ヨー
ド−３−［（ｐ−フルオロフェニル）カルボニル］プロ
パンから出発し、所望の化合物を油状物の形態で、７７
％の収率で得る。
【００４９】 工程Ｂ：４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロ
フェニル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリ
ジン 例３の工程Ｇの方法にしたがい、上記工程Ａで得られた
化合物の水素添加によって、所望の化合物が油状物の形
態で得られる。
フェニル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリ
ジン 例３の工程Ｇの方法にしたがい、上記工程Ａで得られた
化合物の水素添加によって、所望の化合物が油状物の形
態で得られる。
【００５０】 工程Ｃ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジン 例１の工程Ｇに記載の方法にしたがい、上記工程Ｂで得
られた化合物およびイソキノリン−５−イルスルホニル
クロライドから出発し、所望の化合物を油状物の形態で
得る。 収率：２９％
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジン 例１の工程Ｇに記載の方法にしたがい、上記工程Ｂで得
られた化合物およびイソキノリン−５−イルスルホニル
クロライドから出発し、所望の化合物を油状物の形態で
得る。 収率：２９％
【００５１】 工程Ｄ：１−（イソキノリン−５−イルスルホニル）−
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジン
２塩酸塩 例２の工程Ｃの方法にしたがい、前工程で得られた化合
物を相当する２塩酸塩に変換する；瞬間融点（Ｋ）：１
４８℃
４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジン
２塩酸塩 例２の工程Ｃの方法にしたがい、前工程で得られた化合
物を相当する２塩酸塩に変換する；瞬間融点（Ｋ）：１
４８℃
【００５２】 例６本発明の化合物のインビトロ薬理学的試験 Ａ．抗−血管収縮活性 装置および方法 ナトリウムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｐ．）により麻酔したＷＩＳＴＡＲ ラット（３２５〜
３７５ｇ）から単離した大動脈、あるいはナトリウム
ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）によ
り同様に麻酔したＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄウサギ（１．
８〜２ｋｇ）から単離した大動脈、の長さ３ｍｍの環状
物に対して試験を行なう。
ｐ．）により麻酔したＷＩＳＴＡＲ ラット（３２５〜
３７５ｇ）から単離した大動脈、あるいはナトリウム
ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）によ
り同様に麻酔したＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄウサギ（１．
８〜２ｋｇ）から単離した大動脈、の長さ３ｍｍの環状
物に対して試験を行なう。
【００５３】この血管環状物を、正常の、またはカルシ
ウムを含有していない生理溶液（＋０．２ｍＨ ＥＧＴ
Ａキレーター）の中に浸す。この溶液は３７℃の温度に
維持し、９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２の混合物を通気する。
これらの環状物をＳＴＡＴＨＡＮ（ＵＣ２−ＧＯＵＬ
Ｄ）テンション センサーに連結する。各容器に最適の
テンションを加え、各試料に関して、９０分の安定化時
間が見い出される。
ウムを含有していない生理溶液（＋０．２ｍＨ ＥＧＴ
Ａキレーター）の中に浸す。この溶液は３７℃の温度に
維持し、９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２の混合物を通気する。
これらの環状物をＳＴＡＴＨＡＮ（ＵＣ２−ＧＯＵＬ
Ｄ）テンション センサーに連結する。各容器に最適の
テンションを加え、各試料に関して、９０分の安定化時
間が見い出される。
【００５４】 ａ）生理溶液中の本発明の化合物の抗−血管収縮活性試験方法 過剰カリウム溶液（８０ｍＭ ＫＣｌ，３７ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ）によって誘発された、血管環状物の収縮に対する
本発明の化合物の弛緩活性を、１５分毎に加えられる累
積濃度で試験した。これによって、ＩＣ５０（最大収縮
を５０％抑制するモル濃度）を計算することができる。結果 過剰カリウム溶液によって誘発されたラット大動脈の収
縮に対して、本発明の化合物を代表する例の化合物を用
いて得られた上記ＩＣ５０を下記の表（Ｔ１）にまとめ
て示す。
Ｃｌ）によって誘発された、血管環状物の収縮に対する
本発明の化合物の弛緩活性を、１５分毎に加えられる累
積濃度で試験した。これによって、ＩＣ５０（最大収縮
を５０％抑制するモル濃度）を計算することができる。結果 過剰カリウム溶液によって誘発されたラット大動脈の収
縮に対して、本発明の化合物を代表する例の化合物を用
いて得られた上記ＩＣ５０を下記の表（Ｔ１）にまとめ
て示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】 ｂ）カルシウムを含有していない溶液中における本発明
の化合物の抗−血管収縮活性試験方法 ノルアドレナリン（１０−６Ｍ）によって誘発された血
管収縮に対して、３０分間インキュベートした後の本発
明の化合物の抑制効果濃度を試験する。結果 表（Ｔ２）には、カルシウムを含有していない溶液中に
おける、ノルアドレナリンによって誘発されたウサギ大
動脈の収縮に対する本発明の化合物の活性が示されてい
る。
の化合物の抗−血管収縮活性試験方法 ノルアドレナリン（１０−６Ｍ）によって誘発された血
管収縮に対して、３０分間インキュベートした後の本発
明の化合物の抑制効果濃度を試験する。結果 表（Ｔ２）には、カルシウムを含有していない溶液中に
おける、ノルアドレナリンによって誘発されたウサギ大
動脈の収縮に対する本発明の化合物の活性が示されてい
る。
【００５７】
【表２】
【００５８】 結論 本発明の化合物は、カリウム消極によって誘発される血
管収縮に対して格別の抑制活性を有する。これらの化合
物が、細胞外カルシウムの不存在の下でさえも、ノルア
ドレナリンなどの血管収縮メディエーターによって誘発
される収縮に対しても活性であることは非常に重大なこ
とである。
管収縮に対して格別の抑制活性を有する。これらの化合
物が、細胞外カルシウムの不存在の下でさえも、ノルア
ドレナリンなどの血管収縮メディエーターによって誘発
される収縮に対しても活性であることは非常に重大なこ
とである。
【００５９】 Ｂ．心筋に対する保護活性 ａ）モルモットの左心耳に対するウアバインの毒性作用
に対する本発明の化合物の効果試験方法 ナトリウム ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）で
麻酔したモルモット（３５０〜４５０ｇ）から左心耳を
取り出す。この心耳をＳＴＡＴＨＡＭ（ＵＣ２−ＧＯＵ
ＬＤ）テンション センサーに付け、０．５グラムの初
期テンションを負荷する。心耳は白金電極を用いて１Ｈ
ｚで電気的に刺激する。ウアバイン（１０−６Ｍ）の添
加により毒性作用を得る。被験化合物は、この毒性試薬
を添加する１５分前に与える。
に対する本発明の化合物の効果試験方法 ナトリウム ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）で
麻酔したモルモット（３５０〜４５０ｇ）から左心耳を
取り出す。この心耳をＳＴＡＴＨＡＭ（ＵＣ２−ＧＯＵ
ＬＤ）テンション センサーに付け、０．５グラムの初
期テンションを負荷する。心耳は白金電極を用いて１Ｈ
ｚで電気的に刺激する。ウアバイン（１０−６Ｍ）の添
加により毒性作用を得る。被験化合物は、この毒性試薬
を添加する１５分前に与える。
【００６０】結果
【表３】
【表４】
【００６１】これらの結果は、本発明の化合物がウアバ
インの毒性作用が付随する拘縮の発現（発現された初期
収縮のパーセンテージで表わされる）および発現された
収縮による虚脱に対して格別に対抗することを示してい
る。
インの毒性作用が付随する拘縮の発現（発現された初期
収縮のパーセンテージで表わされる）および発現された
収縮による虚脱に対して格別に対抗することを示してい
る。
【００６２】 ｂ）低酸素−再酸化に付された、単離心臓に対する本発
明の化合物の保護効果試験方法 ＷＩＳＴＡＲラット（３２５〜３７５ｇ）から心臓を摘
出する。この心臓をＬＡＮＧＥＮＤＯＲＦＦの技法にし
たがい、７６ｍｍＨｇの一定圧力の下に、迅速に灌流
し、次いで５Ｈｚで電気刺激する。
明の化合物の保護効果試験方法 ＷＩＳＴＡＲラット（３２５〜３７５ｇ）から心臓を摘
出する。この心臓をＬＡＮＧＥＮＤＯＲＦＦの技法にし
たがい、７６ｍｍＨｇの一定圧力の下に、迅速に灌流
し、次いで５Ｈｚで電気刺激する。
【００６３】心臓は６０分間の間、９５％Ｎ２＋５％Ｃ
Ｏ２の気体状混合物の投与によって、低酸素状態に付
し、引続いて３０分間、再酸化する。被験化合物はこの
低酸素状態の前の１５分間および低酸素状態の間、イン
キュベートする。左心室に挿入した圧力センサー（ｐ２
３−ＧＯＵＬＤ）に連結したポリエチレン製ふうせんを
用いて、等容積収縮（ｉｓｏｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｃ
ｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）を記録し、５〜１０ｍｍＨｇの
拡張期圧力が得られるように膨張させる。
Ｏ２の気体状混合物の投与によって、低酸素状態に付
し、引続いて３０分間、再酸化する。被験化合物はこの
低酸素状態の前の１５分間および低酸素状態の間、イン
キュベートする。左心室に挿入した圧力センサー（ｐ２
３−ＧＯＵＬＤ）に連結したポリエチレン製ふうせんを
用いて、等容積収縮（ｉｓｏｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｃ
ｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）を記録し、５〜１０ｍｍＨｇの
拡張期圧力が得られるように膨張させる。
【００６４】結果
【表５】
【００６５】これらの結果は、本発明の化合物が低酸素
期間中の拘縮の発現をまた制限し、かつまた、再酸化期
間中の機能回復を改善できることを示している。
期間中の拘縮の発現をまた制限し、かつまた、再酸化期
間中の機能回復を改善できることを示している。
【００６６】 結論 従って、これらの試験は、本発明の化合物が細胞内カル
シウムの過荷重（ウアバイン中毒）に対して、あるいは
低酸素−再酸化に対して、心筋を効果的に保護すること
を示している。
シウムの過荷重（ウアバイン中毒）に対して、あるいは
低酸素−再酸化に対して、心筋を効果的に保護すること
を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＸ (72)発明者 フィリップ ジャニアク フランス国クリシー，リュ ア．アントニ ニ 11
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物、そ
の可能な光学異性体および相当する場合に、医薬として
許容される酸による、その付加塩： 【化１】 式中、ｍは０または１〜３の整数であり、ｍおよびｐは
１〜４の整数であり、ただしｍ＋ｐの合計は２、３、４
または５であり、ｒは１〜６の整数であり、Ｒ１は水素
原子、ヒドロキシ基または塩素原子を表わし；Ｒ２は、
水素原子、ホルミル基、基−Ａ、−ＣＯ−Ａまたは−Ｃ
Ｏ−Ｏ−Ａ、基中Ａは低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル
−低級アルキル基を表わす、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル
基または置換−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基、基中ｑは０
または１〜４の整数を表わす、−ＣＯ−フェニル基また
は置換−ＣＯ−フェニル基、−ＣＯ−Ｏ−フェニル基ま
たは置換−ＣＯ−Ｏ−フェニル基、あるいは基−ＣＯ−
ＮＲ４Ｒ５、基中Ｒ４およびＲ５は同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、フェニルおよびフェニ
ル−低級アルキルから選ばれる基を表わし、あるいはＲ
４およびＲ５は、これらを担持している窒素原子と一緒
になって、４〜７個の環員を有する飽和環を形成してい
る、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ相互に独立して、水素原子、ハロゲン原
子、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、アセトアミドおよびカルボキシアミド
から選ばれる基を表わし、あるいはＸとＹまたはＸとＺ
とは、これらの基を担持しているフェニル核の２個の炭
素原子と一緒になって、フラン環、ジヒドロフラン環ま
たはベンゼン環を形成している；Ｕは酸素原子、硫黄原
子あるいはカルボニル、スルフィニル、スルホニル、−
ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ’
−Ｏ−（ここでｒ’は２または３の整数を表わす）、−
（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ’’’−（ここで
ｒ’’およびｒ’’’はそれぞれ、１または２の整数を
表わす）、および−ＮＲ３−（ここでＲ３は：水素原
子、ホルミル基、基−Ａ、−ＣＯ−Ａまたは−ＣＯ−Ｏ
−Ａ［ここでＡは低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−低
級アルキル基を表わす］、−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基
または置換−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基［ここで、ｑは
０または１〜４の整数を表わす］、−ＣＯ−フェニル基
または置換−ＣＯ−フェニル基、または基−ＣＯ−ＮＲ
４Ｒ５［ここで、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりで
ある］を表わす）を表わし；上記定義において、基−
（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−ＣＯ−フェニルまたは−Ｃ
Ｏ−Ｏ−フェニルに関連して使用されている「置換」の
用語は、置換基として、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルか
ら選ばれる１個また２個以上の基も有していてもよいこ
とを意味し、「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」の用語は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状また
は分枝鎖状の飽和炭素含有基を示し、「低級アルケニ
ル」および「低級アルキニル」の用語は、炭素原子２〜
６個を含有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和基を意味
し、そして「シクロアルキル」の用語は３〜８個の環員
を有する飽和炭素含有環を意味する。 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、ｍおよびｐがそれぞ
れ、２を表わす化合物および医薬として許容される酸に
よるその付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｕが酸素原子または
カルボニル基を表わす化合物、その可能な光学異性体お
よび医薬として許容される酸によるその付加塩である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 １−（イソキノリン−５−イルスルホニ
ル）−４−｛Ｎ−メチルーＮ−［４−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）ブチル］アミノ｝ピペリジン、および医薬と
して許容される酸によるその付加塩である、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項５】 １−（イソキノリン−５−イルスルホニ
ル）−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（ｐ
−フルオロフェニル）ブチル］アミノ｝ピペリジンおよ
び医薬として許容される酸によるその付加塩である、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 １−（イソキノリン−５−イルスルホニ
ル）−４−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ｐ−フルオロ
フェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル｝ピペリジンお
よび医薬として許容される酸によるその付加塩である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 １−（イソキノリン−５−イルスルホニ
ル）−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）ペンチル］アミノ｝ピペリジンおよび医薬と
して許容される酸によるその付加塩である、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項８】 １−（イソキノリン−５−イルスルホニ
ル）−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−４−オキソブチル］アミノメチル｝ピペリジ
ン、および医薬として許容される酸によるその付加塩で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 活性成分として、請求項１〜８に記載の
化合物の少なくとも１種を、１種または２種以上の不活
性で無毒性の医薬的に許容される賦形剤またはベヒクル
と組み合せて含有する抗−血管収縮及び心筋保護用医薬
組成物。 - 【請求項１０】 高血圧、アテローム性動脈硬化とその
危険因子、及び損傷血管再建後における血管の保護、並
びに虚血性心疾患及びその不整脈の合併症に使用される
請求項９に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9109720 | 1991-07-31 | ||
| FR9109720A FR2679907B1 (fr) | 1991-07-31 | 1991-07-31 | Nouveaux n-[(isoquinolein-5 yl)sulfonyl] azacycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208973A JPH05208973A (ja) | 1993-08-20 |
| JPH0720954B2 true JPH0720954B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=9415765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4247080A Expired - Lifetime JPH0720954B2 (ja) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | 新規なｎ−（イソキノリン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物 |
Country Status (14)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0527079B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0720954B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2074963A1 (ja) |
| DE (1) | DE69214747T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2095431T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1997046532A1 (en) * | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
| AU2006285915B2 (en) * | 2005-08-30 | 2011-02-24 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound |
| US8415372B2 (en) * | 2007-02-27 | 2013-04-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound |
| CN101622243B (zh) * | 2007-02-28 | 2013-12-04 | 旭化成制药株式会社 | 磺酰胺衍生物 |
| AU2008272396B2 (en) | 2007-07-02 | 2011-09-08 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide Compound and Crystal Thereof |
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