JPH07233084A

JPH07233084A - 化学療法剤効果増強剤

Info

Publication number: JPH07233084A
Application number: JP6049910A
Authority: JP
Inventors: Kazutada Takesako; 一任竹迫; Ikunoshin Katou; 郁之進加藤; Takashi Tsuruo; 鶴尾　　隆
Original assignee: Takara Shuzo Co Ltd
Current assignee: Takara Shuzo Co Ltd
Priority date: 1994-02-24
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1995-09-05
Anticipated expiration: 2022-01-31
Also published as: JP3874372B2

Abstract

(57)【要約】【目的】優れた作用効果を有する化学療法剤効果増強
剤を提供する。【構成】一般式（化１）：【化１】〔式中、Ｘ１はＨｍｐ、Ｈｍｐ又はＤｈｍｐ、Ｘ２はＰ
ｈｅ、ｏＦＰｈｅ、ｍＦＰｈｅ、ｐＦＰｈｅ又はＣｈ
ａ、Ｘ３はＭｅＰｈｅ、ｏＦＭｅＰｈｅ、ｍＦＭｅＰｈ
ｅ、ｐＦＭｅＰｈｅ、ＭｅＣｌｙ、ＭｅＡｌａ、ＭｅＶ
ａｌ、ＭｅＴｙｒ、βＨＯＭｅＰｈｅ又はβＲ₁ＯＭｅ
Ｐｈｅ（置換可能）、Ｘ４〜Ｘ８は特定のアミノ酸又は
ヒドロキシ酸残基を示す〕で表される環状デプシペプチ
ド又はその医薬として許容される塩を含有する化学療法
剤効果増強剤。【効果】制癌剤に対して耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な化学療法剤効果
増強剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明で使用される化合物及びその医薬
として許容される塩は、優れた抗真菌活性を有し、カン
ジダ症、クリプトコッカス症を始めとする真菌感染症の
治療に有用であることが知られている（特開平２−１３
８２９６号、同３−２２９９５号、同３−４４３９８
号、同３−２２０１９９号、同５−２７９３８４号、特
願平４−３０３１７７号、欧州特許公開第０５８１４２
９号）。配列表の配列番号２で表されるオーレオバシジ
ンＡは下記式（化３）の構造を有しており、その中で特
に優れた活性と低い毒性を有している。

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、_D-Ｈｍｐは２（Ｒ）−ヒドロキシ
−３（Ｒ）−メチルペンタン酸を示す〕ところで、抗生物質等の化学療法剤を比較的長期に投与
した場合、感染微生物が耐性を獲得し、化学療法剤の効
果が減少することはよく知られている。また、癌の成長
又は転移を縮小、阻害又は制限する手段として、制癌剤
を用いる癌化学療法においても時間の経過と共に投与し
た制癌剤に耐性を示す癌が出現し、癌化学療法の治療効
果が低下することが一般に知られている。それは癌細胞
内の制癌剤の蓄積、維持能低下が原因であることが多い
と言われている。この耐性の機作が分子レベルで解明さ
れつつあり、これに対する治療方法も検討されてきてい
る。すなわち、最近、多剤耐性を担う遺伝子が単離さ
れ、この遺伝子が多剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ
糖蛋白質（Ｐ−glycoprotein) の遺伝子であることが明
らかとなった。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能
をもった蛋白質であることが推定され、癌の多剤耐性機
構において中心的役割を担う蛋白質であると考えられ
る。また、Ｐ糖蛋白質は癌細胞のほかにも、真菌を始め
とする真核生物、細菌にも存在し、真菌において薬剤耐
性に関与していることが知られている〔Ｋ．ニシ（Ｋ．
Nishi)ら、モレキュラーミクロバイオロジー（Molecu
lar Microbiology) 、第６巻、第７６１〜７６９頁（１
９９２）〕。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】新規な化学療法剤の開
発が困難な今日、既存の化学療法剤の効果増強を試みる
ことは極めて重要である。本発明の目的は、優れた化学
療法剤効果増強作用を有することが見出された化合物を
含有する、化学療法剤効果増強剤を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明は、下記式（化１）で表される環状デプシペプチド
（配列表の配列番号１）又はその医薬として許容される
塩を含有することを特徴とする化学療法剤効果増強剤に
関する。

【０００７】

【化１】

【０００８】〔式中、Ｘ１はＨｍｐ、Ｈｍｂ又はＤｈｍ
ｐ（Ｈｍｐは２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸、
Ｈｍｂは２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、Ｄｈｍ
ｐは２，４−ジヒドロキシ−３−メチルペンタン酸を示
す）であり、Ｘ２はＰｈｅ、ｏＦＰｈｅ、ｍＦＰｈｅ、
ｐＦＰｈｅ又はＣｈａであり、Ｘ３はＭｅＰｈｅ、ｏＦ
ＭｅＰｈｅ、ｍＦＭｅＰｈｅ、ｐＦＭｅＰｈｅ、ＭｅＧ
ｌｙ、ＭｅＡｌａ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｙｒ、βＨＯＭ
ｅＰｈｅ又はβＲ₁ＯＭｅＰｈｅ｛但し、Ｒ₁は炭素数
１〜４の低級アシル基であり、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−
Ｒ₂（Ｒ₂は炭素数１〜４の低級アルキル基である）、
−ＮＨ₂又は−ＮＨ−Ｒ₃（Ｒ₃は炭素数１〜４の低級
アシル基である）で置換されていてもよい｝、Ｘ４はＰ
ｒｏ、４Ｈｙｐ、ＳＰｒｏ又はＰｉｐであり、Ｘ５はａ
Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、ＧｌｕＯＲ
₄（Ｒ₄はベンジル基、炭素数１〜１２のアルキル基又
は炭素数１〜１２のアルケニル基である）、ＨＯＮｖａ
又はＲ₅ＯＮｖａ（Ｒ₃はベンジル基又は炭素数１〜１
２のアシル基である）であり、Ｘ６はＶａｌ、ＭｅＶａ
ｌ、ＭｅａＩｌｅ、ＭｅＬｅｕ、Ｈｍｂ、ＨＯＭｅＮｖ
ａ又はＲ₆ＯＭｅＮｖａ（Ｒ₆はベンジル基又は炭素数
１〜１２のアシル基である）であり、Ｘ７はＬｅｕ、Ｎ
ｖａ、ａＩｌｅ、ＨＯＮｖａ又はＧｌｕＯＲ₇（Ｒ₇は
ベンジル基、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数１
〜１２のアルケニル基である）であり、Ｘ８はβＨＯＭ
ｅＶａｌ、γＨＯＭｅＶａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｖａｌ、
Ｎ，βＭｅＡｓｐ、βＨＯＭｅＰｈｅ、ＭｅＤＨ_2,3Ｖ
ａｌ、ＭｅＤＨ_3,4Ｖａｌ又はＭｅＴｈｒである〕

【０００９】なお、本明細書において用いた特殊なα−
アミノ酸、Ｎ−メチル−α−アミノ酸、又はα−オキシ
酸の略号は、次表にまとめて示すとおりである。 _D-Ｈｍｐ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチルペンタン酸 _D-Ｈｍｂ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸 _L-Ｈｍｂ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸Ｄｈｍｐ２，４−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−メチルペンタン酸ＭｅａＩｌｅＮ−メチルアロイソロイシンＭｅＬｅｕＮ−メチルロイシンＭｅＰｈｅＮ−メチルフェニルアラニン βＨＯＭｅＰｈｅ β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルアラニン βＲＯＭｅＰｈｅ β−アシルオキシ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｏＦＰｈｅオルト（ｏ）−フルオロフェニルアラニンｏＦＭｅＰｈｅｏ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｍＦＰｈｅメタ（ｍ）−フルオロフェニルアラニンｍＦＭｅＰｈｅｍ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｐＦＰｈｅパラ（ｐ）−フルオロフェニルアラニンｐＦＭｅＰｈｅｐ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニンＣｈａシクロヘキシルアラニン βＨＯＭｅＶａｌ β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリン γＨＯＭｅＶａｌ γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリンＳＰｒｏチオプロリン（チアゾリジン−４−カルボン酸）ＭｅＴｈｒＮ−メチルスレオニンＧｌｕＯＲグルタミン酸−γ−アルキルエステル又はグルタミン酸−γ−ベンジルエステルＨＯＮｖａ５−ヒドロキシノルバリンＲＯＮｖａ５−アシルオキシノルバリン又は５−ベンジルオキシノルバリンＨＯＭｅＮｖａ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルノルバリンＲＯＭｅＮｖａ５−アシルオキシ−Ｎ−メチルノルバリン又は５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチルノルバリンＭｅＴｙｒＮ−メチルチロシンＭｅＳｅｒＮ−メチルセリンＰｉｐピペコリン酸Ｎ，βＭｅＡｓｐＮ，β−ジメチル−アスパラギン酸ＭｅＤＨ_2,3ＶａｌＮ−メチル−２，３−デヒドロ−バリンＭｅＤＨ_3,4ＶａｌＮ−メチル−３，４−デヒドロ−バリン

【００１０】本発明者らは、鋭意研究の結果、意外にも
抗真菌剤として知られている前記の式（化１）の化合物
が、細胞内における化学療法剤の蓄積、維持に強い効果
を示すと共に、化学療法剤の効果を著しく増強させる効
果を有することを見出し、本発明を完成した。

【００１１】本発明で用いられる上記式（化１）で表さ
れる代表的化合物を表１〜表３に示す。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】なお、表１〜表３中、・印はオーレオバシ
ジンＡ（化合物１）と同一のアミノ酸又はオキシ酸であ
ることを示す。

【００１６】本発明で用いられる環状デプシペプチド
は、オーレオバシジウムプルランス（Aureobasidium
pullulans) No.Ｒ１０６〔微工研条寄第１９３８号（Ｆ
ＥＲＭＢＰ−１９３８）〕の培養物より、特開平２−１
３８２９６号、同３−２２９９５号、同３−２２０１９
９号、同５−２７９３８４号各公報又は特願平４−３０
３１７７号明細書記載の方法により採取される。

【００１７】例えば、グルコース、グリセリン等の炭素
源、ペプトン、アンモニウム塩、アミノ酸等の窒素源、
その他無機塩等を含有する液体培地で上記生産菌を培養
し、得られた培養液によりエタノール等の有機溶媒で抽
出し、抽出物を吸着性樹脂で精製し、更に６０〜７０％
のアセトニトリル／水の混合溶媒等を用いた逆相ＨＰＬ
Ｃやヘキサン／アセトニトリル／２−プロパノールの混
合溶媒を用いたシリカゲルＨＰＬＣ等により精製すれ
ば、環状デプシペプチドを分離、生産することができ
る。なお、化合物１（オーレオバシジンＡ）については
特開平２−１３８２９６号公報に、化合物２、１０、１
１、２０、２１、２８、３９、４０、４１、４２につい
ては特開平３−２２９９５号公報に、化合物４、９、１
５、１６、１９、３４については特開平３−２２０１９
９号公報に、化合物３については特開平５−２７９３８
４号公報に、化合物２９、３０、３５については特願平
４−３０３１７７号明細書、欧州特許公開第０５８１４
２９号公報中にそれぞれ記載されている。

【００１８】また、培養物より得られたものを原料とし
て、特開平３−４４３９８号、同３−２２０１９９号各
公報記載の化学的な方法により誘導体として採取され
る。なお、化合物１２、１３、１４については特開平３
−４４３９８号公報に、化合物６については特開平３−
２２０１９９号公報にそれぞれ記載されている。

【００１９】更に、特願平４−３０３１７７号明細書、
欧州特許公開第０５８１４２９号公報、特願平５−３４
６８７３号明細書記載の方法により化学的に全合成によ
り得ることができる。なお化合物１、１７、１８、２
２、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３８、４３
については特願平４−３０３１７７号明細書及び欧州特
許公開第０５８１４２９号公報に、化合物２３、２４、
２５、２６、２７、３６、３７については欧州特許公開
第０５８１４２９号公報に、化合物５、７、８、４４に
ついては特願平５−３４６８７３号明細書にそれぞれ記
載されている。なお、化合物５、７、８、４４の製造法
については参考例として後述する。

【００２０】式（化１）の化合物の医薬として許容され
る塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩
であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機又は有機塩基との塩が挙げられる。

【００２１】本発明において化学療法とは、例えば、細
菌、ウイルス、真菌又は原生動物等に対し、抗生物質を
投与することによって感染症の予防若しくは治療を行う
こと、並びに癌細胞に対し制癌剤を投与することによっ
て癌の予防若しくは治療を行うこと等を意味し、化学療
法剤とはこれらの目的に使用される抗生物質、制癌剤等
を意味する。

【００２２】本発明の化学療法剤効果増強剤により、そ
の効果が増強されうる化学療法剤としては、後述のよう
に式（化１）の化合物又はその医薬として許容される塩
が、細胞内の化学療法剤の濃度を上昇させうることから
考えて、少なくとも細胞膜を通じて細胞内に輸送され効
果を発揮する抗生物質又は制癌剤等の薬物であればよ
く、そのような化学療法剤としては、例えばビンクリス
チン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ダウノマイ
シン、コルヒチン、アクチノマイシンＤ等の抗生物質、
抗癌剤、植物成分を含む天然物抗癌物質が挙げられる。

【００２３】本発明の化学療法剤効果増強剤の耐性癌に
対する制癌剤効果増強作用は、例えばヒト卵巣癌細胞の
アドリアマイシン耐性株２７８０ＡＤ、又はヒト骨髄性
白血病のアドリアマイシン耐性株Ｋ５６２／ＡＤＭを用
い、その細胞内への制癌剤取り込み増強効果及び制癌剤
の作用増強効果によって説明される。

【００２４】本発明の化学療法剤効果増強剤は、式（化
１）の化合物又は医薬として許容される塩を外用、内服
又は非経口投与に適した有機又は無機の担体若しくは賦
形剤と混合して、例えば固体状、半固体状若しくは液状
の医薬製剤の形で投与することができる。この医薬製剤
は、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁
液及びその他の適切な形で使用でき、例えば通常の無毒
で、医薬として許容される担体と混合してもよい。使用
しうる担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビア
ゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイドシリカ、及び他の固体状、半固体状又
は液状の製剤を製造するのに適した担体があり、更に、
賦形剤、安定化剤、粘稠化剤、着色剤、香料を使用して
もよい。式（化１）の化合物又はその医薬として許容さ
れる塩は、疾患の経過又は状態により、所望の効果を発
揮するのに十分な量が医薬製剤中に含有される。この医
薬製剤をヒトに用いる場合は、非経口投与又は内服で使
用することが望ましい。本発明の化学療法剤効果増強剤
を用いて人又は動物を治療する際には、公知の化学療法
剤と組合せて使用する。その際には、前記のようにして
製剤化した本発明の化学療法剤効果増強剤と化学療法剤
とを同時に投与してもよいし、又は予め式（化１）の化
合物又はその医薬として許容される塩と化学療法剤と
を、例えば散剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等
に製剤化したものを投与してもよい。

【００２５】本発明の化学療法剤効果増強剤として用い
られる式（化１）の化合物の用量は、年令、体重等の患
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で、調整することが望ましいが、通常は、成人に対して
有効成分量として、一日当り、１０〜２０００mgの範囲
が一般的である。場合によっては、これ未満で足りる
し、また逆にこれより以上の容量を必要とすることもあ
る。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与す
ることが望ましい。なお化合物１〜４４を各１００mg／
kgずつマウスに腹腔内投与したが何ら毒性を示さない。

【００２６】以下、化合物５、７、８、４４についてそ
の製造例を参考例をもって示す。参考例１シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌ
ｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−
_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ）（化合物７）の合
成ａ）Ｂｏｃ−_D-ＭｅＡｌａ−ＯＨ（Ｂｏｃはｔ−ブト
キシカルボニル基を示す）Ｂｏｃ−_D-Ａｌａ−ＯＨ（３．０ｇ、１５．９mmol）の
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４８ml）溶液に、氷冷
下、６０％水素化ナトリウム（１．９ｇ、４７．６mmo
l）を加え、１０分間かくはん後、ヨウ化メチル（７．
９ml、１２７mmol）を加え、室温で２２時間かくはんし
た。減圧濃縮後、氷冷下、１０％クエン酸水溶液を加え
酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄し、
標記化合物を得た。収量３．０７ｇ（収率９４．８
％）。

【００２７】ｂ）Ｂｏｃ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−
ＯＰａｃ（Ｐａｃはフェナシル基を示す）Ｂｏｃ−_D-ＭｅＡｌａ−ＯＨ（１．５０ｇ、７．３８mm
ol）、ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１．５３ｇ、
５．６８mmol）の塩化メチレン（１２ml）溶液に、氷冷
下ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ
リン化物塩（ＰｙＢｒｏＰ、３．４４ｇ、７．３８mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．９
６ml、２２．７mmol）を加え、氷冷下３時間かくはんし
た。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル２００ｇ、クロロホルム、クロロホ
ルム−メタノール１００：１により溶出）で精製した。
更に、溶出液を減圧濃縮後、ヘキサンより結晶化し、ヘ
キサンで洗浄し、標記化合物を得た。収量１．９０ｇ
（収率７８．０％）。

【００２８】ｃ）ＨＣｌ・Ｈ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒ
ｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１．７
ｇ、４．０６mmol）に４．０Ｎ塩化水素／ジオキサン溶
液（３０ml）を加え、室温に４０分間放置した。減圧濃
縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗浄し、標記
化合物を得た。収量１．３８ｇ（収率９５．８％）。

【００２９】ｄ）Ｂｏｃ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−
_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｐｈｅ−ＯＨ（１．２６ｇ、４．７６mmo
l）、ＨＣｌ・Ｈ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１．３０ｇ、３．６６mmol）、の塩化メチレン（１０
ml）溶液に、氷冷下、ＰｙＢｒｏＰ（２．２２ｇ、４．
７６mmol）、ＤＩＥＡ（９２１μｌ、５．２９mmol）を
加え、氷冷下２時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エ
チルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中
圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２
００ｇ、トルエン−酢酸エチル３：１，１：１により溶
出）で精製し、標記化合物を得た。収量１．７６ｇ（収
率８４．９％）。

【００３０】ｅ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌ
ａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１．７０ｇ、３．０１mmol）に４．０Ｎ塩化水素／ジ
オキサン溶液（３０ml）を加え、室温に３０分間放置し
た。減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗
浄し、標記化合物を得た。収量１．６３ｇ（収率１００
％）。

【００３１】ｆ）Ｂｏｃ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−
_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（８９８mg、３．８８mmo
l）の塩化メチレン（９ml）溶液に、氷冷下ＨＣｌ・Ｈ
−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１．
４５ｇ、２．９９mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（１．８１ｇ、
３．８８mmol）を加え、更にＤＩＥＡ（２．０８ml、１
２．０mmol）を加え、氷冷下１６時間かくはんした。減
圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２００ｇ、トルエン−酢酸エチル２：１、
１：１により溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量
１．６７ｇ（収率８２．３％）。

【００３２】ｇ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈ
ｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐ
ｒｏ−ＯＰａｃ（１．００ｇ、１．４７mmol）に４．０
Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１８．４ml）を加え、室
温に５０分間放置した。減圧濃縮後、エーテルより結晶
化し、エーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量８３
８mg（収率９２．７％）。

【００３３】ｈ）Ｂｏｃ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢ
ｚｌ（Ｂｚｌはベンジル基を示す）Ｈ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ（３８．６mg、０．２６
４mmol）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．５７m
l）懸濁液に、氷冷下ビストリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ、０．５６ml、２．１１mm
ol）を加え、室温で１時間かくはんした。これに氷冷
下、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボナート（７２．８μｌ、
０．３１７mmol）を加え、室温で１．５時間かくはんし
た。減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液を加え、飽和食
塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル（０．５ml）に溶解
し、氷冷下トリエチルアミン（５５．０μｌ、０．３９
６mmol）、臭化ベンジル（６２．８μｌ、０．５２８mm
ol）を加え、氷冷下、５分間かくはん後、室温で４８時
間かくはんした。減圧濃縮後、調製用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１
で展開）により精製し、標記化合物を得た。収量６０．
７mg（収率６８．１％）。

【００３４】ｉ）ＨＣｌ−Ｈ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−
ＯＢｚｌＢｏｃ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（４７２mg、
１．４０mmol）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液
（２９．５ml）を加え、室温に１．５時間放置した。減
圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗浄し、
標記化合物を得た。収量３６７mg（収率９５．７％）。

【００３５】ｊ）Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ_-DL-βＨＯＭｅＶ
ａｌ−ＯＢｚｌＢｏｃ−_L-Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．３４ｇ、５．３
９mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、氷冷下、Ｈ
Ｃｌ・Ｈ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（９８１．１
mg、３．５９mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（２．５２ｇ、５．
３９mmol）を加え、更にＤＩＥＡ（２．５０ml、１４．
４mmol）を加え、氷冷下１時間かくはん、更に室温で８
時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、トルエン−
酢酸エチル３：１により溶出）で精製した。更に、溶出
液を減圧濃縮後、ヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗
浄し、標記化合物を得た。収量１．０５ｇ（収率６５．
２％）。

【００３６】ｋ）Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ_-DL-βＨＯＭｅＶ
ａｌ−ＯＨＢｏｃ−_L-Ｌｅｕ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（４
３．５mg、９６．５μmol ）のメタノール（４０ml）溶
液に、パラジウム−黒（４０mg）を加え、室温で水素ガ
スを５０分間吹込んだ。触媒をろ去後、減圧濃縮し、標
記化合物を得た。収量３０．６mg（収率８７．９％）。

【００３７】ｌ）Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶ
ａｌ−_D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｌｅｕ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ（７４４
mg、２．１５mmol）、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）
−メチルペンタン酸フェナシルエステル（_D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｐａｃ）（５８９mg、２．３６mmol）、４−ピロリジノ
ピリジン（９５．６mg、０．６５mmol）をＴＨＦ（４．
３ml）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ、４８７mg、２．３６mmol）を
加え、氷冷下１時間かくはん後、徐々に室温に戻して１
８時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
不溶物をろ去した後、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残
渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル８０ｇ、トルエン−酢酸エチル５：１により溶出）
で精製し、Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-
Ｈｍｐ−ＯＰａｃを得た（収量１．００ｇ、収率７８．
７％）。更に、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２００ｇ、トルエン−酢酸エチル１５：
１、１０：１により溶出）で、ジアステレオマーを分離
し、標記化合物を得た。収量３５７mg（収率５６．２
％：Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ_-DL-βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ中の
_L-L体を基準にした）。

【００３８】ｍ）Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶ
ａｌ−_D-Ｈｍｐ−ＯＨＢｏｃ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｐａｃ（２２０mg、０．３７mmol）を９０％酢酸水溶液
（１８．５ml）に溶解し、氷冷下、超音波かくはんしな
がら亜鉛末（３．６０ｇ、５５．５mmol）を加え、氷冷
下７．５時間超音波かくはんした。不溶物をろ去後、減
圧濃縮した。これに１０％クエン酸水溶液を加えた後、
酢酸エチルを抽出した。抽出物を飽和食塩水洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、
クロロホルム−メタノール−酢酸５０：１：０．５によ
り溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量１３３mg
（収率７３．７％）。

【００３９】ｎ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａ
ｃＢｏｃ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（４．９４ｇ、２１．４mm
ol）のアセトン（５０ml）溶液に、氷冷下、トリエチル
アミン（３．３０ml、２３．８mmol）、臭化フェナシル
（４．７７ｇ、２４．０mmol）を加え、氷冷下１時間か
くはん後、更に室温で２時間かくはんした。減圧濃縮
後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。これに５．５Ｎ塩化水素／ジオ
キサン溶液（７７．８ml、０．４２８mmol）を加え、室
温に３０分間放置した。減圧濃縮後、エーテルより結晶
化し、集めた結晶をエーテルで洗浄し、標記化合物を得
た。収量６．０８ｇ（収率９９．３％）。

【００４０】ｏ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−ＯＰａｃＨＣｌ・Ｈ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ（１．１２ｇ、
４．１８mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、氷
冷下Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−ＯＨ（１．０６ｇ、４．５９
mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（２．５７ｇ、５．４９mmol）、
ＤＩＥＡ（２．６５ml、１５．２mmol）を加え、氷冷下
３０分間かくはんし、更に室温で１７時間かくはんし
た。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルムにより溶出）
で精製し、標記化合物を得た。収量７６４mg（収率３
６．０％）。

【００４１】ｐ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ（６５７
mg、１．４２mmol）を９０％酢酸水溶液（７０ml）に溶
解し、氷冷下、超音波かくはんしながら亜鉛末（４．６
４ｇ、７１．０mmol）を加え、氷冷下７．５時間超音波
かくはんした。不溶物をろ去、減圧濃縮後、酢酸エチル
を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を
ヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄し、標記化合物
を得た。収量３２５mg（収率６６．５％）。

【００４２】ｑ）Ｂｏｃ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶ
ａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌ
ａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｈ（６０．０mg、０．１２３mmol）の塩化メチレン（４
００μｌ）溶液に、氷冷下、ＨＣｌ・Ｈ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１１
４mg、０．１８４mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（７４．６mg、
０．１６mmol）を加え、更にＤＩＥＡ（８６．０μｌ、
０．４９１mmol）を加え、氷冷下２時間かくはん、更に
室温で１３時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチル
を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、
トルエン−酢酸エチル２：１、３：２により溶出）で精
製し、標記化合物を得た。収量９７．４mg（収率７５．
５％）。

【００４３】ｒ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭ
ｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-Ｍｅ
Ａｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-
ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰ
ａｃ（８５mg、８１．０μmol)に氷冷下、トリフルオロ
酢酸（５００μｌ、６．４８mmol）を加え、氷冷下３０
分間放置した。減圧濃縮後、エーテルを加え、氷冷下
４．０Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（４１μｌ、１６２
μmol)を加え、室温に３０分間放置した。析出した結晶
をエーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量５９．２
mg（収率７４．２％）。

【００４４】ｓ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（２９．０m
g、８３．７μmol ）、ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-
ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（５５．０mg、５５．
８μmol ）をＤＭＦ（２００μｌ）に溶解し、氷冷下、
ＨＯＯＢｔ（１１．０mg、６７．０μmol）を加え、更
にＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジ
イミド（ＥＤＣ、１２．９μｌ、７２．５μmol ）を加
え、氷冷下２時間かくはんした。室温で１７時間かくは
ん後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣を調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ベンゼン−アセトン３：１展開、酢酸エチル抽出）
で精製し、標記化合物を得た。収量６０．６mg（収率８
５．１％）。

【００４５】ｔ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-
ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（５０．０mg、３９．
２μmol ）を９０％酢酸水溶液（２．０ml）に溶解し、
氷冷下、亜鉛末（５１３mg、７．８４mmol）を加え、氷
冷下１時間超音波かくはんした。不溶物をろ去後、減圧
濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルを抽
出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量４
８．３mg。

【００４６】ｕ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-Ｍ
ｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-
ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（４８．３mg、３９．２μ
mol)に氷冷下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、６０４μ
ｌ、７．８４mmol）を加え、氷冷下３０分間放置した。
減圧濃縮後、エーテルを加え、氷冷下４．０Ｎ塩化水素
／ジオキサン溶液（２９．５μｌ、１１８μmol)を加
え、氷冷下３０分間放置した。析出した結晶をエーテル
で洗浄し、標記化合物を得た。収量３３．３mg（収率７
８．７％）。

【００４７】ｖ）シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−Ｐｒｏ）（化合物７）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-
βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ
−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（２３．０mg、２１．
３μmol)、ＤＩＥＡ（７．４μｌ、４２．６μmol ）を
塩化メチレン（１１ml）に溶解し、これをＰｙＢｒｏＰ
（４９．４mg、１０６μmol ）、ＤＩＥＡ（１８．６μ
ｌ、１０６μmol ）を塩化メチレン（１１ml）溶液に室
温で４時間かけて滴下し、更に室温で２０時間かくはん
した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１展
開、抽出）で精製し、標記化合物を得た。収量１２．１
mg（収率５５．５％）。

【００４８】標記化合物の理化学的性質を示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２７０ＭＨｚ）：δ８．６
２、７．９５、７．６７（計３Ｈ、ＮＨ）、７．３５
〜７．１１（計５Ｈ、芳香族Ｈ）、５．７９、５．４
４〜５．２２、４．９７、４．８８、４．７３〜４．５
６、４．３０、４．０４、３．４４（計１０Ｈ）、
３．３３、３．３２、３．２０、２．８５（計１２
Ｈ、ＮＣＨ₃）、１．０９〜０．７１（ＣＨ₃）ほか。

【００４９】参考例２シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-Ｍｅ
Ｖａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-
ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ）（化合
物８）の合成ａ）Ｈ−_L-Ｐｈｅ−_L-ＭｅＰｈｅ−_L-Ｐｒｏ−_L-ａＩ
ｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−
_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列表の配列番号４）オーレオバシジンＡ（６．０ｇ、５．４５mmol）にドラ
イアイス−メタノール浴冷却下、無水フッ化水素（２０
０ml）を導入後、室温で１．５時間かくはんした。減圧
下、フッ化水素を留去した後、残渣をジオキサンで凍結
乾燥した。これを高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：Soken Pack C-18 ６０×５００mm、５０−１００％
アセトニトリル／０．０５％ aq.ＴＦＡで溶出）で精製
し、標記化合物を得た。収量１．８１ｇ（収率２９．７
％）。

【００５０】ｂ）Ｚ−_L-Ｐｈｅ−_L-ＭｅＰｈｅ−_L-Ｐ
ｒｏ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯ
ＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列表の
配列番号５、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）Ｈ−_L-Ｐｈｅ−_L-ＭｅＰｈｅ−_L-Ｐｒｏ−_L-ａＩｌｅ−
_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍ
ｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列表の配列番号４、２００
mg、０．１７９mmol）のＤＭＦ（３．６ml）懸濁液に氷
冷下、トリエチルアミン（５０．２μｌ、０．３５８mm
ol）、ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（５
３．５mg、０．２１５mmol）を加え、氷冷下、１．５時
間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、不溶
物をろ去した後、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残
渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸１００：２：２により溶出）
で精製し、標記化合物を得た。収量１８３mg（収率８
１．５％）。

【００５１】ｃ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-Ｍ
ｅＶａｌ−ＯＨ（配列表の配列番号６）Ｚ−_L-Ｐｈｅ−_L-ＭｅＰｈｅ−_L-Ｐｒｏ−_L-ａＩｌｅ−
_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍ
ｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列番号５、１００mg、７
９．８mmol）のエタノール（１０ml）溶液を５０mMカリ
ウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）（８９ml）に加え
た。３０℃，１０分間静置した後、プロリルエンドペプ
チダーゼ（６００単位、生化学工業社製）を溶解した５
０mMカリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）（１．２m
l）を加え、かくはんした後、不溶物を遠心（７０００
r.p.m 、１０分）して除去し、上清を減圧濃縮した。残
渣を高速液体クロマトグラフィー〔カラム：ＹＭＣ C-
18 ＯＤＳ、（株）山村化学研究所製、３０〜９０％ア
セトニトリル／０．０５％ aq. ＴＦＡで溶出〕で精製
し、標記化合物を得た。収量５９．１mg（収率１００
％）。

【００５２】ｄ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−ＯＨ（配列表の配列番号７）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-
βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配
列番号６、５７．７mg、８１．０μmol ）のジオキサン
／水（２：１）溶液にトリエチルアミン（１４．６μ
ｌ、１０５μmol）、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボナート
（２４．０μｌ、１０５μmol ）を加え、室温で３．５
時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノ
ール−酢酸１００：１：２展開、クロロホルム−メタ
ノール１０：１抽出）で精製し、標記化合物を得た。
収量５１．２mg（収率７７．８％）。

【００５３】ｅ）Ｂｏｃ−_D-ＭｅＶａｌ−ＯＨＢｏｃ−_D-Ｖａｌ−ＯＨ（２．０ｇ、９．２１mmol）、
６０％水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．６mmol）、
ヨウ化メチル（６．５８ml、１０５．７mmol）を用い参
考例１−ａ）と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
収量１．５４ｇ（収率７２．５％）。

【００５４】ｆ）Ｂｏｃ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−
ＯＰａｃＢｏｃ−_D-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（３００mg、１．３０mmo
l）、ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（２９１mg、
１．０８mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（６０６mg、１．３０mm
ol）、ＤＩＥＡ（７５３μｌ、４．３２mmol）を用い参
考例１−ｂ）と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
収量３７２mg（収率７７．２％）。

【００５５】ｇ）ＨＣｌ・Ｈ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒ
ｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３５０m
g、０．７８４mmol）、４．０Ｎ塩化水素／ジオキサン
溶液（５．８８ml）を用い参考例１−ｃ）と同様の操作
を行い、標記化合物を得た。収量２９２mg（収率９７．
３％）。

【００５６】ｈ）Ｂｏｃ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−
_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｐｈｅ−ＯＨ（１８０mg、０．６７９mmo
l）、ＨＣｌ・Ｈ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（２００mg、０．５２２mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（３１７
mg、０．６７９mmol）、ＤＩＥＡ（３６４μｌ、２．０
９mmol）を用い参考例１−ｄ）と同様の操作を行い、標
記化合物を得た。収量２８１mg（収率９０．７％）。

【００５７】ｉ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａ
ｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１９０mg、０．３２０mmol）、４．０Ｎ塩化水素／ジ
オキサン溶液（４．２ml）を用い参考例１−ｅ）と同様
の操作を行い、標記化合物を得た。収量１６９mg（収率
９９．４％）。

【００５８】ｊ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列番
号７、３５．０mg、４３．１μmol ）、ＨＣｌ・Ｈ−_L-
Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３４．２
mg、６４．６μmol ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（Ｈ
ＯＯｂｔ、８．７mg、６４．６μmol ）、ＥＤＣ（１
１．４μｌ、６４．６μmol ）を用い参考例１−ｓ）と
同様の操作を行い、標記化合物を得た。収量３４．６mg
（収率６２．３％）。

【００５９】ｋ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-
ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３１．０mg、２４．
１μmol ）、９０％酢酸水溶液（１．２ml）、亜鉛末
（３１３mg、４．８２mmol）を用い参考例１−ｔ）と同
様の操作を行い、標記化合物を得た。収量３０．０mg。

【００６０】ｌ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-Ｍ
ｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-
ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（３０．０mg、２５．７μ
mol ）、ＴＦＡ（３９６μｌ、５．１４mmol）、４．０
Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１２．９μｌ、５１．４
μmol ）を用い参考例１−ｕ）と同様の操作を行い、標
記化合物を得た。収量１９．６mg（収率７３．６％）。

【００６１】ｍ）シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｐｈｅ−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ）（化合物
８）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-
βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｈｅ
−_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（１５．０mg、１３．
６μmol ）、ＤＩＥＡ（４．７μｌ、２７．２μmol ）
の塩化メチレン（６．８ml) 溶液、ＰｙＢｒｏＰ（３
１．７mg、６７．９μmol ）、ＤＩＥＡ（１１．８μ
ｌ、６７．９μmol ）の塩化メチレン（６．８ml）溶液
を用い参考例１−ｖ）と同様の操作を行い、標記化合物
を得た。収量５．０mg（収率３５．０％）。

【００６２】標記化合物の理化学的性質を示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２７０ＭＨｚ）：δ８．７
８、８．１０、７．４８（計３Ｈ、ＮＨ）、７．３５
〜７．０９（計５Ｈ、芳香族Ｈ）、５．７８、５．３
９、５．２０、４．９８〜４．９４、４．８０、４．５
３、４．３７〜４．３１、４．１３、３．４５（計１
０Ｈ）、３．３３、３．２２、２．７８（計１２Ｈ、
ＮＣＨ₃）、１．１１〜０．７０（ＣＨ₃）ほか。

【００６３】参考例３シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-Ｍｅ
Ｖａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-
ＭｅＶａｌ−_L-Ｃｈａ−_D-ＭｅＡｌａ−Ｐｒｏ）（化合
物５）の合成ａ）Ｂｏｃ−_L-Ｃｈａ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−Ｏ
ＰａｃＢｏｃ−_L-Ｃｈａ−ＯＨ（１３７mg、０．５０７mmo
l）、ＨＣｌ・Ｈ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１５０mg、０．４２３mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（２３６
mg、０．５０７mmol）、ＤＩＥＡ（２５８μｌ、１．４
８mmol）を用い参考例１−ｄ）と同様の操作を行い、標
記化合物を得た。収量１９８mg（収率８２．１％）。

【００６４】ｂ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｃｈａ−_L-ＭｅＡｌ
ａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-Ｃｈａ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１８０mg、０．３１５mmol）、４．０Ｎ塩化水素／ジ
オキサン溶液（３．１５ml）を用い参考例１−ｅ）と同
様の操作を行い、標記化合物を得た。収量１４８mg（収
率９３．１％）。

【００６５】ｃ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｃｈａ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ参考例２−ａ）〜ｄ）記載の方法で調製したＢｏｃ−_L-
ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａ
ｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列番号７、３
５．０mg、４３．１μmol ）、ＨＣｌ・Ｈ−_L-Ｃｈａ−
_D-ＭｅＶａｌ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３２．８mg、６
４．６μmol ）、ＨＯＯｂｔ（８．７mg、６４．６μmo
l ）、ＥＤＣ（１１．４μｌ、６４．６μmol ）を用い
参考例１−ｓ）と同様の操作を行い、標記化合物を得
た。収量４８．６mg（収率８９．２％）。

【００６６】ｄ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｃｈａ−_L-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｃｈａ−_D-
ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（４５．４mg、３５．
８μmol ）、９０％酢酸水溶液（１．６ml) 、亜鉛末
（４６６mg、７．１６mmol）を用い参考例１−ｔ）と同
様の操作を行い、標記化合物を得た。収量４６．０mg。

【００６７】ｅ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-Ｍ
ｅＶａｌ−_L-Ｃｈａ−_L-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｃｈａ−_D-
ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（４２．５mg、３７．０μ
mol ）、ＴＦＡ（５７０μｌ、７．４０mmol）、４．０
Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１８．５μｌ、７４．０
μmol ）を用い参考例１−ｕ）と同様の操作を行い、標
記化合物を得た。収量３１．７mg（収率９０．３％）。

【００６８】ｆ）シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｃｈａ−_L-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ）（化合物
５）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-
βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｃｈａ
−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（２５．０mg、２１．
１μmol ）、ＤＩＥＡ（７．３μｌ、４２．２μmol ）
の塩化メチレン（１０．６ml）溶液、ＰｙＢｒｏＰ（４
９．２mg、１０５．５μmol ）、ＤＩＥＡ（１８．４μ
ｌ、１０５．５μmol ）の塩化メチレン（１０．６ml）
溶液を用い参考例１−ｖ）と同様の操作を行い、標記化
合物を得た。収量６．８mg（収率２８．６％）。

【００６９】標記化合物の理化学的性質を示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２７０ＭＨｚ）：δ８．６
２、８．５５、７．９２、７．８７、７．７５（計３
Ｈ、ＮＨ）、５．８２、５．４４〜５．２０、５．０２
〜４．８６、４．６７、４．５６、４．２０、４．０
３、３．３７（計１０Ｈ）、３．２９、３．２８、３．
２７、３．２５、３．２４（計１２Ｈ、ＮＣＨ₃）、
１．０３〜０．７６（ＣＨ₃）ほか。

【００７０】参考例４シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-Ｍｅ
Ｖａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-
ＭｅＶａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ）
（化合物４４）の合成ａ）Ｂｏｃ−_L-ｐＦＰｈｅ−_DＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ
−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-ｐＦＰｈｅ−ＯＨ（１００mg、０．３５３mm
ol）、ＨＣｌ・Ｈ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１０５mg、０．２９４mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（１６５
mg、０．３５３mmol）、ＤＩＥＡ（１７９μｌ、１．０
３mmol）を用い参考例１−ｄ）と同様の操作を行い、標
記化合物を得た。収量１５３mg（収率８９．２％）。

【００７１】ｂ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ｐＦＰｈｅ−_D-Ｍｅ
Ａｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−_L-ｐＦＰｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰ
ａｃ（１４０mg、０．２４０mmol）、４．０Ｎ塩化水素
／ジオキサン溶液（２．４ml）を用い参考例１−ｅ）と
同様の操作を行い、標記化合物を得た。収量１２０mg
（収率９６．８％）。

【００７２】ｃ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａ
ｃ参考例２−ａ）〜ｄ）記載の方法で調製したＢｏｃ−_L-
ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａ
ｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（配列番号７、３
５．０mg、４３．１μmol ）、ＨＣｌ・Ｈ−_L-ｐＦＰｈ
ｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３３．６mg、
６４．６μmol ）、ＨＯＯｂｔ（８．７mg、６４．６μ
mol ）、ＥＤＣ（１１．４μｌ、６４．６μmol ）を用
い参考例１−ｓ）と同様の操作を行い、標記化合物を得
た。収量４８．８mg（収率８８．７％）。

【００７３】ｄ）Ｂｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ−_L-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ
−_L-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（４５．３mg、３
５．４μmol ）、９０％酢酸水溶液（１．７ml) 、亜鉛
末（９２０mg、１４．１mmol）を用い参考例１−ｔ）と
同様の操作を行い、標記化合物を得た。収量４７．２m
g。

【００７４】ｅ）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-Ｍ
ｅＶａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−Ｏ
ＨＢｏｃ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ
−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（４４．０mg、３７．
９μmol ）、ＴＦＡ（５８４μｌ、７．５８mmol）、
４．０Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１８．９μｌ、７
５．８μmol ）を用い参考例１−ｕ）と同様の操作を行
い、標記化合物を得た。収量３４．９mg（収率９６．１
％）。

【００７５】ｆ）シクロ（_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ
−_L-Ｌｅｕ−_L-βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶ
ａｌ−_L-ｐＦＰｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ）（化合
物４４）ＨＣｌ・Ｈ−_L-ａＩｌｅ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-Ｌｅｕ−_L-
βＨＯＭｅＶａｌ−_D-Ｈｍｐ−_L-ＭｅＶａｌ−_L-ｐＦＰ
ｈｅ−_D-ＭｅＡｌａ−_L-Ｐｒｏ−ＯＨ（２８．０mg、２
５．５μmol ）、ＤＩＥＡ（８．９μｌ、５１．１μmo
l ）の塩化メチレン（１２．８ml）溶液、ＰｙＢｒｏＰ
（５９．４mg、１２８μmol ）、ＤＩＥＡ（２２．２μ
ｌ、１２８μmol ）の塩化メチレン（１２．８ml）溶液
を用い参考例１−ｖ）と同様の操作を行い、標記化合物
を得た。収量７．９４mg（収率２９．８％）。

【００７６】標記化合物の理化学的性質を示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２７０ＭＨｚ）：δ８．６
５、７．９８、７．６６（計３Ｈ、ＮＨ）、７．０９
〜７．０５（計４Ｈ、芳香族Ｈ）、５．８４、５．３
１、５．１９、４．９７、４．８８、４．７３〜４．５
７、４．１７、４．０４、３．４４（計１０Ｈ）、
３．３３、３．３２、３．１９、２．９４（計１２
Ｈ、ＮＣＨ₃）、１．０７〜０．７３（ＣＨ₃）ほか。

【００７７】参考例１〜４で得られた化合物の理化学的
性質を表４及び表５に示す。

【００７８】

【表４】表４ ──────────────────────────────────── 化合物分子式元素分析値（％）番号 ───────────────────────── 実験値理論値 ───────────── ─────────── ＣＨＮＣＨＮ ──────────────────────────────────── 7 Ｃ₅₄Ｈ₈₈Ｎ₈Ｏ₁₁ 62.59 8.81 10.73 63.26 8.65 10.93 8 Ｃ₅₆Ｈ₉₂Ｎ₈Ｏ₁₁ 61.93 9.08 10.18 63.85 8.80 10.64 5 Ｃ₅₄Ｈ₉₄Ｎ₈Ｏ₁₁ 61.91 9.28 10.39 62.89 9.19 10.86 44 Ｃ₅₄Ｈ₈₇Ｎ₈Ｏ₁₁ 62.35 8.51 10.56 62.17 8.40 10.74 ────────────────────────────────────

【００７９】

【表５】表５ ──────────────────────────────────── 化合物ＦＡＢＭＳ ^*アミノ酸分析番号 ──────────────────────────────────── 7 1025(Ｍ＋Ｈ），1047（Ｍ＋Ｎａ）Ｐro, aIle, Ｌeu, Ｐhe 8 1053(Ｍ＋Ｈ），1075（Ｍ＋Ｎａ）Ｐro, aIle, Ｌeu, Ｐhe 5 1031(Ｍ＋Ｈ），1053（Ｍ＋Ｎａ）Ｐro, aIle, Ｌeu, Ｃha 44 1043(Ｍ＋Ｈ），1065（Ｍ＋Ｎａ）Ｐro, aIle, Ｌeu, pFPhe ────────────────────────────────────

【００８０】^*アミノ酸分析は、日本電子（株）製ＪＣ
Ｌ−３００を用いて、ニンヒドリン反応により検出し
た。

【００８１】参考例１〜４で得られた化合物の真菌類に
対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ml）を後記表
６に示す。測定はサブローデキストロース寒天培地（グ
ルコース２％、ポリペプトン１％、寒天１．５％、以上
の濃度はすべてＷ／Ｖ）を用いた寒天平板希釈法（３０
℃、２日間培養）により行い、ＭＩＣを求めた。なお、
対照として化合物１、オーレオバシジンＡ（ＡｂＡ）を
用いた。

【００８２】化合物５、７、８、４４は、３．１２〜１
２．５μｇ／mlの濃度でアスペルギルスに対して活性を
示した。特に、化合物５は、アスペルギルスに対し３．
１２μｇ／mlの低濃度で活性を示し、更に、クリプトコ
ッカスに対しても強い抗真菌活性を示し、オーレオバシ
ジンＡより強い活性を示した。

【００８３】

【表６】表６ ──────────────────────────────────── ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ──────────────────── 試験菌化合物番号 ──────────────────── AbA 7 8 5 44 ──────────────────────────────────── カンジダアルビカンス TIMM 0136 0.025 0.05 0.025 0.0125 0.1 カンジダアルビカンス TIMM 0171 0.025 0.05 0.025 0.025 0.05 カンジダケフィール TIMM 0301 0.39 0.20 0.20 0.20 0.20 カンジダグラブラータ TIMM 1062 0.20 0.20 0.20 0.10 0.20 クリプトコッカスネオホルマンス TIMM 0354 0.78 3.12 1.56 0.10 3.12 アスペルギルスフミガタス TIMM 2766 ＞25 12.5 6.25 3.12 12.5 ────────────────────────────────────

【００８４】以上、参考例１〜４で得られた化合物は、
カンジダばかりでなく、クリプトコッカス及び／又はア
スペルギルスに対しても優れた活性を示し、抗真菌剤と
して有用性が高い。

【００８５】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されない。

【００８６】実施例１薬剤耐性癌細胞内への制癌剤
取り込み増強効果本発明の効果を示すため、式（化１）の化合物の代表例
について、薬剤耐性癌細胞に対する制癌剤アドリアマイ
シンの取り込み増強作用を検討した。ヒト卵巣癌細胞Ａ
２７８０のアドリアマイシン耐性株２７８０ＡＤ〔Ａ．
Ｍ．ローガン（Rogan)ら、サイエンス（Science)、第２
２４巻、第９９４〜９９６頁（１９８４）〕を５％牛胎
児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中に１×１０⁶
個／mlを懸濁し、直径１６mm、２４穴のマルチウエル培
養プレートに１穴当り１mlの癌細胞懸濁液を入れ、５％
ＣＯ₂、３７℃で培養した。２４時間後に培養液を２０
nM³Ｈ−ビンクリスチン（６Ci/mmol)、５％牛胎児血
清、１０mMヘペス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１６４０培養
液０．５mlと交換した。ジメチルスルホキシドに溶解
後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５μｌ加
え（反応液中の濃度は１．０又は１０．０μｇ／ml）、
５％ＣＯ₂、３７℃で２時間培養を続けた後、氷冷した
生理リン酸緩衝液で細胞を洗浄した。これに０．５mlの
０．２ＮＮａＯＨを加え、バイアルに移し、５６℃で
３０〜６０分間温浴し、細胞を溶解させた。水溶液シン
チレーター（ＡＣＳII、アマーシャム社製）を４ml加
え、液体シンチレーションカウンターで細胞内に取り込
まれた³Ｈ−ビンクリスチンの量を測定した。効果は薬
物無処理の対照群に取り込まれた³Ｈ−ビンクリスチン
の量を１００として、薬物処理群に取り込まれた³Ｈ−
ビンクリスチンの量を百分率（％）で表した。結果を表
７に示す。

【００８７】

【表７】表７ ──────────────────────────────────── 化合物番号 ³Ｈ−ビンクリスチン蓄積率（％） ───────────────────────────── 化合物濃度１μｇ／ml 化合物濃度１０μｇ／ml ──────────────────────────────────── 対象群１００１００１１４９４７８２２０６６１６１０２２５５８７１１１５０４８５２０１８０５６２２１１５０５０５２８１１４４３６３９１９５６６０４０１３８３１９４２２３９５６２ ────────────────────────────────────

【００８８】実施例２界面活性剤ＨＣＯ−５０の１ｇを６５℃に加熱して溶融
させ、これに化合物１を１ｇ及びポリエチレングリコー
ル４０００を１０ｇ加えて溶融させる。充分混合後、室
温にて凝固させ顆粒剤となるように調製する。

【００８９】

【発明の効果】以上説明したとおり、本発明の化学療法
剤効果増強剤により細胞内の化学療法剤の濃度を増加さ
せることができる。また、耐性細胞の感受性を増強させ
ることが判明した。したがって、本発明化合物は、化学
療法剤、特に制癌剤に対して低感受性の癌細胞や、制癌
剤に対して耐性を獲得した癌細胞に対して有効であり、
化学療法剤の使用量を減少させる手段としても有用であ
り、その結果、化学療法剤が有する毒性等の副作用を低
減させることができる。

【００９０】

【配列表】

【００９１】配列番号：1 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：環状配列の種類：ペプチド配列の特徴：１番目のVal はＮ−メチル−Ｄ−バリン
（N-methyl-D-valine;D-MeVal ）又はＮ−メチル−Ｌ−
バリン（N-methyl-L-valine;L-MeVal ）である。２番目
のXaa はD-Phe 又はL-Phe 、オルト−フルオロ−Ｄ−フ
ェニルアラニン（o-fluoro-D-phenylalanine;D-oFPhe）
又はオルト−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（o-fluo
ro-L-phenylalanine;L-oFPhe）、メタ−フルオロ−Ｄ−
フェニルアラニン（m-fluoro-D-phenylalanine;D-mFPh
e）又はメタ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（m-flu
oro-L-phenylalanine;L-mFPhe）、パラ−フルオロ−Ｄ
−フェニルアラニン（p-fluoro-D-phenylalanine;D-pFP
he）又はパラ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（p-fl
uoro-L-phenylalanine;L-pFPhe）、シクロヘキシル−Ｄ
−アラニン（cyclohexyl-D-alanine;D-Cha）又はシクロ
ヘキシル−Ｌ−アラニン（cyclohexyl-L-alanine;L-Ch
a）である。３番目のXaa はＮ−メチル−Ｄ−フェニル
アラニン（N-methyl-D-phenylalanine;D-MePhe）又はＮ
−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（N-methyl-L-phenyla
lanine;L-MePhe）、オルト−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニン（o-fluoro-N-methyl-D-phenylalan
ine;D-oFMePhe ）又はオルト−フルオロ−Ｎ−メチル−
Ｌ−フェニルアラニン（o-fluoro-N-methyl-L-phenylal
anine;L-oFMePhe ）、メタ−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニン（m-fluoro-N-methyl-D-phenylalan
ine;D-mFMePhe ）又はメタ−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｌ
−フェニルアラニン（m-fluoro-N-methyl-L-phenylalan
ine;L-mFMePhe ）、パラ−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｄ−
フェニルアラニン（p-fluoromethyl-D-phenylalanine;D
-pFMePhe）又はパラ−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニン（p-fluoro-N-methyl-L-phenylalanine;L-
pFMePhe ）、Ｎ−メチルグリシン（N-methylglycine;Me
Gly ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（N-methyl-D-alani
ne;D-MeAla）又はＮ−メチル−Ｌ−アラニン（N-methyl
-L-alanine;L-MeAla）、D-MeVal 又はL-MeVal 、Ｎ−メ
チル−Ｄ−チロシン（N-methyl-D-tyrosine;D-MeTyr ）
又はＮ−メチル−Ｌ−チロシン（N-methyl-L-tyrosine;
L-MeTyr ）、β−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニン（β-hydroxy-N-methyl-D-phenylalanine;D-
βHOMePhe ）又はβ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニン（β-hydroxy-N-methyl-L-phenylalanin
e;L-βHOMePhe ）、β−アシルオキシ−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニン〔β-acyloxy-N-methyl-D-phenylal
anine;D-βR₁OMePhe、Ｒ₁ は炭素数１〜４の低級アシル
（acyl）基であり、-COOH 、-COOR₂｛Ｒ₂ は炭素数１〜
４の低級アルキル（alkyl ）基である｝、-NH₂又は-NH-
R₃（Ｒ₃ は炭素数１〜４の低級アシル基である）で置換
されてもよい〕又はβ−アシルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ
−フェニルアラニン〔β-acyloxy-N-methyl-L-phenylal
anine;L-βR₁OMePhe、Ｒ₁ は炭素数１〜４の低級アシル
基であり、-COOH 、-COOR₂（Ｒ₂ は炭素数１〜４の低級
アルキル基である）、-NH₂又は-NH-R₃（Ｒ₃ は炭素数１
〜４の低級アシル基である）で置換されてもよい〕であ
る。４番目のXaa はD-Pro 又はL-Pro 、４−ヒドロキシ
−Ｄ−プロリン（4-hydroxy-D-proline;D-4Hyp）又は４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（4-hydroxy-L-proline;L-
4Hyp）、Ｄ−チオプロリン（Ｄ−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸）〔D-thioproline （D-thiazolidine-4-carbo
xylic acid）;D-SPro 〕又はＬ−チオプロリン（Ｌ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸）〔L-thioproline （L-th
iazolidine-4-carboxylic acid）;L-SPro 〕、Ｄ−ピペ
コリン酸（D-pipecolic acid;D-Pip）又はＬ−ピペコリ
ン酸（L-pipecolic acid;L-Pip）である。５番目のXaa
はＤ−アロイソロイシン（D-allo-isoleucine;D-aIle）
又はＬ−アロイソロイシン（L-allo-isoleucine;L-aIl
e）、D-Leu 又はL-Leu 、D-Val 又はL-Val 、Ｄ−ノル
ロイシン（D-norleucine;D-Nle）又はＬ−ノルロイシン
（L-norleucine;L-Nle）、D-Glu 又はL-Glu 、Ｄ−グル
タミン酸γ−エステル〔D-glutamic acid γ-ester;D-G
luOR₄ 、Ｒ₄ はベンジル（benzyl）基、炭素数１〜１２
のアルキル基又は炭素数１〜１２のアルケニル（alkeny
l ）基である〕又はＬ−グルタミン酸γ−エステル〔L-
glutamic acid γ-ester;L-GluOR₄ 、Ｒ₄ はベンジル
基、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数１〜１２の
アルケニル基である〕、５−ヒドロキシ−Ｄ−ノルバリ
ン（5-hydroxy-D-norvaline;D-HONva ）又は５−ヒドロ
キシ−Ｌ−ノルバリン（5-hydroxy-L-norvaline;L-HONv
a ）、５−R₅−オキシ−Ｄ−ノルバリン（5-R₅-oxy-D-n
orvaline;D-R₅ONva 、Ｒ₅ はベンジル基又は炭素数１〜
１２のアシル基である）又は５−R₅−オキシ−Ｌ−ノル
バリン（5-R₅-oxy-L-norvaline;L-R₅ONva 、Ｒ₅ はベン
ジル基又は炭素数１〜１２のアシル基である）である。
６番目のXaa はD-Val 又はL-Val 、D-MeVal 又はL-MeVa
l 、Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシン（N-methyl-D-a
llo-isoleucine;D-MeaIle ）又はＮ−メチル−Ｌ−アロ
イソロイシン（N-methyl-L-allo-isoleucine;L-MeaIle
）、Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシン（N-methyl-D-leucine;
D-MeLeu）又はＮ−メチル−Ｌ−ロイシン（N-methyl-L-
leucine;L-MeLeu）、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン酸〔2(R)-hydroxy-3-methylbutanoic acid;D-H
mb〕又は２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸
〔2(S)-hydroxy-3-methylbutanoic acid;L-Hmb〕、５−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリン（5-hydroxy-
N-methyl-D-norvaline;D-HOMeNva）又は５−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリン（5-hydroxy-N-methyl-L
-norvaline;L-HOMeNva）、５−R₆−オキシ−Ｎ−メチル
−Ｄ−ノルバリン（5-R₆-oxy-N-methyl-D-norvaline;D-
R₆OMeNva、Ｒ₆ はベンジル基又は炭素数１〜１２のアシ
ル基である）又は５−R₆−オキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ノ
ルバリン（5-R₆−oxy-N-methyl-L-norvaline;L-R₆OMeNv
a 、Ｒ₆ はベンジル基又は炭素数１〜１２のアシル基で
ある）である。７番目のXaa はD-Leu 又はL-Leu 、Ｄ−
ノルバリン（D-norvaline;D-Nva ）又はＬ−ノルバリン
（L-norvaline;L-Nva ）、D-aIle又はL-aIle、D-HONva
又はL-HONva 、 D-GluOR₇（Ｒ₇ はベンジル基、炭素数
１〜１２のアルキル基又は炭素数１〜１２のアルケニル
基である）又はL-GluOR₇（Ｒ₇ はベンジル基、炭素数１
〜１２のアルキル基又は炭素数１〜１２のアルケニル基
である）である。８番目のXaa はβ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−Ｄ−バリン（β-hydroxy-N-methyl-D-valine;D
- βHOMeVal ）又はβ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−
バリン（β-hydroxy-N-methyl-L-valine;L- βHOMeVal
）、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−バリン（γ-hy
droxy-N-methyl-D-valine;D- γHOMeVal ）又はγ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン（γ-hydroxy-N-met
hyl-L-valine;L- γHOMeVal）、D-MeVal 又はL-MeVal
、D-Val 又はL-Val 、Ｎ，β−ジメチル−Ｄ−アスパ
ラギン酸（N,β-dimethyl-D-aspartic acid;D-N,βMeAs
p ）又はＮ，β−ジメチル−Ｌ−アスパラギン酸（N,β
-dimethyl-L-aspartic acid;L-N,βMeAsp ）、D-βHOMe
Phe 又はL-βHOMePhe 、Ｎ−メチル−２，３−デヒドロ
−Ｄ−バリン（N-methyl-2,3-dehydro-D-valine;D-MeDH
_2,3Val）又はＮ−メチル−２，３−デヒドロ−Ｌ−バリ
ン（N-methyl-2,3-dehydro-L-valine;L-MeDH_2,3Val）、
Ｎ−メチル−３，４−デヒドロ−Ｄ−バリン（N-methyl
-3,4-dehydro-D-valine;D-MeDH_3,4Val）又はＮ−メチル
−３，４−デヒドロ−Ｌ−バリン（N-methyl-3,4-dehyd
ro-L-valine;L-MeDH_3,4Val）、Ｎ−メチル−Ｄ−スレオ
ニン（N-methyl-D-threonine;D-MeThr）又はＮ−メチル
−Ｌ−スレオニン（N-methyl-L-threonine;L-MeThr）で
あり、そのカルボキシル基は置換基として２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｒ）−メチルペンタン酸（2(R)-hydroxy
-3(R)-methylpentanoic acid;D-Hmp）又は２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸〔2(S)-hydroxy
-3(S)-methylpentanoic acid;L-Hmp〕、２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸〔2(R)-hydroxy-3
(S)-methylpentanoic acid;(2R,3S)-Hmp〕又は２（Ｓ）
−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチルペンタン酸〔2(S)-hyd
roxy-3(R)-methylpentanoic acid;(2S,3R)-Hmp〕、D-Hm
b 又はL-Hmb 、２（Ｒ），４−ジヒドロキシ−３（Ｒ）
−メチルペンタン酸〔2(R),4-dihydroxy-3(R)-methylpe
ntanoic acid;D-Dhmp 〕又は２（Ｓ），４−ジヒドロキ
シ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸〔2(S),4-dihydroxy-3
(S)-methylpentanoic acid;L-Dhmp 〕、２（Ｒ），４−
ジヒドロキシ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸〔2(R),4-d
ihydroxy-3(S)-methylpentanoic acid;(2R,3S)-Dhmp 〕
又は２（Ｓ），４−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−メチルペ
ンタン酸〔2(S),4-dihydroxy-3(R)-methylpentanoic ac
id;(2S,3R)-Dhmp 〕をもち、エステル結合している〔Xa
a-D-Hmp 、Xaa-L-Hmp 、Xaa-(2R,3S)-Hmp 、Xaa-(2S,3
R)-Hmp、Xaa-D-Hmb 、Xaa-L-Hmb 、Xaa-D-Dhmp、Xaa-L-
Dhmp、Xaa-(2R ,3S)-Dhmp 、Xaa-(2S,3R)-Dhmp〕。更に
D-Hmp 、L-Hmp 、(2R,3S)-Hmp 、(2S,3R)-Hmp 、D-Hm
b、L-Hmb 、D-Dhmp、L-Dhmp、(2R,3S)-Dhmp、(2S,3R)-D
hmp、のカルボキシル基は１番目のアミノ酸と結合して
いる。

【００９２】配列番号：2 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：環状配列の種類：ペプチド配列の特徴：１番目のVal はD-MeVal 又はL-MeVal であ
る。３番目のXaa はD-MePhe 又はL-MePhe 、D-βHOMePh
e 又はL-βHOMePhe である。５番目のXaa はD-aIle又は
L-aIle、D-Val 又はL-Val 、D-Leu 又はL-Leu である。
８番目のXaa はD-βHOMeVal 又はL-βHOMeVal 、D-γHO
MeVal 又はL-γHOMeVal 、D-MeVal 又はL-MeVal 、D-N,
βMeAsp 又はL-N,βMeAsp 、D-MeDH_3,4Val又はL-MeDH
_3,4Valであり、そのカルボキシル基は置換基としてD-Hm
p 、L-Hmp 、(2R,3S)-Hmp 、(2S,3R)-Hmp 、D-Hmb 、L-
Hmb 、D-Dhmp、L-Dhmp、(2R,3S)-Dhmp、(2S,3R)-Dhmpを
もち、エステル結合している〔Xaa-D-Hmp 、Xaa-L-Hmp
、Xaa-(2R,3S)-Hmp 、Xaa-(2S,3R)-Hmp 、Xaa-D-Hmb
、Xaa-L-Hmb 、Xaa-D-Dhmp、Xaa-L-Dhmp、Xaa-(2R,3S)
-Dhmp、Xaa-(2S,3R)-Dhmp〕。更にD-Hmp 、L-Hmp 、(2
R,3S)-Hmp 、(2S,3R)-Hmp 、D-Hmb 、L-Hmb 、D-Dhmp、
L-Dhmp、(2R,3S)-Dhmp、(2S,3R)-Dhmpのカルボキシル基
は１番目のアミノ酸と結合している。

【００９３】配列番号：3 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：環状配列の種類：ペプチド配列の特徴：１番目のVal はMeVal である。３番目のXa
a はMePhe である。５番目のXaa はaIleである。６番目
のVal はMeVal である。８番目のXaa はβHOMeVal であ
り、そのカルボキシル基は置換基としてD-Hmpをもち、
エステル結合している（βHOMeVal-D-Hmp)。更にD-Hmp
のカルボキシル基は１番目のアミノ酸と結合している。

【００９４】配列番号：4 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴：２番目のPhe はMePhe である。４番目のXa
a はaIleである。５番目のVal はMePhe である。７番目
のXaa はβHOMeVal-D-Hmp であり、D-Hmp のカルボキシ
ル基は８番目のアミノ酸と結合している。８番目のVal
はMeVal である。

【００９５】配列番号：5 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴：１番目の Xaaは Pheであり、Ｎ−置換基と
してベンジルオキシカルボニル(benzyloxycarbonyl;Z)
基をもつ(Z-Phe) 。２番目のPhe はMePhe である。４番
目のXaa はaIleである。５番目のVal はMeVal である。
７番目のXaa はβHOMeVal-D-Hmp であり、D-Hmp のカル
ボキシル基は８番目のアミノ酸と結合している。８番目
のVal はMeVal である。

【００９６】配列番号：6 配列の長さ：5 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴：１番目の Xaaは alle の塩酸塩である。２
番目のVal はMeVal である。４番目のXaa はaIleであ
る。５番目のVal はβHOMeVal-D-Hmp であり、D-Hmp の
カルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５
番目のVal はMeVal である。

【００９７】配列番号：7 配列の長さ：5 配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴：１番目の Xaaは alle であり、Ｎ−置換基
としてBoc 基をもつ（Boc-alle) 。２番目のVal はMeVa
l である。４番目のXaa はβHOMeVal-D-Hmp であり、D-
Hmp のカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合してい
る。５番目のVal はMeVal である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＧＡ (72)発明者鶴尾隆神奈川県南足柄市塚原4828−15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（化１）で表される環状デプシペ
プチド（配列表の配列番号１）又はその医薬として許容
される塩を含有することを特徴とする化学療法剤効果増
強剤。【化１】〔式中、Ｘ１はＨｍｐ、Ｈｍｂ又はＤｈｍｐ（Ｈｍｐは
２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸、Ｈｍｂは２−
ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、Ｄｈｍｐは２，４−
ジヒドロキシ−３−メチルペンタン酸を示す）であり、Ｘ２はＰｈｅ、ｏＦＰｈｅ、ｍＦＰｈｅ、ｐＦＰｈｅ又
はＣｈａであり、Ｘ３はＭｅＰｈｅ、ｏＦＭｅＰｈｅ、ｍＦＭｅＰｈｅ、
ｐＦＭｅＰｈｅ、ＭｅＧｌｙ、ＭｅＡｌａ、ＭｅＶａ
ｌ、ＭｅＴｙｒ、βＨＯＭｅＰｈｅ又はβＲ₁ＯＭｅＰ
ｈｅ｛但し、Ｒ₁は炭素数１〜４の低級アシル基であ
り、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｒ₂（Ｒ₂は炭素数１〜４
の低級アルキル基である）、−ＮＨ₂又は−ＮＨ−Ｒ₃
（Ｒ₃は炭素数１〜４の低級アシル基である）で置換さ
れていてもよい｝、Ｘ４はＰｒｏ、４Ｈｙｐ、ＳＰｒｏ又はＰｉｐであり、Ｘ５はａＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｇ
ｌｕＯＲ₄（Ｒ₄はベンジル基、炭素数１〜１２のアル
キル基又は炭素数１〜１２のアルケニル基である）、Ｈ
ＯＮｖａ又はＲ₅ＯＮｖａ（Ｒ₃はベンジル基又は炭素
数１〜１２のアシル基である）であり、Ｘ６はＶａｌ、ＭｅＶａｌ、ＭｅａＩｌｅ、ＭｅＬｅ
ｕ、Ｈｍｂ、ＨＯＭｅＮｖａ又はＲ₆ＯＭｅＮｖａ（Ｒ
₆はベンジル基又は炭素数１〜１２のアシル基である）
であり、Ｘ７はＬｅｕ、Ｎｖａ、ａＩｌｅ、ＨＯＮｖａ又はＧｌ
ｕＯＲ₇（Ｒ₇はベンジル基、炭素数１〜１２のアルキ
ル基又は炭素数１〜１２のアルケニル基である）であ
り、Ｘ８はβＨＯＭｅＶａｌ、γＨＯＭｅＶａｌ、ＭｅＶａ
ｌ、Ｖａｌ、Ｎ，βＭｅＡｓｐ、βＨＯＭｅＰｈｅ、Ｍ
ｅＤＨ_2,3Ｖａｌ、ＭｅＤＨ_3,4Ｖａｌ又はＭｅＴｈｒ
である〕
【請求項２】化学療法剤が癌に対する化学療法剤であ
る請求項１に記載の化学療法剤効果増強剤。
【請求項３】癌化学療法剤が非代謝拮抗剤である請求
項２に記載の化学療法剤効果増強剤。
【請求項４】非代謝拮抗剤がビンクリスチン、アドリ
アマイシン又はエトポシドである請求項３に記載の化学
療法剤効果増強剤。
【請求項５】下記式（化２）で表される環状デプシペ
プチド（配列表の配列番号２）又はその医薬として許容
される塩を含有する請求項１に記載の化学療法剤効果増
強剤。【化２】（式中、Ｘ１はＨｍｐ又はＨｍｂであり、Ｘ３はＭｅＰｈｅ又はβＨＯＭｅＰｈｅであり、Ｘ５はａＩｌｅ、Ｖａｌ又はＬｅｕであり、Ｘ８はβＨＯＭｅＶａｌ、γＨＯＭｅＶａｌ、ＭｅＶａ
ｌ、Ｎ，βＭｅＡｓｐ又はＭｅＤＨ_3,4Ｖａｌである）