JPH0720986B2 - 生理活性物質の製造法 - Google Patents
生理活性物質の製造法Info
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- JPH0720986B2 JPH0720986B2 JP61009811A JP981186A JPH0720986B2 JP H0720986 B2 JPH0720986 B2 JP H0720986B2 JP 61009811 A JP61009811 A JP 61009811A JP 981186 A JP981186 A JP 981186A JP H0720986 B2 JPH0720986 B2 JP H0720986B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ヒト尿中生理活性物質、ヒト血中生理活性物
質及びヒト臓器由来の生理活性物質を収率よく、高度に
精製して有害ウイルスの混入のおそれなくする製造法に
関する。
質及びヒト臓器由来の生理活性物質を収率よく、高度に
精製して有害ウイルスの混入のおそれなくする製造法に
関する。
（従来の技術） 近年、ヒト脳下垂体を原料として製造したヒト成長ホル
モン製剤を投与した下垂体性小人症の患者からCJD（ク
ロイツフエルトヤコブ病）と推定される症例がアメリカ
で３例、イギリスで１例発生したと報告されている。
（SCRIP,No.995,P25,1985;The Lancet August3,P244,19
85） 最近に至りCJD患者が尿及び血液をマウスに接種した場
合、CJDが発症したと報告されている。（The Lancet No
vember9,P1074,1985） このCJDの発病因子は、現在までにまだ完全に明確化さ
れていないが、スロー（遅発性）ウイルスにより発症す
ると考えられており、その発症頻度は100万人に一人程
度であるとされている。
モン製剤を投与した下垂体性小人症の患者からCJD（ク
ロイツフエルトヤコブ病）と推定される症例がアメリカ
で３例、イギリスで１例発生したと報告されている。
（SCRIP,No.995,P25,1985;The Lancet August3,P244,19
85） 最近に至りCJD患者が尿及び血液をマウスに接種した場
合、CJDが発症したと報告されている。（The Lancet No
vember9,P1074,1985） このCJDの発病因子は、現在までにまだ完全に明確化さ
れていないが、スロー（遅発性）ウイルスにより発症す
ると考えられており、その発症頻度は100万人に一人程
度であるとされている。
CJDの病理学的特徴は、大脳皮質の海綿状態及び各種の
神経系統の変性が認められることである。
神経系統の変性が認められることである。
又、CJDを発症したマウスの脳のホモジネートを用い
て、種々の方法によるウイルスの不活化を九州大学医学
部神経理学講座の立石潤らは試みた。
て、種々の方法によるウイルスの不活化を九州大学医学
部神経理学講座の立石潤らは試みた。
〔Annals of Neurology７（４）,390〜391（1980）及び
日本医師会雑誌84（３）,275〜282（1980）〕。
日本医師会雑誌84（３）,275〜282（1980）〕。
その文献によれば、このウイルスを含むマウス脳ホモジ
ネートは、熱処理（60℃30分,80℃30分,100℃10分）、
紫外線処理、ホルマリン（10％）１年間処理、グルタル
アルデヒド（２％）１週間処理、次亜塩素酸ナトリウム
（１％）１時間処理、ホード（３％）１時間処理、過酸
化水素水（30％）１時間処理、過マンガン酸カリウム
（2mM）15時間処理及び95％エタノール15時間処理等に
より不活化されない。
ネートは、熱処理（60℃30分,80℃30分,100℃10分）、
紫外線処理、ホルマリン（10％）１年間処理、グルタル
アルデヒド（２％）１週間処理、次亜塩素酸ナトリウム
（１％）１時間処理、ホード（３％）１時間処理、過酸
化水素水（30％）１時間処理、過マンガン酸カリウム
（2mM）15時間処理及び95％エタノール15時間処理等に
より不活化されない。
ただ、0.025μのメンブランフィルター過処理及びク
ロロホルム・アルコール抽出液（3:1）のみCJDウイルス
除去可能であった。但しさらにポアサイズの大きい0.10
μのメンブランフィルター過処理ではCJDウイルスを
除去できなかった。
ロロホルム・アルコール抽出液（3:1）のみCJDウイルス
除去可能であった。但しさらにポアサイズの大きい0.10
μのメンブランフィルター過処理ではCJDウイルスを
除去できなかった。
（発明の解決しようとする問題点） 立石らの文献によればCJD患者の大脳皮質の接種による
同病発症の確率は他に比して最も高いが、その他の臓器
或いは血液、尿等による本病発症の記録もあり、これら
を出発原料とする生理活性物質中にCJDウイルスが混入
する可能性もある。従ってこれら生理活性物質製剤中に
頑強な耐熱性、耐薬品性を有する本ウイルスの混入する
ことを防止する必要がある。
同病発症の確率は他に比して最も高いが、その他の臓器
或いは血液、尿等による本病発症の記録もあり、これら
を出発原料とする生理活性物質中にCJDウイルスが混入
する可能性もある。従ってこれら生理活性物質製剤中に
頑強な耐熱性、耐薬品性を有する本ウイルスの混入する
ことを防止する必要がある。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは前の特許出願（特願昭60−223060号）にお
いて、ヒト成長ホルモン製造工程に混在の懸念されるCJ
Dウイルスを除去する目的で0.025μメンブランフィルタ
ー過を組込む際に、あらかじめ該フィルターをヒト血
清アルブミン溶液で前処理することによりフィルターへ
のホルモンの吸着を防止して効率よくヒト成長ホルモン
を回収し得る方法を開示した。
いて、ヒト成長ホルモン製造工程に混在の懸念されるCJ
Dウイルスを除去する目的で0.025μメンブランフィルタ
ー過を組込む際に、あらかじめ該フィルターをヒト血
清アルブミン溶液で前処理することによりフィルターへ
のホルモンの吸着を防止して効率よくヒト成長ホルモン
を回収し得る方法を開示した。
本発明においては、まずヒト成長ホルモンについて、ヒ
ト血清アルブミン溶液による前処理にかわる他の物質を
種々検索した。その結果、ポリビニルピロリドン、ツィ
ーン20、ツィーン80、ポリゲリン、ゼラチン等の溶液に
よる前処理によりアルブミンと同様の吸着防止効果を発
揮し、より有効な回収率が得られることを見出した。し
かし低分子デキストラン、アルギニン、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール等についても吸着
防止を調べたが少なくとも良好な結果を得ることはでき
なかった。以上臓器由来のヒト成長ホルモンについて実
験を行なったが、さらに本研究を発展させて他の生理活
性物質についても同様の実験を行なった。すなわちヒト
尿由来の生理活性物質、たとえば、ウロキナーゼ、カリ
クレイン、トリプシンインヒビター、上皮細胞増殖因
子、ヒト胎盤性々腺刺激ホルモン、下垂体性々腺刺激ホ
ルモン、またヒト血液由来の生理活性物質インターフェ
ロン−α、インターフェロン−γ、スーパーオキサイド
ジスムターゼ、プラスミノーゲン、血小板由来抗腫瘍因
子等について上記吸着防止物質を利用してメンブランフ
ィルター過を行なって期待する吸着防止効果を得るこ
とができた。
ト血清アルブミン溶液による前処理にかわる他の物質を
種々検索した。その結果、ポリビニルピロリドン、ツィ
ーン20、ツィーン80、ポリゲリン、ゼラチン等の溶液に
よる前処理によりアルブミンと同様の吸着防止効果を発
揮し、より有効な回収率が得られることを見出した。し
かし低分子デキストラン、アルギニン、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール等についても吸着
防止を調べたが少なくとも良好な結果を得ることはでき
なかった。以上臓器由来のヒト成長ホルモンについて実
験を行なったが、さらに本研究を発展させて他の生理活
性物質についても同様の実験を行なった。すなわちヒト
尿由来の生理活性物質、たとえば、ウロキナーゼ、カリ
クレイン、トリプシンインヒビター、上皮細胞増殖因
子、ヒト胎盤性々腺刺激ホルモン、下垂体性々腺刺激ホ
ルモン、またヒト血液由来の生理活性物質インターフェ
ロン−α、インターフェロン−γ、スーパーオキサイド
ジスムターゼ、プラスミノーゲン、血小板由来抗腫瘍因
子等について上記吸着防止物質を利用してメンブランフ
ィルター過を行なって期待する吸着防止効果を得るこ
とができた。
本発明は、ヒト由来の生理活性物質が下記のメンブラン
フィルターを通過するのを妨げない水溶性高分子物質の
溶液であらかじめ処理処理した0.025〜0.05μのメンブ
ランフィルターを用いて、クロイツフェルト・ハコブ病
ウイルス混入の可能性がある生理活性物質の溶液を濾過
し、該ウイルス混入のおそれがない濾液を得ることを特
徴とする生理活性物質の製造法である。
フィルターを通過するのを妨げない水溶性高分子物質の
溶液であらかじめ処理処理した0.025〜0.05μのメンブ
ランフィルターを用いて、クロイツフェルト・ハコブ病
ウイルス混入の可能性がある生理活性物質の溶液を濾過
し、該ウイルス混入のおそれがない濾液を得ることを特
徴とする生理活性物質の製造法である。
ヒト由来の生理活性物質はヒト尿、ヒト血液、ヒト臓器
などに由来するものを包含する。
などに由来するものを包含する。
ヒト尿由来の生理活性物質としては、たとえば、ウロキ
ナーゼ、カリクレイン、トリプシンインヒビター、ヒト
上皮細胞増殖因子、ヒト胎盤性々腺刺激ホルモン、下垂
体性々腺刺激ホルモンなどが挙げられる。
ナーゼ、カリクレイン、トリプシンインヒビター、ヒト
上皮細胞増殖因子、ヒト胎盤性々腺刺激ホルモン、下垂
体性々腺刺激ホルモンなどが挙げられる。
ヒト血液由来の生理活性物質としては、インターフェロ
ン−α、インターフェロン−γ、スーパーオキサイドジ
スムターゼ、プラスミノーゲン、血小板由来抗腫瘍因子
などが挙げられる。
ン−α、インターフェロン−γ、スーパーオキサイドジ
スムターゼ、プラスミノーゲン、血小板由来抗腫瘍因子
などが挙げられる。
ヒト臓器由来の生理活性物質としては、たとえば、ヒト
成長ホルモンのようなホルモンが挙げられる。
成長ホルモンのようなホルモンが挙げられる。
これらのヒト由来の生理活性物質は、たとえば、沈澱、
吸着剤やイオン交換体への吸着、溶出、過などの多く
の工程を組み合わせて精製されるが、本発明の方法はそ
れらの精製工程中の適当な段階で組み込むことができ、
最終工程として付加することもできる。
吸着剤やイオン交換体への吸着、溶出、過などの多く
の工程を組み合わせて精製されるが、本発明の方法はそ
れらの精製工程中の適当な段階で組み込むことができ、
最終工程として付加することもできる。
メンブランフィルターとしては0.025〜0.05μの孔径を
もつものが用いられ、それはたとえば、ミリポア（株）
日本、ザルトリウス（株）（西独）、ニュークレポア
（株）（アメリカ）製の市販品として入手できる。
もつものが用いられ、それはたとえば、ミリポア（株）
日本、ザルトリウス（株）（西独）、ニュークレポア
（株）（アメリカ）製の市販品として入手できる。
本発明においてはメンブランフィルターを、生理活性物
質がフィルターを通過するのを実質上妨げない水溶性高
分子物質の溶液で、あらかじめ前処理する。
質がフィルターを通過するのを実質上妨げない水溶性高
分子物質の溶液で、あらかじめ前処理する。
生理活性物質がフィルターを通過するのを実用上妨げな
いとは、生理活性物質の少くとも大部分がメンブランフ
ィルターを通過できることを意味する。一般にヒト由来
の生理活性物質は高価であるためフィルターを通過する
際に生ずる活性の損失はできるだけ少い方がよく、実用
上液中に約80％以上の活性が回収されるのが望まし
い。
いとは、生理活性物質の少くとも大部分がメンブランフ
ィルターを通過できることを意味する。一般にヒト由来
の生理活性物質は高価であるためフィルターを通過する
際に生ずる活性の損失はできるだけ少い方がよく、実用
上液中に約80％以上の活性が回収されるのが望まし
い。
上記の性質を有する水溶性高分子物質としては、たとえ
ば、ヒト血清アルブミン、ポリビニルピロリドン、スィ
ーン20、ツィーン80、ポリゲリン（修飾ゼラチン）、ゼ
ラチンなどが挙げられる。
ば、ヒト血清アルブミン、ポリビニルピロリドン、スィ
ーン20、ツィーン80、ポリゲリン（修飾ゼラチン）、ゼ
ラチンなどが挙げられる。
メンブランフィルターの水溶性高分子物質溶液による前
処理に、該溶液をフィルターを通して過することによ
り最も便宜に行うことができ、高分子物質がフィルター
に吸着される。また、含浸などの手段により高分子物質
をフィルターに吸着させてもよい。
処理に、該溶液をフィルターを通して過することによ
り最も便宜に行うことができ、高分子物質がフィルター
に吸着される。また、含浸などの手段により高分子物質
をフィルターに吸着させてもよい。
溶液中の高分子物質の濃度は物質の種類に応じて前処理
の目的を妨げない範囲で選択でき、通常0.2〜0.5％前後
の濃度で充分目的を達することができる。
の目的を妨げない範囲で選択でき、通常0.2〜0.5％前後
の濃度で充分目的を達することができる。
高分子物質溶液を吸着させたメンブランフィルターは水
または生理食塩水等で洗浄して余分の高分子物質を除去
するのがよい。
または生理食塩水等で洗浄して余分の高分子物質を除去
するのがよい。
かくして準備されたフィルターを用いて、生理活性物質
の溶液を過する。生理活性物質溶液は水溶液、たとえ
ば生理食塩水溶液として調製されうる。その溶液中の生
理活性物質の純度や濃度は所定のメンブランフィルター
による過を妨げない範囲で選ぶことができるが、生理
活性物質の純度の高い方が操作しやすいことはいうまで
もない。
の溶液を過する。生理活性物質溶液は水溶液、たとえ
ば生理食塩水溶液として調製されうる。その溶液中の生
理活性物質の純度や濃度は所定のメンブランフィルター
による過を妨げない範囲で選ぶことができるが、生理
活性物質の純度の高い方が操作しやすいことはいうまで
もない。
かくして、収率良く生理活性物質溶液をメンブランフィ
ルターで過することができる。
ルターで過することができる。
（作用） 本発明において水溶性高分子物質によるメンブランフィ
ルターの前処理は、それに続く生理活性物質溶液の過
において生理活性物質のフィルターへの吸着を防止し、
その結果生理活性物質が収率良くメンブランフィルター
を通過することを可能にし、それによって存在するかも
知れないCJDウイルスあるいは他の過性病源体を効率
良く除去することを可能にする。
ルターの前処理は、それに続く生理活性物質溶液の過
において生理活性物質のフィルターへの吸着を防止し、
その結果生理活性物質が収率良くメンブランフィルター
を通過することを可能にし、それによって存在するかも
知れないCJDウイルスあるいは他の過性病源体を効率
良く除去することを可能にする。
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明
はこれによって限定されるものでない。
はこれによって限定されるものでない。
実施例１ 1.実験材料 （１）メンブランフィルターミリポア（株）0.025μCa
t.No.Vswp02500 （２）ヒト成長ホルモンセローノ（株）（スイス）製Gr
orm （３）ヒト血清アルブミン液財団法人化学及血清療法研
究所製 （４）デキストラン（M.W.5000〜7000）半井化学（株）
製 （５）ポリビニルピロリゾン25（PVP−25）半井化学
（株）製 （６）Ｌ−アルギニン、塩酸塩半井化学（株）製 （７）ポリエチレングルコール4000（PEG−4000）和光
純薬工業（株）製 （８）ポリエチレン・ポリプロピレングルコール5000
（PEG−5000）西尾工業（株）製 （９）ポリゲリン（Polygeline修飾ゼラチン）ヘキスト
・ジヤパン（株）製 （10）ヒト免疫グログリン（グロベリン−Ｉ）日本製薬
（株）製 （11）ゼラチン（精製粉末）半井化学（株）製 （12）デキストラン硫酸エステル興和（株） （13）ツィーン20（ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート）半井化学（株） （14）ツィーン80（ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレート）半井化学（株） 2.実験方法 メンブランフィルターを各々25mmφのフィルターホール
ダーに固定した後、120℃30分間オートクレーブ処理を
行なった。
t.No.Vswp02500 （２）ヒト成長ホルモンセローノ（株）（スイス）製Gr
orm （３）ヒト血清アルブミン液財団法人化学及血清療法研
究所製 （４）デキストラン（M.W.5000〜7000）半井化学（株）
製 （５）ポリビニルピロリゾン25（PVP−25）半井化学
（株）製 （６）Ｌ−アルギニン、塩酸塩半井化学（株）製 （７）ポリエチレングルコール4000（PEG−4000）和光
純薬工業（株）製 （８）ポリエチレン・ポリプロピレングルコール5000
（PEG−5000）西尾工業（株）製 （９）ポリゲリン（Polygeline修飾ゼラチン）ヘキスト
・ジヤパン（株）製 （10）ヒト免疫グログリン（グロベリン−Ｉ）日本製薬
（株）製 （11）ゼラチン（精製粉末）半井化学（株）製 （12）デキストラン硫酸エステル興和（株） （13）ツィーン20（ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート）半井化学（株） （14）ツィーン80（ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレート）半井化学（株） 2.実験方法 メンブランフィルターを各々25mmφのフィルターホール
ダーに固定した後、120℃30分間オートクレーブ処理を
行なった。
次いで生理食塩液を用いて、実験材料（３）〜（13）の
0.5％水溶液を調製し、その各々5mlを用いて、メンブラ
ンフィルター過することにより、フィルターの前処理
を行なった。
0.5％水溶液を調製し、その各々5mlを用いて、メンブラ
ンフィルター過することにより、フィルターの前処理
を行なった。
次いで生理食塩液（5ml×２）で各フィルターを２回洗
浄して、余分なコーティング物質を除去したのち、ヒト
成長ホルモン溶液（0.6IU/ml）各々7mlを用いて過実
験を行なった。
浄して、余分なコーティング物質を除去したのち、ヒト
成長ホルモン溶液（0.6IU/ml）各々7mlを用いて過実
験を行なった。
ヒト成長ホルモンの活性はラジオイムノアツセイ（ダイ
ナボット（株）製）により定量した。
ナボット（株）製）により定量した。
3.実験結果 結果を表−１に示す。
実施例２ 1.実験材料 （１）メンブランフィルターミリポア（株）製0.025μC
at.No.VSWP02500 （２）ウロキナーゼ日本ケミカルリサーチ製Lot01016 （３）ヒト血清アルブミン液から （13）ツィーン80まで実施例１と同様 2.実験方法 メンブランフィルターを各々25mm（径）のフィルターホ
ールダーに固定したのち120℃30分間オートクレーブ処
理を行なった。
at.No.VSWP02500 （２）ウロキナーゼ日本ケミカルリサーチ製Lot01016 （３）ヒト血清アルブミン液から （13）ツィーン80まで実施例１と同様 2.実験方法 メンブランフィルターを各々25mm（径）のフィルターホ
ールダーに固定したのち120℃30分間オートクレーブ処
理を行なった。
次いで実施例１と同様に実験材料（３）〜（13）を用い
てメンブランフィルターをコーティングし、生理食塩液
で洗浄して余分なコーティング物質を除去した。
てメンブランフィルターをコーティングし、生理食塩液
で洗浄して余分なコーティング物質を除去した。
次いでウロキナーゼ溶液（10000IU/ml）各々7mlを用い
て過実験を行なった。
て過実験を行なった。
ウロキナーゼ活性は、P.L.Waltonらのフィブリン平板法
（Clin.chim.Acta13680〜684,1966）に従って定量し
た。
（Clin.chim.Acta13680〜684,1966）に従って定量し
た。
3.実験結果 結果を表−２に示す。
実施例３ 1.実験材料 （１）ヒト尿カリクレイン日本ケミカルリサーチ（株）
製 （２）ヒト尿トリプシンインヒビター日本ケミカルリサ
ーチ（株）製 （３）ヒト尿上皮細胞増殖因子日本ケミカルリサーチ
（株）製 （４）ヒト白血球インターフェロン−α日本ケミカルリ
サーチ（株）製 2.実験方法 実施例−１と同様の方法で上記試料について実施した。
製 （２）ヒト尿トリプシンインヒビター日本ケミカルリサ
ーチ（株）製 （３）ヒト尿上皮細胞増殖因子日本ケミカルリサーチ
（株）製 （４）ヒト白血球インターフェロン−α日本ケミカルリ
サーチ（株）製 2.実験方法 実施例−１と同様の方法で上記試料について実施した。
尚各試料の活性測定法は次の通りである。
ヒト尿カリクレイン：螢光合成基質法（Journal of Bio
chimistry82,1495（1977））で測定した。
chimistry82,1495（1977））で測定した。
ヒト尿トリプシンインヒビター：田中らの阻害単位法
（Biochimica et Biophysica Acta705,192（1982））で
シグマ社製牛トリプシンタイプＩを使用して測定した。
（Biochimica et Biophysica Acta705,192（1982））で
シグマ社製牛トリプシンタイプＩを使用して測定した。
ヒト上皮細胞増殖因子：林らのエンザイムイムノアツセ
イ法（Biochemistry International10,859（1985））で
測定した。
イ法（Biochemistry International10,859（1985））で
測定した。
ヒト白血球インターフェロン−α:FL−細胞−VSV系を用
いた50％CPE抑制法（The Interferon System.W.E.Stewa
rtII著Springer−Verlag.）で測定した。
いた50％CPE抑制法（The Interferon System.W.E.Stewa
rtII著Springer−Verlag.）で測定した。
3.実験結果 結果を表−３に示す。
（発明の効果） 本発明によれば、CJDウイルスによる汚染のない、ヒト
由来の生理活性物質を簡易かつ高収率で得ることができ
る。
由来の生理活性物質を簡易かつ高収率で得ることができ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】ヒト由来の生理活性物質が下記のメンブラ
ンフィルターを通過するのを妨げない水溶性高分子物質
の溶液であらかじめ処理した0.025〜0.05μのメンブラ
ンフィルターを用いて、クロイツフェルト・ヤコブ病ウ
イルス混入の可能性がある生理活性物質の溶液を濾過
し、該ウイルス混入のおそれのない濾液を得ることを特
徴とする生理活性物質の製造法。 - 【請求項２】水溶性高分子物質がヒト血清アルブミン、
ポリビニルピロリドン、ツイーン20、ツイーン80または
ゼラチンである特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】ヒト尿由来の生理活性物質がウロキナー
ゼ、カリクレイン、トリプシンインヒビターまたは上皮
細胞増殖因子であり、血液由来の生理活性物質がインタ
ーフェロンαであり、あるいは臓器由来の生理活性物質
がヒト成長ホルモンである特許請求の範囲第１項記載の
製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000524341A CA1301680C (en) | 1986-01-20 | 1986-12-02 | Process of preparing physiologically active proteinaceous solutions |
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22306085 | 1985-10-07 | ||
| JP60-223060 | 1985-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (4)
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|---|---|
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Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
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