JPH07238017A - β−アドレナリン遮断薬の緩和化方法 - Google Patents

β−アドレナリン遮断薬の緩和化方法

Info

Publication number
JPH07238017A
JPH07238017A JP6161596A JP16159694A JPH07238017A JP H07238017 A JPH07238017 A JP H07238017A JP 6161596 A JP6161596 A JP 6161596A JP 16159694 A JP16159694 A JP 16159694A JP H07238017 A JPH07238017 A JP H07238017A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
general formula
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6161596A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2561034B2 (ja
Inventor
Nicholas S Bodor
ボーダー，ニコラス・エス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of JPH07238017A publication Critical patent/JPH07238017A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2561034B2 publication Critical patent/JP2561034B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 β−アドレナリン遮断薬を、下記一般式で示
される化合物および薬剤用に許容されうるその酸付加塩
に変性することを特徴とするβ−アドレナリン遮断薬の
緩和化方法： 【化２】 上記式中、ｎは 0〜10の整数 (0 と10を含む) ；Ｒは、
C6〜C12 シクロアルキル-Cp H2p- 基；C6〜C18 ポリシ
クロアルキル-Cp H2p - 基 ；C6〜C18 ポリシクロアル
ケニル-Cp H2p - 基；C6〜C12 シクロアルケニル-Cp H
2p - 基 (p ＝０〜３）；またはCOO 基とともにその他
の種々の複雑な基を表し；Ｒ1 はC1〜C7アルキル基を；
Ａｒは少なくとも１個の芳香核を含有する２価基を意味
する。 【効果】 単純かつ予測および制御可能な具合に１工程
で不活性代謝産物にされるように、β−アドレナリン遮
断薬を緩和化できる。心血管疾患の治療、予防および緑
内障の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、β−アドレナリン遮断
薬（または抗アドレナリン薬）の緩和化（softening)方
法に関し、緩和β−アドレナリン遮断薬誘導体は心血管
疾患の治療もしくは予防ならびに緑内障の治療に有用で
ある。
【０００２】
【従来の技術】多くのβ−アドレナリン遮断薬が公知で
あり、また使用されている。しかし、残念なことに、こ
れらは一般に酸化的代謝分解を受け易い。これらの薬剤
の代謝産物の多くもまた顕著なβ遮断作用を有している
が、その薬物動態学的性質が相違することから、投薬お
よび最大治療効果の確保が難しい。たとえば、ブフラロ
ールの代謝産物は、原薬剤（ブフラロール）より長い生
物学的半減期を示す。Francis et al., バイオメディカ
ル・マス・スペクトロメトリー (Biomed. Mass Spectro
metry), 3 , 281-285 (1976)。したがって、特に狭心
症、高血圧もしくは外科手術中の不意の不整脈の患者に
対して既知のβ遮断薬を治療目的で投与する場合、その
必要な投与用量を決定することは困難である。かかる見
地から、患者の状態および併用する他の薬剤に関係な
く、単純かつ予測および制御可能な具合に１段階で代謝
されて不活性な代謝産物になるようなβ遮断薬をデザイ
ンすることが特に望ましいであろう。ただし、これは酸
化的代謝を避ける必要があろう。
【０００３】本発明者は、かかる目的での緩和薬物の一
般的解決策について既に提案をした。その１つの具体的
手段は、不活性代謝産物法である。Bodor,薬物研究指針
に関する第２回 IUPAC-IUPHAR シンポジウムの会議録,
Noordwijkerhout, J.A. Keverling Buisman(編), Elsev
ier Scientific Publishing Co.(アムステルダム) 発
行,(1982) ；Bodor,ベルギー国特許第889,563 号 (1981
年11月03日) ；ケミカル・アブストラクツ(Chem. Abst
r.), 97:6651n (1982) 。この不活性代謝産物法の原理
は次の通りである： (1) このデザイン法は、薬剤の既知の不活性代謝産物か
ら出発する。
【０００４】(2) この代謝産物を、出発薬剤もしくはそ
の類似化合物に似た (同配体および／または等電子体
の) 構造を得るように変性させる。
【０００５】(3) 毒性中間体を経由することなく１段階
で出発の不活性代謝産物を生ずるように、この新規な緩
和化合物の構造と代謝をデザインする。
【０００６】(4) 活性化段階での分子操作により輸送お
よび結合特性ならびに代謝および薬物動態学的速度を調
節する。
【０００７】ただし、不活性代謝産物の単離を待つ必要
はない。活性ならびに排出および酵素開裂に関する構造
要件の知見に基づいて、上記の一般的ドラッグデザイン
法の過程において不活性代謝産物をデザインすることも
可能である。
【０００８】最近、アメリカン・ホスピタル・サプライ
・コーポレーションの国際出願番号PCT/US81/01514
(国際公開番号 WO82/01869 として1982年 6月10日公開)
に、エステル部分を含有する、一連の短時間作用型β
−アドレナリン遮断性化合物が記載されており、これら
は本発明の化合物の一部に構造的に関連している。しか
し、このＰＣＴ出願は本発明で扱っている問題、すなわ
ち、酸化的代謝を避けながら単純かつ予測と制御が可能
な１工程で不活性代謝産物に代謝されるようなβ遮断薬
をいかにしてデザインするかという問題を扱っていない
ようである。さらに、このＰＣＴ出願のエステル類は以
下に記載の本発明のものに比べて一般に複雑性が小さ
い。Erhardt et al,ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリー (J. Med. Chem.), 25, 1408-1412 (1982)も
参照。同様の単純なアルキルエステル類はずっと以前か
ら文献に記載されている。例、Barrett et al 米国特許
第 3,663,607号 (1972年 5月16日発行) 。特開昭57-230
664 号 (1982年12月27日公開)も参照。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】以上の説明から、本発
明の目的は、単純かつ予測および制御可能な具合に１工
程で不活性代謝産物に代謝されるように、β−アドレナ
リン薬を緩和化する方法を提供することである。本発明
の別の目的は、著しい酸化的代謝を受けることのない新
規なβ−アドレナリン薬を提供することである。本発明
の別の目的は、上述した本発明者提唱の汎用の不活性代
謝産物法を、新規な緩和β遮断薬のデザインに応用する
ことである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の上記およびその
他の目的は、下記方法の提供により達成される：下記一
般式 (Ｉ) で示される構造部分を有するβ−アドレナリ
ン遮断薬を、下記一般式 (II) で示される化合物および
薬剤用に許容されうるその酸付加塩に変性することを特
徴とするβ−アドレナリン遮断薬の緩和化方法：
【００１１】
【化１】
【００１２】
【化２】
【００１３】上記式中、ｎは 0〜10の整数 (0 と10を含
む) であり；Ｒは、C6〜C12 シクロアルキル-Cp H2p -
基 (但し、ｐは０、１、２または３）；C6〜C18 ポリシ
クロアルキル-Cp H2p - 基 (但し、ｐは前記と同じ意
味) ；C6〜C18 ポリシクロアルケニル-Cp H2p - 基 (但
し、ｐは前記と同じ意味) ；C6〜C12 シクロアルケニル
-Cp H2p - 基 (但し、ｐは前記と同じ意味) ； -CH2-X-
R2基 (但し、X は S、SOまたはSO2 、R2はC1〜C7アルキ
ルもしくはC3〜C12 シクロアルキル基をそれぞれ意味す
る); -CH2-S+ (CH3)-R2基 (但し、R2は前記と同じ意
味) ； -CH(R3)-X-R4 基〔但し、X は前記と同じ意味で
あり、R3はC1〜C7アルキル基およびR4はC1〜C7アルキル
基を意味するか、またはR3とR4が一緒になって -(CH2)
m - (ここで、m は３または４）を意味し、-(CH2)m -
は場合により１〜３個のC1〜C7アルキル基で置換されて
いてもよい〕； -CH(R5)-OCOR6基〔但し、R5は水素もし
くはC1〜C7アルキル基を意味し、R6は非置換もしくは置
換のC1〜C7アルキル、C3〜C12 シクロアルキル、C3〜C
12 シクロアルケニルもしくはC2〜C8アルケニル基を意
味し、この置換基はハロゲン、C1〜C7アルコキシ、C1〜
C7アルキルチオ、C1〜C7アルキルスルフィニル、C1〜C7
アルキルスルホニル、 -NHCO-(C1〜C7アルキル) および
-OCO-( C1 〜C7アルキル) 基よりなる群から選ばれる
か、またはR6は非置換もしくは置換のフェニルもしくは
ベンジル基を意味し、この置換基はC1〜C7アルキル、C1
〜C7アルコキシ、ハロゲン、カルバモイル、C2〜C8アル
コキシカルボニル、C2〜C8アルカノイルオキシ、C1〜C7
ハロアルキル、モノ (C1〜C7アルキル) アミノ、ジ (C1
〜C7アルキル) アミノ、モノ (C1〜C7アルキル) カルバ
モイル、ジ (C1〜C7アルキル) カルバモイル、C1〜C7ア
ルキルチオ、C1〜C7アルキルスルフィニルおよびC1〜C7
アルキルスルホニル基よりなる群から選ばれる〕； -CH
(R5)-COOR6基 (但し、R5とR6は前記に同じ意味) ；また
は -CH(R5)-CONR7R8基 (但し、R5は前記に同じ意味であ
り、R7とR8は同一でも異別でもよく、それぞれ水素、C1
〜C7アルキル、C3〜C12 シクロアルキル、フェニルもし
くはベンジル基を意味するか、またはR7とR8が一緒にな
って-NR7R8が飽和単環式第二アミンの残基を表していて
もよい) ；Ｒ1 はC1〜C7アルキル基を意味し；そしてＡ
ｒは少なくとも１個の芳香核を含有する２価基を意味す
る；但し、Ａｒで表される２価基が非置換フェニレン基
である場合には、ＲはC6〜C12 シクロアルキル-Cp H2p
- 基（ｐは前記と同じ意味）以外の基である。
【００１４】本発明の化合物は、多くの既知β遮断薬が
示すその活性な代謝産物に起因する難点を持たない。一
般式 (II) の化合物は、哺乳動物に投与した場合に、酸
化的代謝よりはるかに速く酵素加水分解（すなわち、エ
ステラーゼ）代謝過程を受け、それによりβ−アドレナ
リン活性を殆どあるいは全く有しない加水分解代謝産物
を生ずるように合理的にデザインされる。たとえば、本
発明の好適例である１群のメトプロロール誘導体の場
合、これは加水分解により不活性化されるとフェニル酢
酸誘導体、すなわち、下記構造式の化合物を生ずるよう
にデザインされる。
【００１５】
【化６】
【００１６】この化合物は、メトプロロールの不活性代
謝産物の１つであって、尿中に存在する主要な代謝産物
である。〔たとえば、Borg et al, アクタ・ファーマコ
ロジー・アンド・トキシコロジー (Acta Pharmacol. To
xicol., 36, (追録V), 125-135 (1975)参照。〕加水分
解不活性化の速度は、上記エステルの構造により制御で
きる。
【００１７】したがって、本発明の化合物は、加水分解
代謝速度のみに依存したある持続時間にわたって、副作
用を生ずることなく優れたβ遮断効果を示す。その結
果、本発明の化合物を使用すると、望ましい発現時間で
十分な治療作用を制御および保持することが容易とな
る。発現時間は、従来のβ−アドレナリン遮断薬と比べ
て通常短くなる。そのため、本発明の化合物は、外科手
術に伴って起こる可能性のある不整脈、虚血性心疾患お
よび高血圧の治療に特に有用であることが予想される。
本発明の化合物はまた、緑内障の治療に使用した場合に
も特に有用であることが期待され、これは本発明の化合
物を眼に局所投与すると眼内圧を下げるという理由だけ
でなく、その「緩和性」という性質のために吸収中に不
活性化されることから、緑内障治療用の既知のβ遮断薬
の使用に伴って起こるβ遮断薬の典型的な全身性副作用
を避けることができるという理由にもよる。
【００１８】本明細書で使用した一般用語に包含される
各種の基に関して、下記の定義および説明が適用されう
る：Ａｒで表わされる少なくとも１個の芳香核を含有す
る２価基は、非置換もしくは置換の単環式もしくは多環
式の環系のものでよく、これはヘテロ環原子、特にＮお
よびＯを含むものでもよい。Ａｒで表わされる２価基の
例としては下記のものが挙げられる： (1) フェニレン、すなわち、式：
【００１９】
【化７】
【００２０】で示される基、特に1,4-フェニレンおよび
1,3-フェニレン基、これは場合によりC1〜C7アルキル基
(例、CH3CH2- もしくはCH3-) ；C1〜C7アルキル−Ｏ−
C1〜C7アルキレン- 基（例、CH3OCH2CH2-)；C2〜C8アル
ケニル基 (例、CH2=CH-CH2-)；C1〜C7アルキル−Ｓ−基
（例、CH3-S-) ；C2〜C8アルケニル−Ｏ−基 (例、CH2=
CH-CH2-O-)；C3〜C12 シクロアルキル基 (例、シクロペ
ンチル) ；C1〜C7アルキル−ＣＯＮＨ−基（例、CH3CH2
CH2CONH-もしくはCH3CONH-) ；C1〜C7アルキル−ＣＯ−
基（例、CH3CO-) ；および／またはH2NCO-C1〜C7アルキ
レン- 基 (例、H2NCO-CH2-) などの１もしくは２以上の
置換基を有していてもよい； (2) ２もしくは３個の環を含有し、場合により１もしく
は２個のＮ、ＳもしくはＯ環原子を含有していてもよい
２価縮合環系、たとえば下記のもの：
【００２１】
【化８】
【００２２】(3) ２価アリール−アルキレン−アリール
系、たとえばフェニレン−C1〜CH3-アルキレンフェニル
基 (例、次の構造式で示される基：
【００２３】
【化９】
【００２４】好ましくは、Ａｒで表わされる２価基は、
一般式 (II) におけるＲＯＣＯ−ＣnＨ2n−基が、単に
既知β遮断薬の相当する環における水素原子を置換した
構造を持つか、または相当する既知β遮断薬の不可欠で
ない環置換基、たとえば低級アルキル基、低級アルキル
−Ｏ−低級アルキレン- 基、低級アルキル−CONH−基も
しく H2NCO−低級アルキレン- 置換基を置換した構造を
持つように選択される。特に好ましい本発明の化合物
は、メトプロロール、ブフラロール、アルプレノロー
ル、ブノロール、キシプラノロール、ナドロール、チプ
レノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピ
ンドロール、カルテオロール、プロプラノロール、アセ
ブトロール、アテノロールおよびプラクトロールに対し
て上記の構造関連性を持つ。
【００２５】一般式 (Ｉ) または (II) における各種構
造因子に包含されるアルキル、アルケニルおよびアルキ
レン基は、記載の数の炭素原子を含有する直鎖もしくは
分岐鎖の基でよい。かかる基に関して使用した「低級」
なる用語は、７までの炭素原子を含有しうることを意味
する。
【００２６】一般式 (Ｉ) または (II) に包含されるア
ルキル基（R1基そのものであるか、Ｒ基もしくはＡｒ基
の一部として含有されるアルキル基）の具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシルおよびヘプチル基、ならびにこれらの分岐鎖異性
体、たとえばイソプロピル、イソブチルおよび tert-ブ
チル基が挙げられる。好ましいR1基は、イソプロピルお
よび tert-ブチル基である。
【００２７】各種のＲおよびＡｒ基の一部として包含さ
れるアルケニル基の例としては、ビニル、プロペニルお
よびブテニル、ならびに炭素数３以上の分岐鎖基が挙げ
られる。
【００２８】ＣnＨ2n（式中、ｎはゼロ以外）に包含さ
れるアルキレン部分、ならびにＲおよびＡｒ基の各種の
具体例に部分として包含されるアルキレン部分の例に
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルト
リメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、1-メチルトリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがある。
【００２９】アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、アルカノイルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキ
ルカルバモイル基は、それぞれ下記種類のものである。
【００３０】
【化１０】
【００３１】（上記式中、アルキル基は上に定義し、例
示したとおりである) 。
【００３２】ハロ置換基は、クロロ、ブロモ、ヨードも
しくはフルオロでよい。ハロアルキル置換基は、ハロゲ
ン原子１〜３個で置換された直鎖もしくは分岐鎖のモノ
ハロアルキル基もしくはポリハロアルキル基でよく、こ
こで用いた用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素
もしくはフッ素を包含する。本発明で意図しているモノ
ハロアルキルおよびポリハロアルキル基の具体例には、
クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブ
ロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチ
ル、２−クロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2,2,
2-トリフルオロエチル、1,2-ジクロロエチル、1-クロロ
プロピル、3-クロロプロピル、1-クロロブチル、1-クロ
ロペンチル、1-クロロヘキシル、4-クロロブチルなどが
ある。
【００３３】一般式 (II) のＲがC6〜C12 シクロアルキ
ル-CPH2P - 基である場合、このシクロアルキル基は６
〜８員環のものでよく、また場合により１もしくはそれ
以上、好ましくは１〜４個のアルキル置換基を有してい
てもよい。かかるシクロアルキル基の例は、シクロヘキ
シル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,3,5,5-テトラメ
チルシクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2-エチ
ルシクロヘキシル、4-プロピルシクロヘキシル、5-ブチ
ルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-
ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシ
ル、2,3,4-トリメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチル-5
- エチルシクロヘキシル、2,5-ジメチル-6- プロピルシ
クロヘキシル、2,4-ジメチル-3- ブチルシクロヘキシ
ル、2,2,4,4-テトラメチルシクロヘキシル、3,3,6,6-テ
トラメチルシクロヘキシル、3,3,4,5,5-ペンタメチルシ
クロヘキシル、3,3,4,5,5,6-ヘキサメチルシクロヘキシ
ル、3,3,5-トリメチル-4- エチルシクロヘキシル、3,4,
4-トリメチル-5- プロピルシクロヘキシル、シクロヘプ
チル、3-メチルシクロヘプチル、5-プロピルシクロヘプ
チル、6-ブチルシクロヘプチル、7-メチルシクロヘプチ
ル、シクロオクチル、2-メチルシクロオクチル、3-エチ
ルシクロオクチル、3,3,4-トリメチルシクロオクチル、
3,3,5,5-テトラメチルシクロオクチル基などである。Ｒ
で表わされるシクロアルキル-CPH2P - 基として現時点
で好ましいものは、シクロヘキシル、2,6-ジメチルシク
ロヘキシルおよび3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル
基である。したがって、Ｒがシクロアルキル-CPH2P -
基である場合、ｐは好ましくは０もしくは１、特に好ま
しくは０である。
【００３４】シクロアルキル基が一般式 (II) において
Ａｒの一部として、もしくはＲの別の部分として（例、
Ｒが -CH2-X-R2基であり、R2がC3〜C12 シクロアルキル
基である場合) 存在する場合には、かかるシクロアルキ
ル基は、３〜８員環のものでよく、また場合により１も
しくはそれ以上、好ましくは１〜４個のアルキル置換基
を有していてもよい。かかるシクロアルキル基の例に
は、上に列挙したC6〜C12 シクロアルキル基の具体例の
ほかに、より低炭素数の同族物質、たとえばシクロプロ
ピル、2-メチルシクロプロピル、3-エチルシクロプロピ
ル、2-ブチルシクロプロピル、3-ペンチルシクロプロピ
ル、2-ヘキシルシクロプロピル、シクロブチル、2-メチ
ルシクロブチル、2,3-ジメチルシクロブチル、3-ブチル
シクロブチル、4-ヘキシルシクロブチル、2,3,3-トリメ
チルシクロブチル、3,3,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル、シクロペンチル、2-メチルシクロペンチル、3-エチ
ルシクロペンチル、4-ブチルシクロペンチル、5-メチル
シクロペンチル、3-ペンチルシクロペンチル、4-ヘキシ
ルシクロペンチル、2,3-ジメチルシクロペンチル、2,2,
5,5-テトラメチルシクロペンチル、2,3,4-トリメチルシ
クロペンチル、2,4-ジメチル-3- エチルシクロペンチ
ル、2,2,3,4,4-ペンタメチルシクロペンチル、2,3-ジメ
チル-3- プロピルシクロペンチル基などがある。一般式
(II) にＲの一部としてシクロアルケニル基が存在する
場合、対応する不飽和基、たとえばシクロペンテニルお
よびシクロヘキセニル基などが包含される (勿論、一般
的定義に述べたような炭素数の制限に依存するが) 。Ｒ
がC6〜C12 シクロアルケニル-CPH2P -基である場合、好
ましくはｐはやはり０もしくは１、特に好ましくは０で
ある。
【００３５】Ｒで表わされるポリシクロアルキル-CPH
2P - 基は、２以上の環からなり、場合により１もしく
は２以上のアルキル置換基を有し、また環部分の炭素数
の総数が６〜18である、環が橋かけにより結合された飽
和脂環式炭化水素系である。対応する橋かけ結合した不
飽和の脂環式炭化水素系は「C6〜C18 ポリシクロアルケ
ニル-CPH2P - 基」なる用語で表示される。かかるポリ
シクロアルキルおよびポリシクロアルケニル基の例とし
ては、アダマンチル (特に1-もしくは2-アダマンチル)
、アダマンチルメチル (特に1-アダマンチルメチル)
、アダマンチルエチル (特に1-アダマンチルエチル)
、ボルニル、ノルボルニル (例、exo-ノルボルニルも
しくは endo-ノルボルニル) 、ノルボルネニル (例、5-
ノルボルネン-2-イル) 、ノルボルニルメチル (例、2-
ノルボルニルメチル) およびノルボルニルエチル (例、
2-ノルボルニルエチル) である。このように、多環式基
の場合、ｐは０、１または２であるのが好ましい。
【００３６】一般式 (II) のＲが -CH(R5)-CONR7R8 で
あって、-NR7R8が飽和単環式第二アミンの残基を意味す
る場合、かかる単環式の環は、好ましくは 5〜7 員環の
ものであって、場合により表示の窒素原子に加えて別の
ヘテロ原子 (-O- 、-S- もしくは-N-)を含有していても
よく、また場合によりフェニル、ベンジルおよびメチル
のような置換基を１もしくは２以上含有していてもよ
い。 -NR7R8 で示される基に包含される飽和単環式第二
アミン残基の例には、モルホリノ、1-ピロリジニル、4-
ベンジル-1- ピペラジニル、ペルヒドロ-1,2,4- オキサ
チアジン-4- イル、1-もしくは4-ピペラジニル、4-メチ
ル-1- ピペラジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、4-フェニルピペリジノ、2-メチル-1- ピラゾリジニ
ル、1-もしくは2-ピラゾリジニル、3-メチル-1- イミダ
ゾリジニル、1-もしくは3-イミダゾリジニル、4-ベンジ
ルピペリジノおよび4-フェニル-1- ピペラジニル基があ
る。
【００３７】一般式 (II) の化合物は、一般式
【００３８】
【化１１】
【００３９】(式中、Ｒ、ｎおよびＡr は前と同じ意味
であり、
【００４０】
【化１２】
【００４１】を意味し、ただし、Hal はハロゲン原子、
特にClもしくはBrである) で示される出発材料を、一般
式 ＮＨ2 R1 (IV) (式中、R1は前記と同じ意味である) で示される第一ア
ミンと反応させることにより製造できる。この方法は、
不活性溶媒の存在下に行うのが好ましいが、溶媒を存在
させなくても実施できる。時間と温度は特に制限されな
いが、この反応は一般にほぼ室温ないし約200 ℃ (好ま
しくは約60〜120 ℃) の温度で、約30分間ないし24時間
行われる。好適な不活性溶媒には、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランおよびエチレングリコールモノメチルエー
テルなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンもしくはキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノー
ルおよびイソプロパノールなどの低級アルコール類；な
らびに酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチ
ルスルホキシドなどのエステル類が挙げられる。上記反
応による方法は、塩基性化合物の存在下にしばしば行わ
れる。かかる塩基性化合物の例は、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミ
ドもしくは水素化ナトリウムなどの無機塩基；またはト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノ
リン、DBN ( 1,5-ジアザビシクロ〔4.3.0 〕ノン-5- エ
ン) 、DBU ( 1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデク-7
- エン)もしくはDabco ( 1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2
〕オクタン) またはトリエチレンジアミンなどの有機
塩基がある。２種類の反応物質の使用量の割合は広い範
囲内で選択できる。しかし、一般には、一般式 (IV）の
アミンを等モル量もしくは過剰量、好ましくは等モル量
ないしモル比で約７倍までの量で使用するのが望まし
い。
【００４２】一般式(III) の出発材料は、一般式
【００４３】
【化１３】
【００４４】(式中、Ｒ、ｎおよびＡｒは前記と同じ意
味) で示される対応化合物を、一般式
【００４５】
【化１４】
【００４６】(式中、Hal はハロゲン原子、特にClもし
くはBrを意味する) で示されるエピハロヒドリンと反応
させることにより製造するのが好都合である。この方法
は、溶媒を使用し、または使用せずに、適当な塩基性化
合物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、金属ナ
トリウム、金属カリウムもしくはナトリウムアミドなど
の無機塩基、またはピペリジン、ピリジン、トリエチル
アミン、DBN 、DBU もしくはDabco などの有機塩基、の
存在下に行うことができる。適当な溶媒は、たとえば、
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなど
の低級アルコール類；アセトンなどのケトン類；ジオキ
サン、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコール
モノメチルエーテルなどのエーテル類；あるいはベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素類
である。この反応において、一般式(VI)のエピハロヒド
リンは、一般式(V) の出発材料に対して等モル量ないし
過剰量で、好ましくは約 5〜15倍のモル量で使用でき
る。この方法は、約 0〜150 ℃、好ましくは約50〜100
℃の温度で実施できる。通常、反応生成物は、いずれも
一般式(III) に含まれる (2,3-エポキシ) プロポキシ型
および3-ハロゲノ-2- ヒドロキシプロポキシ型の対応化
合物の混合物であり、この反応生成物を一般式(II)の化
合物の製造にそのまま使用することができる。
【００４７】一般式(V) の出発材料は、一般式 ＨＯＯＣ−ＣnＨ2n−Ａｒ−ＯＨ (VII) (式中、ｎおよびＡｒは前記と同じ意味) で示されるカ
ルボン酸または相当する酸塩化物もしくは酸無水物を、
一般式 ＲＯＨ (VIII) (式中、Ｒは前記と同じ意味) で示されるアルコール
との反応によりエステル化することによって製造でき
る。反応条件、溶媒などは、使用する反応物質の種類に
より異なってくる。一般に、一般式(VII) の酸を出発材
料として使用する場合、この方法は慣用のエステル化触
媒の存在下に行われる。エステル化触媒の例には、塩化
水素ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ
素もしくは次亜塩素酸などの無機酸、またはトリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセタールな
どの有機酸がある。カチオン交換樹脂も触媒として使用
できる。上記エステル化反応は、溶媒を存在させ、もし
くは存在させずに、約−20℃〜200 ℃、好ましくは約 0
〜150 ℃の温度で、約10分間〜約20時間行うことができ
る。溶媒を使用する場合、不活性溶媒、たとえばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素
類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンも
しくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；または
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンも
しくはエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエ
ーテル類が望ましい。一般式ＲＯＨのアルコールに対す
る一般式(VII) の化合物の使用割合は特に限定されず、
広範囲の割合から適宜選択できる。溶媒を使用しない場
合には、上記アルコールの方を過剰量で使用するのが通
常望ましいが、溶媒を使用する場合には、アルコールを
一般式(VII) の化合物のモル量に対して等モル量ないし
５倍量で、より好ましくは等モル量ないし２倍量で使用
するのが望ましい。この反応は、無水塩化カルシウム、
無水硫酸第二銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなど
の乾燥剤 (脱水剤) を使用して有利に実施することがで
きる。
【００４８】または、一般式(VII) の酸を、 Ｍ+-ＯＯＣ−ＣnＨ2n−Ａｒ−ＯＨ (IX) (式中、ｎおよびＡr は前記と同じ意味であり、Ｍ+ はN
a+ などを意味する) で示される種類の相当する塩に転
化させ、この塩を次いで、一般式 Ｒ−Hal (X) (式中、Ｒは前記と同じ意味であり、Hal はハロゲン原
子、好ましくはClもしくはBrを意味する) で示されるハ
ロゲン化物と反応させて、一般式(V) の相当する出発材
料を得ることもできる。
【００４９】スルフィニル基 (SO) もしくはスルホニル
基 (SO2)を含有する本発明の化合物は、本発明の相当す
るイオウ含有化合物の酸化により製造することができ
る。たとえば、Ｒが -CH2-X-R2であって、X がＳである
一般式(II)の化合物を１当量のｍ−クロロ過安息香酸で
処理すると相当するスルフィニル誘導体を得ることがで
き、一方、このチオ化合物を２当量のｍ−クロロ過安息
香酸で処理すると相当するスルホニル誘導体を生成させ
ることができる。したがって、Ｒがイオウ原子を含有す
る一般式(II)の化合物、たとえばＲが -CH2-X-R2または
-CH(R3)-X-R4 であって、X がＳであり、R2、R3および
R4が前記と同じ意味である化合物は、緩和β−アドレナ
リン遮断薬として有用であるだけでなく、X が SO また
は SO2である対応する緩和薬剤の製造用の化学的中間体
としても有用である。
【００５０】本発明の化合物はまた、一般式
【００５１】
【化１５】
【００５２】（式中、ｎ、ＡｒおよびR1は前記と同じ意
味）で示される対応する酸を、上述した一般式(VII) の
化合物のエステル化と同様の条件下でエステル化するこ
とによっても製造できる。
【００５３】本発明の目的にとって一般式(II)の化合物
と均等であるのは、薬剤として許容される酸により形成
した対応する酸付加塩である。かかる酸の例としては、
塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、ならびに酢酸、
シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、
安息香酸などの有機酸である。
【００５４】上に詳述した方法により製造された化合物
は、通常の分離手段 (例、溶媒抽出、希釈、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィーもしくは製造用薄層クロマトグ
ラフィー) により容易に単離および精製できる。
【００５５】本発明の化合物はまた、その光学異性体を
も包含する。
【００５６】治療、たとえば狭心症および不整脈の治療
に用いるには、一般式(I) の化合物もしくはその塩を、
一般式(II)の化合物もしくはその塩とそのための薬学的
に許容できの化合物もしくはその塩とそのための薬学的
に許容できる担体とを含有する薬剤組成物の形態で投与
するのが好都合である。適当な担体は薬剤組成物の所望
の剤形により異なるが、担体の例には、増量剤、結合
剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤などの希釈剤も
しくは賦形剤が包含される。
【００５７】本発明の化合物もしくはその塩は、担体と
共に任意の所望の単位剤形に調剤しうる。典型的な単位
剤形には、錠剤、丸剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、乳化
液剤、顆粒、カプセル剤、座剤などがあるが、注射用の
溶液剤および懸濁液剤が特に好ましい。
【００５８】錠剤の製造にあっては、この分野で広範に
使用されている担体を使用することができ、担体の例と
しては、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖溶
液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
性セルロースおよびケイ酸などの賦形剤；水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖、デンプン溶
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェ
ラック、メチルセルロース、リン酸カルシウムおよびポ
リビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥デンプン、アル
ギニン酸ナトリウム、寒天粉末、昆布（ラミナリア）粉
末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、トウィーン
（Tween)類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプンおよび乳糖などの崩壊剤；ショ
糖、ステアリン、ココア脂および水素化油などの崩壊阻
止剤；第四級アンモニウム塩基およびラウリル硫酸ナト
リウムなどの吸収促進剤；グリセリンおよびデンプンな
どの湿潤剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト
およびコロイド状ケイ酸などの吸着剤；ならびに精製タ
ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、マクロゴール (Ma
crogol) および固体ポリエチレングリコールなどの滑剤
が挙げられる。
【００５９】丸剤の製造においても、この分野で広く使
用されている既知の担体がやはり使用でき、担体の例と
しては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、ココア脂、水素化
植物油、カオリンおよびタルクなどの賦形剤；粉末化ア
ラビアゴム、粉末化トラガカントゴム、ゼラチンおよび
エタノールなどの結合剤；ならびに昆布および寒天など
の崩壊剤が挙げられる。錠剤の場合、通常の被覆材料で
さらに被覆して、糖衣錠、ゼラチン膜被覆錠、腸溶コー
ティング被覆錠、フィルム被覆錠、ならびに２層もしく
は多層被覆錠などを製造してもよい。
【００６０】座剤を形成する場合も、この分野で広く使
用されている公知の担体を使用でき、担体の例には、ポ
リエチレングリコール、ココア脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル、ゼラチンおよび半合成グリセ
リドがある。
【００６１】注射用に適した調合薬を製造するには、溶
液もしくは懸濁液を滅菌し、好ましくは血液と等張にす
る。注射用製剤を製造する場合も、この分野で一般に使
用されている担体、たとえば、水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、プロポキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル
類、を使用できる。この場合、製剤を等張にするために
所要量の塩化ナトリウム、グルコースもしくはグリセリ
ンを添加してもよい。
【００６２】さらに、通常の溶解剤、緩衝剤、鎮痛剤お
よび防腐剤、ならびに着色剤、香料、調味剤、甘味料お
よびその他の薬剤を、必要に応じてもしくは所望により
薬剤組成物に添加することもできる。
【００６３】薬剤組成物、たとえば狭心症および不整脈
の治療用の薬剤組成物中に存在させる一般式(I) の化合
物もしくはその酸付加塩の量は、広い範囲内から適宜選
択できるが、通常は組成物全体の1 〜70重量％が好まし
い。
【００６４】投与経路（例、狭心症に対する）に関して
は、これも使用す薬剤組成物の種類により異なってく
る。たとえば、錠剤、丸剤、溶液剤、懸濁液剤、乳化液
剤、顆粒およびカプセル剤は経口投与することができ
る。また、注射用製剤は、単独であるいはブドウ糖溶液
およびアミノ酸溶液などの注射輸液と混合して静脈内投
与することができる。必要に応じて、注射用製剤は、筋
肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内経路で別個に投与する
こともできる。
【００６５】本発明の化合物の用量は、使用法、使用目
的、および症状の状態に応じて選択する。たとえば、本
発明の化合物を狭心症、高血圧、または外科手術中の突
然の不整脈の治療のために患者に投与する場合、通常は
0.5 〜6.0 mg/kg の一般式(II)の化合物もしくはその酸
付加塩を投与しうる。
【００６６】本発明の化合物はまた、たとえば30分ない
し60分といった適当な間隔で連続投与することもでき
る。
【００６７】本発明の化合物およびその塩は、眼に対し
て局所／局部投与した場合に眼内圧を低下させ、したが
って、緑内障患者の治療に、または眼内圧の低下を必要
とする他の患者 (たとえば、眼内圧が高く、緑内障を発
症する危険のある患者) の治療に特に有用である。本発
明の化合物およびその塩は、このような目的に対して、
眼内圧低下に有効な量の本発明の選択したβ遮断薬を、
その眼科用薬剤に許容できる無毒な担体と共に処方する
ことにより好都合に投与することができる。適当な担体
は眼科用製剤分野の当業者には明らかであろう。もちろ
ん、適当な担体の選択は、所望の剤形の種類〔例、該β
遮断薬の調剤形態が、眼科用溶液剤もしくは懸濁液剤
(典型的には点眼薬として使用するための) 、眼軟膏剤
もしくはクリーム剤、または眼ゲル剤のいずれである
か〕の厳密な性質に依存しよう。好ましい剤形は溶液剤
であり、これは活性成分の他に水を含有し、水が大半を
占める。少量のその他の成分、たとえばｐＨ調節剤
(例、NaOHのよう塩基) 、乳化剤もしくは分散剤、緩衝
剤、防腐剤、湿潤剤およびゼリー化剤 (例、メチルセル
ロース) も存在させることができる。特に好ましくは、
眼科用組成物は、滅菌した等張緩衝水溶液剤である。一
般に、本発明のβ遮断薬を含有する眼科用組成物は、チ
モロールおよびラベトロールのような既知のβ遮断薬を
含有する眼科用組成物に好適であることが特許文献もし
くは非特許文献に既に記載されている方法で製造でき、
またかかる文献に記載の各種の不活性成分もしくは担体
を含有しうる。眼科用組成物に存在させる本発明のβ遮
断薬の量は、もちろん使用するβ遮断薬の種類と選択し
た剤形の種類に応じて変動しよう。一般に、眼科用組成
物は、一般式(I) の化合物を0.01〜5 ％、好ましくは0.
25〜2.5 ％の濃度で含有しよう。換言すると、溶液１ml
につき 0.1〜50 mg 、好ましくは 2.5〜25 mg の本発明
の化合物 (遊離塩基) を含有しよう。眼科用に投与され
る場合の用量は、使用化合物の種類ならびにに患者の体
重および状態に応じて決定されるが、いずれにしても眼
内圧の顕著な低下を生ずるのに充分な量とする。
【００６８】本発明およびその利点をさらに例示するた
めに、一般式(II)の化合物の具体例を次に挙げる。ただ
し、これらの具体例は単に例示として挙げたのであっ
て、制限は全く意図していないことは理解されよう。ま
た、以下の実施例には使用した出発材料の調製も例示し
てある。以下の実施例中、融点もしくは融解温度はすべ
て未補正の値であり、電熱式毛細管融点測定装置を使用
して得た値である。
【００６９】
【実施例】実施例１ 4−ヒドロキシフェニル酢酸 (7.6 g 、0.05モル) のエ
タノール（100 ml) 溶液に、水酸化カリウム (2.8 g 、
0.05モル) を撹拌および氷冷しながら添加した。濾過に
より分離した白色結晶性のカリウム塩の融点は約275 〜
277 ℃であり、これは90.5％の収率で得られた。
【００７０】得られた 4−ヒドロキシフェニル酢酸のカ
リウム塩 (9.5 g 、0.05モル) をジメチルホルムアミド
(25ml) に懸濁させた。クロロメチルピバレート (7.53
g、0.05モル) を添加し、この反応混合物を室温で24時
間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、酢酸エチル
(100 ml) で抽出した。酢酸エチル層を、まず 5％NaHCO
3水溶液 (100 ml) で、次に水で二回洗浄した後、無水
MgSO4で乾燥し、濾過および蒸発により、ピバリルオキ
シメチル・ 4−ヒドロキシフェニルアセテート、融点15
9 〜161 ℃を得た (収率 70.2 ％) 。
【００７１】実施例２ ピバリルオキシメチル・ 4−ヒドロキシフェニルアセテ
ート (7.0 g 、0.05モル) をアセトン (50ml) に溶解
し、エピクロロヒドリン (40ml) を添加した。この混合
物を DBU (1 ml、0.007 モル) の存在下に２時間還流し
た後、室温で一晩撹拌放置した。得られた反応混合物を
真空蒸発した。エポキシドの残渣をアセトニトリル (80
ml) に溶解し、イソプロピルアミン (20ml、0.23モル)
を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、４時間還流
した後、蒸発させた。得られた遊離アミン塩基をエーテ
ルからの酸および塩基による抽出より精製した。エーテ
ルを蒸発させた後、残留する油状物をエチルエーテルと
1M KOH 水溶液との間で分配処理し、エーテル層を 1M
HCl で洗浄し、この酸性層を 1M KOH 水溶液で塩基性に
した後、新たな無水エチルエーテルをこれに添加した。
エーテル層を分離し、無水 MgSO4で乾燥し、濾過した。
当量のシュウ酸をアセトンにとかして滴下した。析出し
たシュウ酸塩を濾別し、乾燥した。これは123 〜124 ℃
の融点を示した。遊離塩基であるピバリルオキシメチル
・ 4−(2−ヒドロキシ−3 −イソプロピルアミノ) プロ
ポキシフェニルアセテートは、下記構造を有する。
【００７２】
【化１６】
【００７３】この生成物の同定は、ＮＭＲおよび元素分
析により確認した。
【００７４】実施例３ １−アダマンタンエタノール (10 g、0.05モル) 、４−
ヒドロキシフェニル酢酸 (8.43 g、0.05モル) およびp-
トルエンスルホン酸 (1 g 、0.006 モル) をベンゼン
(100 ml) 中で水の連続分離を行いながら８時間還流し
た後、一晩撹拌放置した。残渣をまず 5％炭酸水素ナト
リウム水溶液 (50ml) で、次に水 (50ml)二回で洗浄
し、次いで無水 MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空
濃縮して、（アダマント−１−イル）エチル・４−ヒド
ロキシフェニルアセテートを得た。
【００７５】（アダマント−１−イル）エチル・４−ヒ
ドロキシフェニルアセテートをエピクロロヒドリン（50
ml) に溶解し、DBU (1 ml 、0.007 モル) の存在下に２
時間還流した。残渣をアセトニトリル (100 ml) に溶解
し、イソプロピルアミン (20ml、0.23モル) と共に４時
間還流した。反応混合物を真空蒸発し、残渣をエチルエ
ーテル (100 ml) と 0.5N NaHCO3水溶液 (100 ml) との
間で分配処理した。エーテル層を分離し、これに 1N HC
l (30 ml) を添加した。水層を分離し、1M KOH水溶液
(30ml) を添加し、この溶液をエーテル (100 ml) で抽
出した。水層を捨て、エーテル層を無水 MgSO4で乾燥
し、濾過し、真空蒸発した。得られた油状生成物をアセ
トン (25ml) に溶解し、当量のシュウ酸をアセトン (25
ml) に溶解して撹拌下に滴下した。アセトンを真空蒸発
させ、残渣をエーテル (100 ml) と 1M KOH 水溶液 (10
0 ml) との間で分配処理した。エーテル層を分離し、無
水 MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油
状残渣をアセトン (25ml) に溶解し、当量のシュウ酸を
アセトン (25ml) に溶解して撹拌下に滴下した。析出し
た生成物を濾別し、乾燥し、アセトンから再結晶した。
こうして得た (アダマント−１−イル) エチル・４−
(２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ) プロポキ
シフェニルアセテートのシュウ酸塩の融点は95〜97℃で
あった。収率70.9％。遊離塩基の構造は次の通り：
【００７６】
【化１７】
【００７７】ＮＭＲおよび元素分析の結果は上の構造と
一致した。
【００７８】実施例４ 1-アダマンタンメタノール (8.31 g、0.05モル) 、4-ヒ
ドロキシフェニル酢酸(7.6 g 、0.05モル) およびp-ト
ルエンスルホン酸 (1 g 、0.006 モル) をベンゼン (10
0 ml) 中で水分を連続的に分離しながら８時間還流し
た。反応混合物を一晩撹拌しながら放冷した後、まず水
(100 ml) 、次に 5% NaHCO3水溶液 (100ml) 、さらに
水 (100 ml) ２回の順で洗浄を行った。無水 MgSO4で乾
燥した後、濾過および真空濃縮すると、( アダマント-1
- イル) メチル・4-ヒドロキシフェニルアセテートが得
られた。この生成物を次いでエピクロロヒドリン (50m
l) と混合し、DBU (1 ml 、0.007 モル) の存在下に２
時間還流した。過剰のエピクロロヒドリンを真空除去し
た。油状残渣をアセトニトリル (100 ml) に溶解し、イ
ソプロピルアミン (20ml、0.23モル) と混合した。得ら
れた反応混合物を４時間還流した。生成した褐色の油状
残渣をエチルエーテル (100 ml) と 1M KOH 水溶液 (10
0 ml) との間で分配処理した。エーテル層を分離し、こ
れに 1N HCl (30ml) を添加した。得られた塩酸層を分
離し、これにエチルエーテル (100 ml) と1M KOH 水溶
液 (30 ml)とを加えた。得られたエーテル層を分離し、
無水 MgSO4で乾燥し、濾過し、真空蒸発すると、所望の
遊離アミン塩基の粗生成物が得られた。この粗生成物
(5.16 g、収率 72.5%) をアセトン (25ml) に溶解し、
アセトン (25ml) にとかしたシュウ酸 (1.8 g ) を撹拌
下に滴下した。得られた混合物をアセトンを追加しなが
ら24時間撹拌した。このアセトン溶液を蒸発し、油状残
渣をエーテル (100 ml) と 1M KOH 水溶液 (100 ml) と
の間で分配処理した。エーテル溶液を無水 MgSO4で乾燥
し、濾過し、濃縮した。油状残渣をアセトンに溶解し、
当量のシュウ酸のアセトン溶液を滴下した。析出した
(アダマント-1- イル) メチル・4-(2- ヒドロキシ-3-
イソプロピルアミノ) プロポキシフェニルアセテートの
シュウ酸塩を分離し、乾燥した。その融点は55〜57℃で
あった。ＮＭＲおよび元素分析の結果は構造と一致し
た。遊離塩基の構造式は次の通り。
【００７９】
【化１８】
【００８０】実施例５ 2-ノルボランメタノール (6.34 g、0.05モル) 、4-ヒド
ロキシフェニル酢酸 (7.6 g 、0.05モル) 、p-トルエン
スルホン酸 (2 g 、0.006 モル) およびベンゼン (100
ml) を、水分を連続的に分離しながら８時間還流した。
次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル (100 ml) に
溶解し、まず 5% NaHCO3水溶液 (100 ml) 、次に水 (20
0 ml) ２回の順で洗浄を行った。無水 MgSO4で乾燥した
後、濾過および蒸発すると、油状残渣が残り、これはＮ
ＭＲにより所望の (ノルボルン-2- イル) メチル・4-ヒ
ドロキシフェニルアセテートであると同定された。この
生成物を次いでアセトン (50ml) に溶解し、エピクロロ
ヒドリン (40ml) を加え、反応混合物をDBU (2 ml 、0.
007 モル) の存在下に２時間還流した。その後、反応混
合物を真空蒸発し、油状残渣をアセトニトリル (100 m
l) に溶解した。イソプロピルアミン (20ml、0.23モル)
を添加し、得られた反応混合物を４時間還流した後、
蒸発すると、所望の遊離アミン塩基が油状物として得ら
れた。この油状物をアセトン (50ml) に溶解し、アセト
ン (25ml) にとかした当量のシュウ酸を撹拌下に滴下し
た。析出した融点198 〜200 ℃の白色結晶性の副生成物
を除去した。アセトンを真空蒸発させ、得られた油状残
渣をエチルエーテル (100 ml) と1M KOH 水溶液 (100 m
l) との間で分配処理した。エーテル層を分離し、これ
に1M HCl (50 ml) を添加した。酸性の層を分離し、こ
れを 1M KOH 水溶液 (50 ml)で中和し、エチルエーテル
(100 ml) で抽出した。エーテル層を分離し、無水MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発すると、所望の遊離アミン塩
基が油状物として得られた。この油状物に水 (25ml) を
加え、シュウ酸 (5.4 g 、0.01モル) をアセトン (25m
l) にとかして、一定の撹拌下に滴下した。冷却後に析
出した (ノルボルン-2- イル) メチル・4-(2- ヒドロキ
シ-3- イソプロピルアミノ) プロポキシフェニルアセテ
ートのシュウ酸塩をアセトン (200 ml) で洗浄し、酢酸
エチルとアセトンとの混合溶媒から結晶化させた。その
融点は68〜70℃であった。相当する遊離塩基の構造は次
の通り。
【００８１】
【化１９】
【００８２】元素分析およびＮＭＲの結果は上記構造と
一致した。
【００８３】実施例６ 4-ヒドロキシフェニル酢酸のカリウム塩 (9.5g、0.1 モ
ル) を、ジメチルスルホキシド (80ml) とヘキサメチル
ホスホロアミド (5.37 g、0.1 モル) との混合物に溶解
した。2-クロロアセトアミド (13.5 g、0.3 モル) を添
加し、反応混合物をまず室温で24時間撹拌した後、１時
間加熱した。反応混合物を次いで蒸発した後、冷却し
た。析出した生成物を酢酸エチル (150 ml) に溶解し、
撹拌し、濾過し、蒸発した。油状残渣を酢酸エチル (10
0 ml) と水 (100 ml) との間で分配処理した。有機層を
分離し、無水 MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、目的
のエステルであるカルバモイルメチル・4-ヒドロキシフ
ェニルアセテート (融点 85〜87℃) を収率48.8% で得
た。
【００８４】カルバモイルメチル・4-ヒドロキシフェニ
ルアセテート (10.4 g、0.01モル)をアセトンに溶解し
た。エピクロロヒドリン (40 ml)を加え、反応混合物を
DBU(2 ml 、0.014 モル) の存在下に２時間還流した。
得られた混合物を次いで蒸発して、油状物を得た。この
油状物をアセトニトリル (100 ml) に溶解した後、イソ
プロピルアミン (20 ml 、0.23モル) と共に４時間還流
した。得られた混合物を真空蒸発して、目的の遊離アミ
ン塩基を油状物として得た。この油状物をアセトンに溶
解し、当量のシュウ酸をアセトンに溶解して添加した。
得られたアセトン溶液を濃縮した後、エチルエーテル
(100 ml) と 1M KOH 水溶液 (50 ml)との間で分配処理
した。エーテル層を分離し、 1M HCl (50 ml) で抽出し
た。得られた酸性溶液を 1M KOH 水溶液で中和し、エチ
ルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、無水 MgS
O4で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をアセトンに溶解
し、当量のシュウ酸をアセトンに溶解して添加した。冷
却後に析出したカルバモイルメチル・4-(2- ヒドロキシ
-3- イソプロピルアミノ) プロポキシフェニルアセテー
トのシュウ酸塩を濾別し、乾燥した。その融点は93〜95
℃であった。相当する遊離塩基の構造式は次の通り。
【００８５】
【化２０】
【００８６】ＮＭＲと元素分析の結果は、上記構造式と
一致した。
【００８７】実施例７ 実施例３の第１節に記載の一般的なエステル化法におい
て、下記に示す出発材料を使用すると、やはり下記に示
す生成物が得られる。
【００８８】
【化２１】
【００８９】
【化２２】
【００９０】
【化２３】
【００９１】
【化２４】
【００９２】
【化２５】
【００９３】
【化２６】
【００９４】
【化２７】
【００９５】
【化２８】
【００９６】
【化２９】
【００９７】
【化３０】
【００９８】
【化３１】
【００９９】
【化３２】
【０１００】実施例８ 実施例３の第２節に記載の一般的方法〔すなわち、一般
式：ROOC-Cn H2n -Ar-OHで示される化合物をエピクロロ
ヒドリンなどのエピハロヒドリンと反応させた後、得ら
れた中間体を適当な第一アミンと反応させる方法〕にお
いて、出発物質として実施例７の生成物を当量の量で代
わりに使用すると、適宜の単離処理後に、下記の本発明
の化合物が得られる。
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】
【化３４】
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】
【化３６】
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
【化３９】
【０１０８】
【化４０】
【０１０９】
【化４１】
【０１１０】
【化４２】
【０１１１】
【化４３】
【０１１２】
【化４４】
【０１１３】
【化４５】
【０１１４】実施例９ 次に列挙する本発明のイオウ含有化合物を、１当量のm-
クロロ過安息香酸で処理すると、相当する本発明のスル
フィニル誘導体が得られ、またこのチオ化合物を２当量
のm-クロロ過安息香酸で処理すると、相当する本発明の
スルホニル誘導体を生ずる。
【０１１５】
【化４６】
【０１１６】実験例 本発明で得られる化合物の薬理効果を示す実験を以下の
ようにして行った。
【０１１７】(材料と方法)ウサギの眼圧 (ＩＯＰ）への影響 体重 2.5〜3.5 kgの成体の雄性ニュージーランド・アル
ビノ種ウサギを９群に分けて (各群４〜６匹) 使用し
た。試験動物は飼料と水を自由に摂取できるケージに一
匹づつ収容し、主実験を開始する前に２〜３日間その正
常眼圧を測定することにより実験室環境に調整した。眼
圧はディジラブ社(Digilab) 製30R 型気動眼圧計(pneum
atonometer) を使用して測定した。眼圧計の読みは、デ
ィジラブ社製補正検定装置で１日に少なくとも２回は検
査した。眼圧の測定値はすべて、非麻酔、非拘束下のウ
サギで得たものである。
【０１１８】眼圧測定の直前に、食塩水で１：２に希釈
した0.5%プロパラカイン１滴づつを両眼に点眼した。１
群の４〜６匹のウサギの両眼に、リン酸塩緩衝液 (pH
7.4)100 μL を点眼した。この賦形剤の投与後30分およ
び60分後、その後は２、３、４、５、および６時間後
に、眼圧を記録した。その翌日に、薬剤を前日と同じ時
刻 (午前８時30分±30分) に各ウサギの両眼に１％溶液
として投与した。最も強力な１種類の化合物 (化合物
２) については、別に片眼のみでも試験し、他方の眼は
未処置の対照とした。この試験では化合物２を食塩水中
0.25％溶液として投与した。対照側の眼には食塩水のみ
を点眼した。
【０１１９】眼圧測定はすべて同一人が同じ眼圧計を使
って行った。測定値は平均値±標準誤差 (Ｍ±S.E.) と
して表示する。眼圧に対する賦形剤投与と薬剤投与の効
果の差の有意性を、スチューデントのｔ検定を用いて求
めた。試験したウサギについて、眼に対する薬剤の局所
刺激の徴候 (例、充血、赤み、流涙、閉眼など) に関す
る観察も行った。
【０１２０】ヒト血液中での酵素加水分解開裂速度の測
定 実験は、新たに採血した鮮血を用いて、採血日と同日中
に行った。予め水浴で37℃に平衡化しておいた血液10 m
L に、新たに調製した試験化合物のエタノール溶液100
μL を添加し、十分に混合して、１×10-3 mol/Lの初期
濃度とした。この試験媒体から、１mLの血液試料を採取
し、直ちに氷冷したアセトニトリル3.0mLと混合し、遠
心分離し、上清をHPLCにより分析した。
【０１２１】ラットの血液からの化合物のin vivo 消失
速度の測定 体重 150〜250 g の雄性スプラーグ・ドーリー(Sprague
-Dawley)種ラットを５匹以上からなる群に分けて使用し
た。実験動物に、20 mg/kgの試験化合物を頸静脈内注射
した。１、２、３、５、７、10、12、15、30および60分
後、血液0.1 mLを頸静脈から採取し、氷冷アセトニトリ
ル１mLを入れた試験管に直ちに滴下した。この試験管を
激しく振盪し、遠心分離し、傾瀉し、HPLCで分析した。
【０１２２】分析方法 体液内の各化合物およびその代謝産物の分析には高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)法を採用した。このクロマ
トグラフィー分析は、溶媒供給系と可変波長分光高度計
とを備えていた。C18/コラシル(Corasil) 充填材を充填
した 2.3×3.9mmのガードカラムで保護された30 cm ×
3.9 mm (内径) の逆相ASI C18 カラムをすべての分離に
使用した。移動相の組成は、１−ヘプタンスルホン酸、
0.1Ｍ酢酸、 0.1Ｍトリエタノールアミン、およびアセ
トニトリル (1, 10, 100, 799)であった。２mL／分の流
速で、試験化合物の保持時間は 3.2〜9.3 分の範囲内で
あった。溶媒と試薬はいずれもHPLC級のものであった。
水はイオン交換後に蒸留したものを使用した。
【０１２３】薬剤 試験した化合物は表１に示す通りである。使用した化合
物はすべて、元素分析、NMR およびHPLCによて完全に同
定した。参照物質のメチルエステル (化合物８) は既報
に従って合成した。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】(結果)ウサギの眼圧への影響 本実験の結果を図１にまとめて示す。試験した８種のエ
ステル化合物のうち少なくとも５種は、ウサギの眼圧降
下作用を示した。endo−ノルボルネオールエステル
(４) 、exo-ノルボルネオールエステル (３) 、アダマ
ンタンエチルエステル (２) 、および(+)-イソピンカン
フェオールエステル (６) が、最も高くかつ持続した作
用を示すようにみえた。
【０１２６】局所投与から６時間後でも、これらの化合
物はなお眼圧の著しい低下を示した。６および７のよう
な一部のエステルは強い眼の刺激を示したが、３および
４は刺激が弱かった。残りの化合物は全く刺激を示さな
かった。
【０１２７】図２には、ウサギの片眼への化合物２の0.
25％溶液の点眼 (０時間および２時間に0.1 mLづつ) を
行った場合の眼圧の変化を示す。
【０１２８】ヒトの血液中でのin vitro加水分解速度 本実験の結果は上の表１に示してある。ヒト血液の加水
分解速度はシクロヘキシルグリコレートエステル (１)
およびアダマンタンエチルエステル (２) が最も速く
(ｔ1/2 ＝５〜７分) 、(+)-イソピンカンフェオールエ
ステル (６) および(IS)-endo-(-)-ボルネオールエステ
ル (７) が最も遅い (ｔ1/2 ＝各々260 分および754
分) 。アダマンタンメチルエステル (５) およびノルボ
ルネオールエステル (３および４) は、両者の中間 (ｔ
1/2 ＝20〜46分) であった。参照化合物８はヒト血液中
での加水分解速度はかなり低かった (ｔ1/2 ＝210 分)
。
【０１２９】ラット血液からのin vivo 消失速度 化合物１、７、８の３種類について、ラットの頸静脈内
投与後のラット血液からの消失速度に関して試験した。
これら３種類の化合物はいずれも頸静脈内注射した場合
にはラットの血液から非常に高速度で消失することが試
験結果から明らかとなった。３種類の化合物における血
液からの完全な消失に要した時間の差は、有意でない非
常に僅かな差であった (化合物１では１分間、化合物７
および８では２〜３分間) 。これらの化合物が非常に速
くかつ完全にラットの血液から消失したため、ラット中
での各化合物の厳密な半減期 (ｔ1/2)を正確に求めるこ
とはできなかった。化合物１および７の加水分解生成物
である遊離酸９の早期の出現は、これらのいずれの場合
にも認められた。
【０１３０】本発明により「緩和」されたβ遮断薬の眼
圧降下作用を、参照化合物８と対比させて、ウサギを実
験動物として評価した。試験化合物のほとんどは、参照
エステル化合物８に比べて活性が高く、かつ持続した。
３時間後と６時間後では、眼圧降下に対する試験化合物
の活性の評価順位が、固有の活性と生体内変化速度の差
が影響するために同じではなかった。即ち、３時間後で
は３＞４＞２＞６＞５＞８＞１＞７であり、６時間後で
は２＞３＞４＞７＞６＞８＞５＞１である。
【０１３１】緩和したβ遮断薬のうち化合物２について
は、片眼の点眼試験も行った。図２に示した結果からわ
かるように、処置した側の眼 (●) だけが活性であり、
未処置側の眼 (□) には眼圧の変化は認められなかっ
た。これは、全身活性がないというメカニズムの説明と
合致する結果である。
【０１３２】ラットとヒトの血液中での試験エステル化
合物の反応速度のin vivo およびinvitro試験の結果
は、これらの化合物の多くが血液からの消失速度が非常
に速いことを示した。in vitro試験では、試験化合物の
うち５種が５〜45分のｔ1/2 を示した。シクロヘキシル
グリコリルエステル１がヒト血液中での加水分解速度が
最大であった。このエステルは実際には「二重エステ
ル」であるので、化学的にはこの結果は予想外ではな
い。一方、予想されるように、立体障害の大きいエステ
ル６および７は、ヒト血液中の加水分解速度が最も遅か
った。参照化合物であるメチルエステル８は、ラット血
液中での加水分解を受け易いという報告とは異なり、ヒ
ト血液中のin vitro加水分解速度はずっと遅かった。ラ
ット血液からのin vivo 消失速度の試験については、３
種の化合物 (１、７、８) を選んだ。頸静脈注射後、こ
れら３種の化合物はいずれもラット血液からの消失があ
まりに速く、消失速度に有意差を求めることはできなか
った。エステル１および７は、いずれも血液中で代謝さ
れて遊離酸９になる。この遊離酸はメトプロロールの既
知の不活性代謝産物である。従って、試験したβ−アド
レナリン作用性遮断薬は、すぐに加水分解による不活性
化を受けて予測された主要不活性代謝産物に変化するの
で、生体内では真に「緩和」であると考えることができ
る。即ち、投与時のエステル形態の化合物１〜７は活性
であり、これが角膜を通過して作用部位に到達した後、
不活性化されて不活性な代謝産物９に変化する。この不
活性化過程によって、眼から洗い流され胃腸管から吸収
されることになる投与量の大半 (90％以上) が全身に作
用することが防止される。
【０１３３】試験した８種の化合物のうち、緑内障治療
用の薬剤としては、アダマンタンエチルエステル２が最
も有効であると推測された。即ち、この化合物はウサギ
の眼圧降下に対して有効かつ持続する効果を示し、眼へ
の刺激がなく、眼圧の初期上昇もない。同時に、このエ
ステルはヒト血液中で非常に速い加水分解速度を示し、
明らかに不活性な生体内変化生成物になる。また、化合
物２の片眼への点眼は、本発明で提示したメカニズムを
裏付けている。
【０１３４】また、実施例３で得られた化合物を、眼圧
の高い患者に投与すると眼圧を20〜35％低下させる効果
があり、しかも眼および全身における副作用はなく安全
であることが確認された。
【０１３５】以上に本発明を各種の好適態様に関して説
明したが、本発明の思想から逸脱することなく各種の変
更、置換、省略および付加をなすことができることは当
業者には理解されよう。したがって、本発明の範囲は、
以下の請求の範囲の記載によってのみ制限されるもので
ある。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で得られる緩和β−遮断薬のウサギの眼
圧への影響を示す図である。
【図２】ウサギの片眼への化合物２の0.25％溶液の点眼
(０時間および２時間に0.1 mLづつ) を行った場合の眼
圧の変化を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｃ 217/32 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/08 8217−4Ｃ 215/22 307/83

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式 (Ｉ) で示される構造部分を
    有するβ−アドレナリン遮断薬を、下記一般式 (II) で
    示される化合物または薬剤用に許容されうるその酸付加
    塩に変性することを特徴とするβ−アドレナリン遮断薬
    の緩和化方法： 【化１】 【化２】 上記式中、 ｎは 0〜10の整数 (0 と10を含む) であり；Ｒは、C6〜
    C12 シクロアルキル-Cp H2p - 基 (但し、ｐは０、１、
    ２または３）；C6〜C18 ポリシクロアルキル-Cp H2p -
    基 (但し、ｐは前記と同じ意味) ；C6〜C18 ポリシクロ
    アルケニル-Cp H2p - 基 (但し、ｐは前記と同じ意味)
    ；C6〜C12 シクロアルケニル-Cp H2p - 基 (但し、ｐ
    は前記と同じ意味) ； -CH2-X-R2基 ( 但し、X は S、
    SOまたはSO2 、R2はC1〜C7アルキルもしくはC3〜C12 シ
    クロアルキル基をそれぞれ意味する); -CH2-S+ (CH3)-
    R2基 (但し、R2は前記と同じ意味) ； -CH(R3)-X-R4基
    〔但し、X は前記と同じ意味であり、R3はC1〜C7アルキ
    ル基およびR4はC1〜C7アルキル基を意味するか、または
    R3とR4が一緒になって -(CH2)m - ( ここで、m は３ま
    たは４）を意味し、-(CH2)m - は場合により１〜３個の
    C1〜C7アルキル基で置換されていてもよい〕; -CH(R5)
    -OCOR6基〔但し、R5は水素もしくはC1〜C7アルキル基を
    意味し、R6は非置換もしくは置換のC1〜C7アルキル、C3
    〜C12 シクロアルキル、C3〜C12 シクロアルケニルもし
    くはC2〜C8アルケニル基を意味し、この置換基はハロゲ
    ン、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルキルチオ、C1〜C7ア
    ルキルスルフィニル、C1〜C7アルキルスルホニル、 -NH
    CO-(C1〜C7アルキル) および -OCO-( C1 〜C7アルキ
    ル) 基よりなる群から選ばれるか、またはR6は非置換も
    しくは置換のフェニルもしくはベンジル基を意味し、こ
    の置換基はC1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、ハロゲ
    ン、カルバモイル、C2〜C8アルコキシカルボニル、C2〜
    C8アルカノイルオキシ、C1〜C7ハロアルキル、モノ (C1
    〜C7アルキル) アミノ、ジ (C1〜C7アルキル) アミノ、
    モノ (C1〜C7アルキル) カルバモイル、ジ (C1〜C7アル
    キル) カルバモイル、C1〜C7アルキルチオ、C1〜C7アル
    キルスルフィニルおよびC1〜C7アルキルスルホニル基よ
    りなる群から選ばれれる〕； -CH(R5)-COOR6基 (但し、
    R5とR6は前記に同じ意味) ；または CH(R5)-CONR7R8 基
    (但し、R5は前記に同じ意味であり、R7とR8は同一でも
    異別でもよく、それぞれ水素、C1〜C7アルキル、C3〜C
    12 シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基を意
    味するか、またはR7とR8が一緒になって-NR7R8が飽和単
    環式第二アミンの残基を表していてもよい) ；Ｒ1 はC1
    〜C7アルキル基を意味し；そしてＡｒは少なくとも１個
    の芳香核を含有する２価基を意味する；但し、Ａｒで表
    される２価基が非置換フェニレン基である場合には、Ｒ
    はC6〜C12 シクロアルキル-Cp H2p - 基（ｐは前記と同
    じ意味）以外の基である。
  2. 【請求項２】 一般式 (II) におけるＲが、０〜４個の
    メチル置換基を有する環原子６〜８個のC6〜C12 シクロ
    アルキル-Cp H2p - 基であり、ｐが０もしくは１であ
    る、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 一般式 (II) におけるＲがシクロヘキシ
    ルである、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 一般式 (II) におけるＲが2,6-ジメチル
    シクロヘキシルまたは3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキ
    シルである、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 一般式 (II) におけるＲが２もしくは３
    個の環が橋かけ結合された飽和脂環式炭化水素系からな
    るC6〜C18 ポリシクロアルキル-Cp H2p - 基(但し、
    ０、１もしくは２個のメチル置換基を有し、ポリシクロ
    アルキル部分の合計炭素数が６〜18であり、ｐが０、１
    もしくは２である) であるか、またはＲが２もしくは３
    個の環が橋かけ結合された不飽和脂環式炭化水素系から
    なるC6〜C18 ポリシクロアルケニル-Cp H2p - 基 (但
    し、０、１もしくは２個のメチル置換基を有し、ポリシ
    クロアルケニル部分の合計炭素数が６〜18であり、ｐが
    ０、１もしくは２である) である、請求項１記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 一般式 (II) におけるＲが、アダマンチ
    ル、ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルメチル、ア
    ダマンチルエチル、ノルボルニルメチル、ノルボルニル
    エチルもしくはノルボルネニルであり、好ましくは、Ｒ
    が (アダマント−１−イル）エチル、 (アダマント−１
    −イル）メチルもしくは (ノルボルン−２−イル）メチ
    ルである、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 一般式 (II) におけるＲが、 -CH(R5)-O
    COR6基または -CH(R5)-CONR7R8 (式中、R5、R6、R7およ
    びR8は請求項１記載と同じ意味) である、請求項１記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 R5が水素であり、R6がC1〜C7アルキル基
    である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 一般式 (II) におけるＲがピバリルオキ
    シメチルもしくはカルバモイルメチルである、請求項７
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 一般式 (II) におけるｎが０、１もし
    くは２である、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒがフェニレン基を含む２価基である、請求項１記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが非置換フェニレン基である、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが1,4-フェニレンもしくは1,3 フェニレン基である、
    請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキル−Ｏ−C1〜C7ア
    ルキレン- 、C2〜C8アルケニル、C1〜C7アルキル−Ｓ
    −、C2〜C8アルケニル−Ｏ−、C3〜C12 シクロアルキ
    ル、C1〜C7アルキル-CONH-、C1〜C7アルキル-CO-、また
    はH2NCO-C1〜C7アルキレン- 基で置換されたフェニレン
    基、特にＡｒが CH3CH2-、CH3-、CH3OCH2CH2- 、CH2=CH
    -CH2- 、CH3-S-、CH2=CH-CH2-O- 、シクロペンチル、CH
    3CH2CH2CONH-、CH3CONH-、 CH3CO-もしくは H2NCO-CH2-
    基を持ったフェニレン基である、請求の範囲第11項に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが、２もしくは３個の環を含み、場合によりＮ、Ｏお
    よびＳよりなる群から選ばれた１もしくは２個のヘテロ
    環原子を含有していてもよい２価縮合環系、特にＡｒが
    下記構造式の縮合環系を含有する基である、請求項１記
    載の方法。 【化３】
  16. 【請求項１６】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが下記構造式で示される基である、請求項１記載の方
    法。 【化４】
  17. 【請求項１７】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが、２価フェニル−C1〜C3アルキレン−フェニル基、
    特にＡｒがフェニレン−C1〜C3アルキレン−フェニル基
    である、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるＡ
    ｒが次式で示される基である、請求項17記載の方法。 【化５】
  19. 【請求項１９】 一般式 (II) におけるＲＯＣＯ−Ｃn
    Ｈ2n−基が、既知β遮断薬の対応する環上の水素原子１
    個を置換した構造を有し、一般式 (II) の化合物の構造
    はその他の点ではすべて既知のβ遮断薬の構造と同一で
    ある、請求項１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記既知のβ遮断薬が、メトプロロー
    ル、ブフロロール、アルプレノロール、ブノロール、キ
    シプラノロール、ナドロール、チプレノロール、オキシ
    プレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルテ
    オロール、プロプラノロール、アセブトロール、アテノ
    ロールまたはプラクトロールである、請求項19記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 一般式 (II) におけるＲＯＣＯ−Ｃn
    Ｈ2n−基が、既知β遮断薬の対応する環上の不可欠では
    ない置換基を置換した構造を有し、一般式 (II) の化合
    物の構造はその他の点ではすべて既知のβ遮断薬の構造
    と同一である、請求項１記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記不可欠ではない置換基が、低級ア
    ルキルもしくは低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン置換
    基、特に CH3- 、CH3CH2- またはCH3OCH2CH2- 置換基で
    ある、請求項21記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記既知のβ遮断薬がメトプロロー
    ル、ブフロロールまたはキシプラノロールである、請求
    項22記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記不可欠ではない置換基が、低級ア
    ルキル-CONH-もしくはH2NCO-低級アルキレン- 置換基、
    特にCH3CH2CH2CONH-基である、請求項21記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記既知のβ遮断薬がアセブトロー
    ル、アテノロールまたはプラクトロールである、請求項
    24記載の方法。
  26. 【請求項２６】 一般式 (Ｉ) および (II) におけるR1
    がイソプロピルもしくは tert-ブチル基である、請求項
    １記載の方法。
  27. 【請求項２７】 一般式 (II) の化合物が、シクロヘキ
    シル・４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
    ノ）プロポキシフェニルアセテート、 2,6−ジメチルシ
    クロヘキシル・４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
    ルアミノ）プロポキシフェニルアセテート、または 3,
    3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル・４−（２−ヒド
    ロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシフェニル
    アセテート、或いはこれらの化合物のいずれかの薬剤用
    に許容されうる酸付加塩である、請求項１記載の方法。
  28. 【請求項２８】 一般式 (II) の化合物が、 (アダマン
    ト−１−イル）エチル・４−（２−ヒドロキシ−３−イ
    ソプロピルアミノ）プロポキシフェニルアセテート、
    (アダマント−１−イル）メチル・４−（２−ヒドロキ
    シ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシフェニルアセ
    テートまたは (ノルボルン−２−イル）メチル・４−
    （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキ
    シフェニルアセテート、或いはこれらの化合物のいずれ
    かの薬剤用に許容されうる酸付加塩である、請求項１記
    載の方法。
  29. 【請求項２９】 一般式 (II) の化合物が、ピバリルオ
    キシメチル・４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
    アミノ）プロポキシフェニルアセテートまたはカルバモ
    イルメチル・４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
    アミノ）プロポキシフェニルアセテート、或いはこれら
    の化合物のいずれかの薬剤用に許容されうる酸付加塩で
    ある、請求項１記載の方法。
JP6161596A 1984-03-14 1994-07-13 β−アドレナリン遮断薬の緩和化方法 Expired - Lifetime JP2561034B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58935984A 1984-03-14 1984-03-14
US589359 1984-03-14

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60500999A Division JPH08799B2 (ja) 1984-03-14 1985-02-28 緩和β−アドレナリン遮断薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07238017A true JPH07238017A (ja) 1995-09-12
JP2561034B2 JP2561034B2 (ja) 1996-12-04

Family

ID=24357687

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60500999A Expired - Lifetime JPH08799B2 (ja) 1984-03-14 1985-02-28 緩和β−アドレナリン遮断薬
JP6161596A Expired - Lifetime JP2561034B2 (ja) 1984-03-14 1994-07-13 β−アドレナリン遮断薬の緩和化方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60500999A Expired - Lifetime JPH08799B2 (ja) 1984-03-14 1985-02-28 緩和β−アドレナリン遮断薬

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0174956B1 (ja)
JP (2) JPH08799B2 (ja)
CA (1) CA1330992C (ja)
DE (1) DE3579203D1 (ja)
DK (1) DK168285B1 (ja)
WO (1) WO1985004168A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3579203D1 (de) * 1984-03-14 1990-09-20 Nicholas S Bodor Sanfte beta-adrenergische blockierende agenzien.
JP2521317B2 (ja) * 1986-09-02 1996-08-07 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー ｄｌ―メチル３―［４―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノ）プロポキシ］フエニルプロピオネ―ト［（ｄｌ―エスモロ―ル）］の分割
US5268183A (en) * 1990-05-04 1993-12-07 Vidrio Plano De Mexico, S.A. Mold apparatus having an outwardly angled seal for encapsulating a glass sheet
ATE260931T1 (de) * 1997-06-30 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Verfahren zur identifizierung von verbindungen mit verminderter systemischer aktivität

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61501448A (ja) * 1984-03-14 1986-07-17 ボ−ダ−，ニコラス・エス 緩和β−アドレナリン遮断薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004087L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ...
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61501448A (ja) * 1984-03-14 1986-07-17 ボ−ダ−，ニコラス・エス 緩和β−アドレナリン遮断薬

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08799B2 (ja) 1996-01-10
JPS61501448A (ja) 1986-07-17
DK522885D0 (da) 1985-11-13
DK168285B1 (da) 1994-03-07
DE3579203D1 (de) 1990-09-20
CA1330992C (en) 1994-07-26
WO1985004168A1 (en) 1985-09-26
EP0174956A1 (en) 1986-03-26
JP2561034B2 (ja) 1996-12-04
DK522885A (da) 1985-11-13
EP0174956B1 (en) 1990-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5366997A (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
FI85263B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter.
JP2005320340A (ja) アダマンタン誘導体
JPH04503669A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
JP2561034B2 (ja) β−アドレナリン遮断薬の緩和化方法
KR19980081125A (ko) 항염증작용과 근육이완작용을 갖는 콜히친 및 치오콜히친유도체들
EP0846109B1 (en) Quinone compound, its production and use
US4829086A (en) Soft β-adrenergic blocking agents
US5135926A (en) Soft β-adrenergic blocking agents
US5482961A (en) Soft β-adrenergic blocking agents
US6251882B1 (en) Alkyl ketones as potent anti-cancer agents
US5202347A (en) Soft β-adrenergic blocking agents
US5917057A (en) N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, n-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues
US8022055B2 (en) Betulinic acid derivatives
US5258405A (en) Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
CA1320200C (en) Cyclic ether derivatives having an anti-shock activity or a paf-antagonistic activity
JPH072792A (ja) アミノ二環式化合物
KR900006219B1 (ko) 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법
FI90539C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi
US4829090A (en) Chrysene derivatives
JPH0377179B2 (ja)
EP0283147B1 (en) Labile ketone derivatives of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers
JPH0341458B2 (ja)
US4810727A (en) Chrysene compound
JPH08772B2 (ja) プロスタグランデインｉ▲下２▼生成亢進剤

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 19960730

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term