JPH07242585A - 細胞毒性ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン化合物およびその製法 - Google Patents
細胞毒性ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン化合物およびその製法Info
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- JPH07242585A JPH07242585A JP4327146A JP32714692A JPH07242585A JP H07242585 A JPH07242585 A JP H07242585A JP 4327146 A JP4327146 A JP 4327146A JP 32714692 A JP32714692 A JP 32714692A JP H07242585 A JPH07242585 A JP H07242585A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規な細胞毒性化合物、その製法、その利用
法を提供する。 【構成】 一般式VIIa細胞毒性抗腫瘍性８−ヒドロキシ
−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６
−ジイン環系化合物類、その新規な製造法及びその悪性
腫瘍の治療用剤。一般式VIIaの化合物の具体例にはコバ
ルト、ヘキサカルボニル〔μ−〔（６，７−ｎ）−１−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−８−ヒドロキシ−１０−フェニルチオビシクロ
〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン−
１３−オン〕〕ジ（Ｃｏ−Ｃｏ）がある。
法を提供する。 【構成】 一般式VIIa細胞毒性抗腫瘍性８−ヒドロキシ
−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６
−ジイン環系化合物類、その新規な製造法及びその悪性
腫瘍の治療用剤。一般式VIIaの化合物の具体例にはコバ
ルト、ヘキサカルボニル〔μ−〔（６，７−ｎ）−１−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−８−ヒドロキシ−１０−フェニルチオビシクロ
〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン−
１３−オン〕〕ジ（Ｃｏ−Ｃｏ）がある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞毒性化合物類、そ
れらの抗腫瘍剤としての使用、それらの新規な製法、そ
のとき得られる中間体類に関するものである。
れらの抗腫瘍剤としての使用、それらの新規な製法、そ
のとき得られる中間体類に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エスペラミシン及びカリケミシンは、微
生物源から単離されるきわめて強い抗腫瘍性抗生物質の
類に属する。エスペラミシン及びカリケミシンの構造解
明研究は、それぞれＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
９８７，１０９：３４６１〜３４６２およびＪ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９：３４６４〜３
４６６に報告された。これらの抗生物質は、アリル性ト
リスルフィド側鎖をもつビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カン環系を含有する共通のアグリコンコアを共有する。
生物源から単離されるきわめて強い抗腫瘍性抗生物質の
類に属する。エスペラミシン及びカリケミシンの構造解
明研究は、それぞれＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
９８７，１０９：３４６１〜３４６２およびＪ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９：３４６４〜３
４６６に報告された。これらの抗生物質は、アリル性ト
リスルフィド側鎖をもつビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カン環系を含有する共通のアグリコンコアを共有する。
【化５】
【０００３】これらの抗生物質の提案された作用機作
は、まず、トリスルフィドを生物還元的に活性化してチ
オールを生じ、これがα，β−不飽和エノンに分子内付
加することを含む。得られた橋頭炭素原子の混成という
変化により、ジイネン部分の２つの末端が近接して結合
し、ベンゼン１，４−ジラジカルを生成し、これがＤＮ
Ａの糖燐酸骨格から水素原子を引き出して一本鎖及び二
本鎖分裂を起こす。
は、まず、トリスルフィドを生物還元的に活性化してチ
オールを生じ、これがα，β−不飽和エノンに分子内付
加することを含む。得られた橋頭炭素原子の混成という
変化により、ジイネン部分の２つの末端が近接して結合
し、ベンゼン１，４−ジラジカルを生成し、これがＤＮ
Ａの糖燐酸骨格から水素原子を引き出して一本鎖及び二
本鎖分裂を起こす。
【０００４】これらの化合物の独特な構造及び作用機作
は、二環性ジイネンコア断片合成への大きな興味を生ん
だ。１０員環を形成するため希望のジイネン断片をもつ
シクロヘキシル化合物の閉環を達成するための戦略は、
数多く工夫されている。
は、二環性ジイネンコア断片合成への大きな興味を生ん
だ。１０員環を形成するため希望のジイネン断片をもつ
シクロヘキシル化合物の閉環を達成するための戦略は、
数多く工夫されている。
【０００５】Ｋｅｎｄｅら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９
８８，２９：４２１７〜４２２０）は、３，３−（１，
２−エチレンジオキシ）−５−（３−ヘキセン−１，
５，ジイニル）−１−シクロヘキセンカルボキシアルデ
ヒドをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理
した後、エチレンジオキシケトン保護基を除去して８−
ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，９
−ジエン−２，６−ジイン−１１−オンを得た。
８８，２９：４２１７〜４２２０）は、３，３−（１，
２−エチレンジオキシ）−５−（３−ヘキセン−１，
５，ジイニル）−１−シクロヘキセンカルボキシアルデ
ヒドをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理
した後、エチレンジオキシケトン保護基を除去して８−
ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，９
−ジエン−２，６−ジイン−１１−オンを得た。
【０００６】Ｍａｇｎｕｓら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１９８８，１１０：１６２６〜１６２８）は、
−７８℃において四塩化チタン／ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）で処理して１，４−ビ
ス（ＴＢＳオキシ）−４−（７−メトキシ−３−ヘプテ
ン−１，５−ジイニル）シクロヘキセンジコバルトヘキ
サカルボニル錯体から１−（ＴＢＳオキシ）ビシクロ
〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン−
１０−オンのジコバルトヘキサカルボニル錯体〔ＴＢＳ
＝ｔ−ブチルジメチルシリル〕の製造を報告した。しか
し、この生成物の脱錯体化は、この分子の、対応するベ
ンゼンノイド化合物への分解を引き起こした。
ｏｃ．，１９８８，１１０：１６２６〜１６２８）は、
−７８℃において四塩化チタン／ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）で処理して１，４−ビ
ス（ＴＢＳオキシ）−４−（７−メトキシ−３−ヘプテ
ン−１，５−ジイニル）シクロヘキセンジコバルトヘキ
サカルボニル錯体から１−（ＴＢＳオキシ）ビシクロ
〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン−
１０−オンのジコバルトヘキサカルボニル錯体〔ＴＢＳ
＝ｔ−ブチルジメチルシリル〕の製造を報告した。しか
し、この生成物の脱錯体化は、この分子の、対応するベ
ンゼンノイド化合物への分解を引き起こした。
【０００７】Ｍａｇｎｕｓら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１９８８，１１０：６９２１〜６９２３）及び
Ｔａｍｉｏｋａら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８９，３
０：８５１〜８５４）は、四塩化チタン／ＤＡＢＣＯで
処理した後、ヨード又は酸化トリメチルアミンで脱錯体
化して１，６−ビス（ＴＢＳオキシ）−６−（７−メト
キシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シクロヘキセ
ンジコバルトヘキサカルボニル錯体から１−（ＴＢＳオ
キシ）ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−
２，６−ジイン−１３−オン（二環性ケトン）の製造を
報告した。Ｍａｇｎｕｓらは、更にこの二環性ケトン産
物をカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）と
塩化フェニルセレンで処理してα−フェニルセレニドを
形成させ、これを過酸化水素で酸化し、１−（ＴＢＳオ
キシ）−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，９−ジ
エン−２，６−ジイン−１３−オン（二環性エノン）を
得た。後者の産物は、二環性ケトンのＴＢＳエノールエ
ーテルを二酸化セレンで酸化した時にも副生成物として
得られた（Ｍａｇｎｕｓら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９
８９，３０：３６３７〜３７４０）。
ｏｃ．，１９８８，１１０：６９２１〜６９２３）及び
Ｔａｍｉｏｋａら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８９，３
０：８５１〜８５４）は、四塩化チタン／ＤＡＢＣＯで
処理した後、ヨード又は酸化トリメチルアミンで脱錯体
化して１，６−ビス（ＴＢＳオキシ）−６−（７−メト
キシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シクロヘキセ
ンジコバルトヘキサカルボニル錯体から１−（ＴＢＳオ
キシ）ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−
２，６−ジイン−１３−オン（二環性ケトン）の製造を
報告した。Ｍａｇｎｕｓらは、更にこの二環性ケトン産
物をカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）と
塩化フェニルセレンで処理してα−フェニルセレニドを
形成させ、これを過酸化水素で酸化し、１−（ＴＢＳオ
キシ）−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，９−ジ
エン−２，６−ジイン−１３−オン（二環性エノン）を
得た。後者の産物は、二環性ケトンのＴＢＳエノールエ
ーテルを二酸化セレンで酸化した時にも副生成物として
得られた（Ｍａｇｎｕｓら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９
８９，３０：３６３７〜３７４０）。
【０００８】Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙら（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０：６８９０〜６８
９１）は、塩基で処理して３−メトキシ−５−（ＴＢＳ
オキシ）−５−（３−ヘキセン−１，５−ジイニル）−
１，６−シクロヘキサジエンカルボキシアルデヒド６−
スピロエチレンエポキシドから１−（ＴＢＳオキシ）−
８−ヒドロキシ−１１−メトキシ−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデク−４，９，１１−トリエン−２，６−ジイ
ン１３−スピロエチレンエポキシドの製造を報告した。
この生成物を更に処理して、とりわけ、１，８−ジヒド
ロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，９−ジ
エン−２，６−ジイン−１１，１３−ジオン、および対
応する１１−エチレンケタール、ならびに１，８−ジヒ
ドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，エン
−２，６−ジイン−１１，１３−ジオンを得た。後者の
化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＤＮＡを開裂することが
示された（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４：
２７８１〜２７８３及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９８９，１１１：７６３８〜７６４１）。
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０：６８９０〜６８
９１）は、塩基で処理して３−メトキシ−５−（ＴＢＳ
オキシ）−５−（３−ヘキセン−１，５−ジイニル）−
１，６−シクロヘキサジエンカルボキシアルデヒド６−
スピロエチレンエポキシドから１−（ＴＢＳオキシ）−
８−ヒドロキシ−１１−メトキシ−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデク−４，９，１１−トリエン−２，６−ジイ
ン１３−スピロエチレンエポキシドの製造を報告した。
この生成物を更に処理して、とりわけ、１，８−ジヒド
ロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，９−ジ
エン−２，６−ジイン−１１，１３−ジオン、および対
応する１１−エチレンケタール、ならびに１，８−ジヒ
ドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４，エン
−２，６−ジイン−１１，１３−ジオンを得た。後者の
化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＤＮＡを開裂することが
示された（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４：
２７８１〜２７８３及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９８９，１１１：７６３８〜７６４１）。
【０００９】Ｍａｇｎｕｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９０，５５（６）：１７０９〜１７１１）
は、６−ＴＢＳオキシ−６−（７−オキソ−３−ヘキセ
ン−１，５−ジイニル）シクロヘキサノンジコバルト錯
体をジブチルホウ素トリフレート／ＤＡＢＣＯで処理し
て閉環を行った後、Ｎ−メチル−モルホリンオキシドに
よってコバルトカルボニル基を除去して８−ヒドロキシ
−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク
−４−エン−２，６−ジイン−１３−オンを製造するこ
とを報告した。
ｍ．，１９９０，５５（６）：１７０９〜１７１１）
は、６−ＴＢＳオキシ−６−（７−オキソ−３−ヘキセ
ン−１，５−ジイニル）シクロヘキサノンジコバルト錯
体をジブチルホウ素トリフレート／ＤＡＢＣＯで処理し
て閉環を行った後、Ｎ−メチル−モルホリンオキシドに
よってコバルトカルボニル基を除去して８−ヒドロキシ
−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク
−４−エン−２，６−ジイン−１３−オンを製造するこ
とを報告した。
【００１０】Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙら（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２：３２５３〜３２
５５）は、ｄ１−カリケアミシノンの全合成を報告し
た。
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２：３２５３〜３２
５５）は、ｄ１−カリケアミシノンの全合成を報告し
た。
【００１１】閉環のための既知の方法は、製造するのが
困難である扱いにくい中間体の使用を必要とするか、又
はいくつかの鍵となる官能性を欠く二環性ジイネンを生
じる。本発明の方法は、これらの問題を避け、多くの鍵
となる官能性をもつ二環性ジイネンへの効率のより高い
経路を提供する。更に、本方法は単一の対のジアステレ
オマーを生成し、エスペラミシンアグリコンの８−ヒド
ロキシ基と同じ相対立体化学配置を有する８−ヒドロキ
シ基の導入を可能にする。
困難である扱いにくい中間体の使用を必要とするか、又
はいくつかの鍵となる官能性を欠く二環性ジイネンを生
じる。本発明の方法は、これらの問題を避け、多くの鍵
となる官能性をもつ二環性ジイネンへの効率のより高い
経路を提供する。更に、本方法は単一の対のジアステレ
オマーを生成し、エスペラミシンアグリコンの８−ヒド
ロキシ基と同じ相対立体化学配置を有する８−ヒドロキ
シ基の導入を可能にする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、式ＶＩＩａに
示す抗腫瘍性ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エ
ン−２，６−ジイン−１３−オン誘導体を提供する。
示す抗腫瘍性ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エ
ン−２，６−ジイン−１３−オン誘導体を提供する。
【化６】 ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方とも
水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方が
ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲ
ｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８
アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリー
ル、Ｃ７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルで
あり；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８ア
ルキル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキ
ル、ピリジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８ア
ルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルで
ある；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素
で…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシで
はない；あるいは薬学的に許容されるこれらの塩。
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方とも
水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方が
ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲ
ｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８
アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリー
ル、Ｃ７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルで
あり；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８ア
ルキル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキ
ル、ピリジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８ア
ルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルで
ある；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素
で…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシで
はない；あるいは薬学的に許容されるこれらの塩。
【００１３】明細書中のビシクロ〔７．３．１〕トリデ
ク−４−エン−２，６−ジイン環系の番号付けを以下に
示す。
ク−４−エン−２，６−ジイン環系の番号付けを以下に
示す。
【化７】
【００１４】“１０員環”とは、ビシクロ〔７．３．
１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン環系の炭素原
子１〜９および１３によって規定される環のことであ
る。
１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン環系の炭素原
子１〜９および１３によって規定される環のことであ
る。
【００１５】ジコバルトヘキサカルボニル錯体化炭素−
炭素三重結合は以下の式で示される。
炭素三重結合は以下の式で示される。
【化８】 この基は、明細書中“コバルトカルボニル錯体”または
“コバルト錯体”とも記載される。ジコバルトヘキサカ
ルボニル基は、炭素−炭素三重結合保護基として使用す
ることができる。コバルト錯体化アセチレンは、Ｎｉｃ
ｈｏｌａｓ，Ｋ．Ｍ．による総説Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｉ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃｓｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，
２０：２０７〜２１４の主題である。
“コバルト錯体”とも記載される。ジコバルトヘキサカ
ルボニル基は、炭素−炭素三重結合保護基として使用す
ることができる。コバルト錯体化アセチレンは、Ｎｉｃ
ｈｏｌａｓ，Ｋ．Ｍ．による総説Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｉ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃｓｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，
２０：２０７〜２１４の主題である。
【００１６】“ＴＢＳ”はｔ−ブチルジメチルシリル
〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルとも記載
される〕の略語として、明細書を通じて使用される。
“アルキル”は、直鎖状炭素鎖および分岐状炭素鎖を含
む。“ハロ”あるいは“ハロゲン”は、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を含む。“薬学的に許容される塩”は、ひ
とつあるいはそれ以上の塩基性窒素原子を含む化合物
と、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの非有機酸または酢
酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸などの有機酸と
で形成した酸付加塩を含む。
〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルとも記載
される〕の略語として、明細書を通じて使用される。
“アルキル”は、直鎖状炭素鎖および分岐状炭素鎖を含
む。“ハロ”あるいは“ハロゲン”は、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を含む。“薬学的に許容される塩”は、ひ
とつあるいはそれ以上の塩基性窒素原子を含む化合物
と、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの非有機酸または酢
酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸などの有機酸と
で形成した酸付加塩を含む。
【００１７】本発明は、式ＶＩＩａに示す新規な化合物
を提供する。
を提供する。
【化９】 ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方と
も水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方
がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ
１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサ
リルであり；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ
１−８アルキル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルであり；
ＲｖはＣ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキルである；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、
Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で…………が二重結合である
とき、Ｒｚはヒドロキシではない；あるいは薬学的に許
容されるこれらの塩。
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方と
も水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方
がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ
１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサ
リルであり；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ
１−８アルキル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルであり；
ＲｖはＣ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキルである；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、
Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で…………が二重結合である
とき、Ｒｚはヒドロキシではない；あるいは薬学的に許
容されるこれらの塩。
【００１８】式ＶＩＩｂに示す化合物のひとつの望まし
い具体例は、
い具体例は、
【化１０】 ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｚは水素、ヒドロキ
シ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルであり；
ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキ
ル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピ
リジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７ −１４アラルキルであ
る；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で
…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシでは
ない；あるいは薬学的に許容されるこれらの塩。Ｒｗが
水素であることが、より望ましい。
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｚは水素、ヒドロキ
シ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルであり；
ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキ
ル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピ
リジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７ −１４アラルキルであ
る；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で
…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシでは
ない；あるいは薬学的に許容されるこれらの塩。Ｒｗが
水素であることが、より望ましい。
【００１９】式ＶＩＩｂに示す化合物のその他の望まし
い具体例は、…………は二重結合あるいはエポキシであ
り；Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙはすべて水素であり；Ｒｚは−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＯＣ（Ｏ）
ＯＲｖ；あるいは…………がエポキシのときＲｚはヒド
ロキシであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルであり；
ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキ
ル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピ
リジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルであ
る。ＲｓがＣ１−８アルキルあるいはキノキサリル；Ｒ
ｔが水素；ＲｕがＣ１−８アルキル、アミノ置換Ｃ
１−８アルキル、ピリジル、キノキサリル；あるいはＲ
ｔとＲｕがともにＣ１−８アルキル；ＲｖがＣ１−８ア
ルキルあるいはハロ置換Ｃ１−８アルキルであること
が、より望ましい。
い具体例は、…………は二重結合あるいはエポキシであ
り；Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙはすべて水素であり；Ｒｚは−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＯＣ（Ｏ）
ＯＲｖ；あるいは…………がエポキシのときＲｚはヒド
ロキシであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、ピリジル、キノキサリルであり；
ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキ
ル、アミノ置換Ｃ２−８アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピ
リジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルであ
る。ＲｓがＣ１−８アルキルあるいはキノキサリル；Ｒ
ｔが水素；ＲｕがＣ１−８アルキル、アミノ置換Ｃ
１−８アルキル、ピリジル、キノキサリル；あるいはＲ
ｔとＲｕがともにＣ１−８アルキル；ＲｖがＣ１−８ア
ルキルあるいはハロ置換Ｃ１−８アルキルであること
が、より望ましい。
【００２０】式ＶＩＩｂに示す化合物のその他の望まし
い具体例は、ＲｗとＲｚはともに水素であり；…………
は単結合あるいは二重結合であり；ＲｘとＲｙは片方が
水素でもう片方が水素あるいはヒドロキシ；あるいはＲ
ｘとＲｙは合わせてオキソ基である。Ｒｗ、Ｒｘ、
Ｒｙ、Ｒｚがすべて水素で…………が単結合であること
が、より望ましい。その他の望ましい具体例は、Ｒｗと
Ｒｚはともに水素であり；…………は二重結合であり；
ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいはヒド
ロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせオキソ基である。
い具体例は、ＲｗとＲｚはともに水素であり；…………
は単結合あるいは二重結合であり；ＲｘとＲｙは片方が
水素でもう片方が水素あるいはヒドロキシ；あるいはＲ
ｘとＲｙは合わせてオキソ基である。Ｒｗ、Ｒｘ、
Ｒｙ、Ｒｚがすべて水素で…………が単結合であること
が、より望ましい。その他の望ましい具体例は、Ｒｗと
Ｒｚはともに水素であり；…………は二重結合であり；
ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいはヒド
ロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせオキソ基である。
【００２１】Ｒｗが水素であり；Ｒｚがヒドロキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙが合わせてオキソ基で
あり；…………が二重結合である式ＶＩＩｂに示す化合
物類は、二酸化セレンなどの常套的アリル酸化剤を用
い、式ＶＩＩｃに示す化合物から得ることができる。
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙが合わせてオキソ基で
あり；…………が二重結合である式ＶＩＩｂに示す化合
物類は、二酸化セレンなどの常套的アリル酸化剤を用
い、式ＶＩＩｃに示す化合物から得ることができる。
【化１１】 この酸化反応の前に、ヒドロキシ基をｔ−ブチルジメチ
ルシリルなどの適当なブロツキング基で保護することが
できる。酸化反応を行うと、通常、アリル性アルコール
と対応するオキソ産物類との混合物が得られる；常套的
クロマトグラフィー技術を用い、この混合物を分離する
ことができる。ヒドロキシ保護基があれば、酸化した後
に除去して分離し、希望の化合物を得る。脱保護法は、
保護基の特性により選択し、例えば酸性あるいは塩基性
条件下での加水分解やアルコーリシスが使用できる。Ｒ
１がｔ−ブチルジメチルシリルであるとき、例えばアセ
トニトリル中でトリフルオロメタンスルフォン酸テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドやフッ化水素酸水溶液を
用い、この原子団を除去することができる。式ＶＩＩｃ
に示した化合物は、以下の実施例４に記載した方法で調
製することができる。
ルシリルなどの適当なブロツキング基で保護することが
できる。酸化反応を行うと、通常、アリル性アルコール
と対応するオキソ産物類との混合物が得られる；常套的
クロマトグラフィー技術を用い、この混合物を分離する
ことができる。ヒドロキシ保護基があれば、酸化した後
に除去して分離し、希望の化合物を得る。脱保護法は、
保護基の特性により選択し、例えば酸性あるいは塩基性
条件下での加水分解やアルコーリシスが使用できる。Ｒ
１がｔ−ブチルジメチルシリルであるとき、例えばアセ
トニトリル中でトリフルオロメタンスルフォン酸テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドやフッ化水素酸水溶液を
用い、この原子団を除去することができる。式ＶＩＩｃ
に示した化合物は、以下の実施例４に記載した方法で調
製することができる。
【００２２】Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚがすべて水素で…
………が単結合である式ＶＩＩｂに示す化合物は、スキ
ーム１に示す方法により、調製することができる。
………が単結合である式ＶＩＩｂに示す化合物は、スキ
ーム１に示す方法により、調製することができる。
【化１２】
【００２３】スキーム１において、Ｒ１とＲはそれぞれ
独立にヒドロキシ保護基であり；Ｒ１はｔ−ブチルジメ
チルシリルであることが望ましく、Ｒはトリメチルシリ
ルであることが望ましい。化合物（１）は、望ましい脱
離基であるフェノキシが描かれているが、他の脱離基、
例えばトリフルオロメタンスルフォニルオキシ、メトキ
シ、アセトキシも使用できる。化合物（１）から化合物
（２）への環化は、化合物（１）をルイス酸で処理する
ことにより行う；適当なルイス酸は、例えば、塩化チタ
ン（ＩＶ）、ボロントリフルオリドエテレート、エチル
アルミニウムジクロリド、チタニウム（ＩＶ）イソプロ
ポキシドなど、あるいはこれらの混合物であり；望まし
いルイス酸は、エチルアルミニウムジクロリド、あるい
は塩化チタン（ＩＶ）とチタニウム（ＩＶ）イソプロポ
キシドの混合物である。ルイス酸は、化合物（１）に対
して少なくとも等モル量使用する。反応は、塩素化され
た炭化水素（例えばメチレンクロリド）などの適当な不
活性有機溶媒中で、通常低温（例えば−７８℃から０
℃）で、出発物質の環化が完結するまで（一般に反応は
１時間あるいはそれ以内で完結する）で行う。
独立にヒドロキシ保護基であり；Ｒ１はｔ−ブチルジメ
チルシリルであることが望ましく、Ｒはトリメチルシリ
ルであることが望ましい。化合物（１）は、望ましい脱
離基であるフェノキシが描かれているが、他の脱離基、
例えばトリフルオロメタンスルフォニルオキシ、メトキ
シ、アセトキシも使用できる。化合物（１）から化合物
（２）への環化は、化合物（１）をルイス酸で処理する
ことにより行う；適当なルイス酸は、例えば、塩化チタ
ン（ＩＶ）、ボロントリフルオリドエテレート、エチル
アルミニウムジクロリド、チタニウム（ＩＶ）イソプロ
ポキシドなど、あるいはこれらの混合物であり；望まし
いルイス酸は、エチルアルミニウムジクロリド、あるい
は塩化チタン（ＩＶ）とチタニウム（ＩＶ）イソプロポ
キシドの混合物である。ルイス酸は、化合物（１）に対
して少なくとも等モル量使用する。反応は、塩素化され
た炭化水素（例えばメチレンクロリド）などの適当な不
活性有機溶媒中で、通常低温（例えば−７８℃から０
℃）で、出発物質の環化が完結するまで（一般に反応は
１時間あるいはそれ以内で完結する）で行う。
【００２４】化合物（２）のジコバルトヘキサカルボニ
ル基は、ヨウ素、硝酸鉄（ＩＩＩ）（硝酸第二鉄）、３
級アミンＮ−オキシド（例えばＮ−メチルモルフォリン
−Ｎ−オキシドやトリメチルアミン−Ｎ−オキシド）、
メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、硝酸セリウムア
ンモニウム（ＣＡＮ）などの脱錯体化試薬を用いて除去
する。望ましい脱錯体化試薬は硝酸第二鉄であり、メタ
ノールやエタノールなどのアルコール溶媒中、室温で反
応を行い、化合物（３）を得る。その後、化合物（３）
のヒドロキシ保護基を、上記化合物（３ａ）を得るとき
に考察した常套的脱保護法を用い、除去する。
ル基は、ヨウ素、硝酸鉄（ＩＩＩ）（硝酸第二鉄）、３
級アミンＮ−オキシド（例えばＮ−メチルモルフォリン
−Ｎ−オキシドやトリメチルアミン−Ｎ−オキシド）、
メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、硝酸セリウムア
ンモニウム（ＣＡＮ）などの脱錯体化試薬を用いて除去
する。望ましい脱錯体化試薬は硝酸第二鉄であり、メタ
ノールやエタノールなどのアルコール溶媒中、室温で反
応を行い、化合物（３）を得る。その後、化合物（３）
のヒドロキシ保護基を、上記化合物（３ａ）を得るとき
に考察した常套的脱保護法を用い、除去する。
【００２５】化合物（３）は、以下のスキームＩＩに示
す方法により、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚがすべて水素で
…………が二重結合である式ＶＩＩｂに示す化合物に変
換することができる。
す方法により、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚがすべて水素で
…………が二重結合である式ＶＩＩｂに示す化合物に変
換することができる。
【化１３】
【００２６】スキームＩＩにおいて、Ｒ１はヒドロキシ
保護基であり、ｔ−ブチルジメチルシリルが望ましい。
化合物（３）を塩基で処理してエノレート生成させ、そ
れを２，２’−ジピリジルジスルフィドと反応させて９
−ピリジルチオ置換中間体である化合物（４）を得る。
この反応における塩基は、脱プロトンできるものなら何
でもよく、例えばカリウム、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどを
含み；望ましい塩基は、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドである。反応は、テトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で、０℃以下（例えば約−７８℃）で行
う。化合物（４）をｍＣＰＢＡのような酸化性物質を用
いて酸化し、対応するスルフォキシドを得る。反応は、
メチレンクロリドのような不活性有機溶媒中で、スルフ
ォキシドが脱離して化合物（５）を得るのに十分な温度
と時間で行う；通常、脱離は、室温約３０分間でほとん
ど完結する。化合物（５）のヒドロキシ保護基を除去
し、化合物（６）を得る。２，２’−ジピリジルジスル
フィドは望ましい試薬として描かれているが、フェニル
チオ基と機能的に同等の基を導入できる他の基質も使用
でき；そのような他の適当な基質には、例えば、フェニ
ルセレニルクロリド、アリールジスルフィド類、アルキ
ルスルフィニルクロリド類、アリールスルフィニルクロ
リド類がある。
保護基であり、ｔ−ブチルジメチルシリルが望ましい。
化合物（３）を塩基で処理してエノレート生成させ、そ
れを２，２’−ジピリジルジスルフィドと反応させて９
−ピリジルチオ置換中間体である化合物（４）を得る。
この反応における塩基は、脱プロトンできるものなら何
でもよく、例えばカリウム、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどを
含み；望ましい塩基は、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドである。反応は、テトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で、０℃以下（例えば約−７８℃）で行
う。化合物（４）をｍＣＰＢＡのような酸化性物質を用
いて酸化し、対応するスルフォキシドを得る。反応は、
メチレンクロリドのような不活性有機溶媒中で、スルフ
ォキシドが脱離して化合物（５）を得るのに十分な温度
と時間で行う；通常、脱離は、室温約３０分間でほとん
ど完結する。化合物（５）のヒドロキシ保護基を除去
し、化合物（６）を得る。２，２’−ジピリジルジスル
フィドは望ましい試薬として描かれているが、フェニル
チオ基と機能的に同等の基を導入できる他の基質も使用
でき；そのような他の適当な基質には、例えば、フェニ
ルセレニルクロリド、アリールジスルフィド類、アルキ
ルスルフィニルクロリド類、アリールスルフィニルクロ
リド類がある。
【００２７】化合物（５）は、ＲｗとＲｚがともに水素
でＲｘとＲｙのうち片方がヒドロキシまたはＲｘとＲｙ
が合わせてオキソ基である式ＶＩＩｂに示す化合物に変
換することができる。まず、化合物（５）を二酸化セレ
ンあるいは他の適当なアリル酸化剤を用い、ジオキサン
のような適当な不活性有機溶媒中で、約５０℃から１１
０℃の範囲の高温で、処理する。得られた産物は、通
常、出発物質と、主生成物である希望のアリル性アルコ
ール（ＲｘあるいはＲｙがヒドロキシ）と、希望のジオ
ン（ＲｘとＲｙが合わせてオキソ基）とを含む混合物と
なり；希望の成分を、常套的クロマトグラフィー技術に
より、分離する。ジオンは、二酸化マンガンのような通
常の酸化剤を用い、アリル性アルコールから調製するこ
ともできる。その後、Ｒ１ヒドロキシ保護基を除去し、
希望の化合物を得る。
でＲｘとＲｙのうち片方がヒドロキシまたはＲｘとＲｙ
が合わせてオキソ基である式ＶＩＩｂに示す化合物に変
換することができる。まず、化合物（５）を二酸化セレ
ンあるいは他の適当なアリル酸化剤を用い、ジオキサン
のような適当な不活性有機溶媒中で、約５０℃から１１
０℃の範囲の高温で、処理する。得られた産物は、通
常、出発物質と、主生成物である希望のアリル性アルコ
ール（ＲｘあるいはＲｙがヒドロキシ）と、希望のジオ
ン（ＲｘとＲｙが合わせてオキソ基）とを含む混合物と
なり；希望の成分を、常套的クロマトグラフィー技術に
より、分離する。ジオンは、二酸化マンガンのような通
常の酸化剤を用い、アリル性アルコールから調製するこ
ともできる。その後、Ｒ１ヒドロキシ保護基を除去し、
希望の化合物を得る。
【００２８】Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙがすべて水素でＲｚがヒ
ドロキシで…………が単結合である式ＶＩＩｂに示す化
合物は、スキームＩＶに示す方法により調製することが
できる。
ドロキシで…………が単結合である式ＶＩＩｂに示す化
合物は、スキームＩＶに示す方法により調製することが
できる。
【化１４】
【００２９】スキームＩＶにおいて、Ｒ１はヒドロキシ
保護基であり、ｔ−ブチルジメチルシリルであることが
望ましい。化合物（７）を、テトラヒドロフラン中、亜
鉛とジエチルアルミニウムクロリドとチタニウム（Ｉ
Ｖ）イソプロポキシドで処理して閉環させ、化合物
（８）を得る。コバルトカルボニルを、先に記載した脱
錯体化試薬（望ましい脱錯体化試薬は硝酸第二鉄）を用
いて除去し、化合物（９）を得る。ヒドロキシ保護基を
除去し、希望の化合物（１０）を得る。
保護基であり、ｔ−ブチルジメチルシリルであることが
望ましい。化合物（７）を、テトラヒドロフラン中、亜
鉛とジエチルアルミニウムクロリドとチタニウム（Ｉ
Ｖ）イソプロポキシドで処理して閉環させ、化合物
（８）を得る。コバルトカルボニルを、先に記載した脱
錯体化試薬（望ましい脱錯体化試薬は硝酸第二鉄）を用
いて除去し、化合物（９）を得る。ヒドロキシ保護基を
除去し、希望の化合物（１０）を得る。
【００３０】Ｒｚが水素でＲｚ’がヒドロキシである式
ＶＩＩａに示す化合物を、熟練した有機化学者によく知
られたふたつの一般的なエピマー化法のいずれかを用
い、その８−エピマーに変換することができる。望まし
い方法は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）発明（総
説、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
１９８１年、１ページ）としてよく知られているもの
で、ヒドロキシ基を、トリフェニルフォスフィンとジア
ルキルアゾジカルボキシレート（例えばジエチルアゾジ
カルボキシレートやジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ート）の存在下で、安息香酸や置換安息香酸（例えばパ
ラニトロ安息香酸）のようなアリールカルボン酸と反応
させるものである。得られたアリールエステルを、酸性
条件下あるいは温和な塩基性条件下で、エステル加水分
解あるいはアルコーリシスし、希望のエピマー化したア
ルコールを得る。
ＶＩＩａに示す化合物を、熟練した有機化学者によく知
られたふたつの一般的なエピマー化法のいずれかを用
い、その８−エピマーに変換することができる。望まし
い方法は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）発明（総
説、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
１９８１年、１ページ）としてよく知られているもの
で、ヒドロキシ基を、トリフェニルフォスフィンとジア
ルキルアゾジカルボキシレート（例えばジエチルアゾジ
カルボキシレートやジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ート）の存在下で、安息香酸や置換安息香酸（例えばパ
ラニトロ安息香酸）のようなアリールカルボン酸と反応
させるものである。得られたアリールエステルを、酸性
条件下あるいは温和な塩基性条件下で、エステル加水分
解あるいはアルコーリシスし、希望のエピマー化したア
ルコールを得る。
【００３１】それに代わる方法として、このような変換
に有用であるとして知られる試薬を用いて；例えば活性
化したＤＭＳＯ（総説、Ｓｗｅｒｎ ａｎｄ Ｏｍｕｒ
ａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７８年、３４巻、１
６５１ページ）に基づく試薬や、（Ｄｅｓｓ ａｎｄ
ＭａｒｔｉｎらがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３
年、４８巻、４１５５ページに報告した）過イオディナ
ノンや、他の一般的な酸化剤例えばマンガン酸バリウ
ム、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジク
ロメート、二酸化マンガン、テトラ−ｎ−プロピルアン
モニウム過ルテネートを用いて、ヒドロキシ基を酸化
し、ケトンを得る。このようにして得たケトンを、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド、ソディウムボロヒドリ
ド、あるいは他のアルミニウムヒドリドや置換ボラン試
薬のような一般的な還元剤を用いて選択的に還元し、希
望のエピマー化したアルコールを得る。この方法では、
使用する試薬により酸化されたり還元されたりする他の
機能基を、最初に保護しておくことが望ましい。
に有用であるとして知られる試薬を用いて；例えば活性
化したＤＭＳＯ（総説、Ｓｗｅｒｎ ａｎｄ Ｏｍｕｒ
ａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７８年、３４巻、１
６５１ページ）に基づく試薬や、（Ｄｅｓｓ ａｎｄ
ＭａｒｔｉｎらがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３
年、４８巻、４１５５ページに報告した）過イオディナ
ノンや、他の一般的な酸化剤例えばマンガン酸バリウ
ム、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジク
ロメート、二酸化マンガン、テトラ−ｎ−プロピルアン
モニウム過ルテネートを用いて、ヒドロキシ基を酸化
し、ケトンを得る。このようにして得たケトンを、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド、ソディウムボロヒドリ
ド、あるいは他のアルミニウムヒドリドや置換ボラン試
薬のような一般的な還元剤を用いて選択的に還元し、希
望のエピマー化したアルコールを得る。この方法では、
使用する試薬により酸化されたり還元されたりする他の
機能基を、最初に保護しておくことが望ましい。
【００３２】Ｒｗがアシル基である、あるいはＲｚがア
シロキシ基である、あるいはＲｗがアシル基でＲｚがア
シロキシ基である式ＶＩＩａに示す化合物は、よく知ら
れたアシル化法により、対応するヒドロキシ化合物から
調製することができる。本明細に使用する用語あるいは
接頭語“アシル”は、一般的にあるいはそれぞれ独立
に、原子団−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲｖを意味している。一般に、−ＯＲｗとＲ
ｚがともにヒドロキシであるとき、２級ヒドロキシ基
（例えばＲｚ）の方が３級ヒドロキシ基（例えば−ＯＲ
ｗ）よりも優先的にアシル化される。これゆえ、３級ヒ
ドロキシだけをアシル化したいときは、まず、常套的ヒ
ドロキシ保護基、望ましくは３級ヒドロキシをアシル化
した後（例えばフッ化水素酸水溶液を用いて）除去する
ことができるｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機
シリル基で、２級ヒドロキシを保護しなければならな
い。ビスアシル化した産物を希望するときは、ビシクロ
性ジエンに対して少なくとも２当量のアシル化剤を使用
する。
シロキシ基である、あるいはＲｗがアシル基でＲｚがア
シロキシ基である式ＶＩＩａに示す化合物は、よく知ら
れたアシル化法により、対応するヒドロキシ化合物から
調製することができる。本明細に使用する用語あるいは
接頭語“アシル”は、一般的にあるいはそれぞれ独立
に、原子団−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲｖを意味している。一般に、−ＯＲｗとＲ
ｚがともにヒドロキシであるとき、２級ヒドロキシ基
（例えばＲｚ）の方が３級ヒドロキシ基（例えば−ＯＲ
ｗ）よりも優先的にアシル化される。これゆえ、３級ヒ
ドロキシだけをアシル化したいときは、まず、常套的ヒ
ドロキシ保護基、望ましくは３級ヒドロキシをアシル化
した後（例えばフッ化水素酸水溶液を用いて）除去する
ことができるｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機
シリル基で、２級ヒドロキシを保護しなければならな
い。ビスアシル化した産物を希望するときは、ビシクロ
性ジエンに対して少なくとも２当量のアシル化剤を使用
する。
【００３３】カルボン酸ＲｓＣＯ２Ｈ、あるいはアシル
化できる同等なその誘導体、例えば対称性酸無水物、混
合性酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハロゲン
化物を使用し、ＲｓＣ（Ｏ）−基を導入することができ
る。カルボン酸を使用するときは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのような縮合剤の存在下で反応を行うこと
が望ましい。酸ハロゲン化物例えば酸クロリドは望まし
いアシル化剤であり、反応は、一般に、酸捕獲剤（例え
ばトリエチルアミンやジメチルアミノピリジンなどの３
級アミン）の存在下、有機溶媒（例えばピリジン、メチ
レンクロリド、テトラヒドロフランなど）中、室温で行
う。
化できる同等なその誘導体、例えば対称性酸無水物、混
合性酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハロゲン
化物を使用し、ＲｓＣ（Ｏ）−基を導入することができ
る。カルボン酸を使用するときは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのような縮合剤の存在下で反応を行うこと
が望ましい。酸ハロゲン化物例えば酸クロリドは望まし
いアシル化剤であり、反応は、一般に、酸捕獲剤（例え
ばトリエチルアミンやジメチルアミノピリジンなどの３
級アミン）の存在下、有機溶媒（例えばピリジン、メチ
レンクロリド、テトラヒドロフランなど）中、室温で行
う。
【００３４】フォスゲンやトリクロロメチルクロロフォ
ルメートを用いてヒドロキシ基をクロロフォルメートに
変換し、ＲｔＲｕＮＣ（Ｏ）−基を導入することができ
る；その後、この中間体を、縮合により生成する酸を中
和するための塩基あるいは過剰のアミン成分の存在下
で、適当なアミンＨＮＲｔＲｕと反応させる。Ｒｔが水
素であるとき、ヒドロキシ基をイソシアネートＲｕＮ−
Ｃ＝Ｏと縮合させ、カルバメートを得ることができる。
反応は、一般に、任意に触媒量のジメチルアミノピリジ
ンの存在下、有機溶媒（例えばピリジン、メチレンクロ
リド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど）
中、約２０℃から約１００℃の温度下で行う。
ルメートを用いてヒドロキシ基をクロロフォルメートに
変換し、ＲｔＲｕＮＣ（Ｏ）−基を導入することができ
る；その後、この中間体を、縮合により生成する酸を中
和するための塩基あるいは過剰のアミン成分の存在下
で、適当なアミンＨＮＲｔＲｕと反応させる。Ｒｔが水
素であるとき、ヒドロキシ基をイソシアネートＲｕＮ−
Ｃ＝Ｏと縮合させ、カルバメートを得ることができる。
反応は、一般に、任意に触媒量のジメチルアミノピリジ
ンの存在下、有機溶媒（例えばピリジン、メチレンクロ
リド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど）
中、約２０℃から約１００℃の温度下で行う。
【００３５】有機溶媒（例えばピリジン、メチレンクロ
リド、テトラヒドロフランなど）中で、酸捕獲剤（例え
ばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ンなどの３級アミン塩基）の存在下、ヒドロキシ基をク
ロロフォルメートＲｖ、ＯＣ（Ｏ）Ｃｌと室温で反応さ
せることにより、ＲｖＯＣ（Ｏ）−基を導入することが
できる。
リド、テトラヒドロフランなど）中で、酸捕獲剤（例え
ばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ンなどの３級アミン塩基）の存在下、ヒドロキシ基をク
ロロフォルメートＲｖ、ＯＣ（Ｏ）Ｃｌと室温で反応さ
せることにより、ＲｖＯＣ（Ｏ）−基を導入することが
できる。
【００３６】…………がエポキシである化合物ＶＩＩａ
は、対応する…………が二重結合である化合物から、過
酸化水素や過酸を用いて酸化することにより、調製する
ことができる。酸化する前に、フリーのヒドロキシ基を
すべて保護することが望ましい。酸化反応は、水酸化ナ
トリウムの存在下、過酸化水素を用いて行うことが望ま
しい。反応は、メタノールのようなアルコール溶媒中
で、室温で行う。その後、すべてのヒドロキシ保護基を
除去し、希望のエポキシ産物を得る。
は、対応する…………が二重結合である化合物から、過
酸化水素や過酸を用いて酸化することにより、調製する
ことができる。酸化する前に、フリーのヒドロキシ基を
すべて保護することが望ましい。酸化反応は、水酸化ナ
トリウムの存在下、過酸化水素を用いて行うことが望ま
しい。反応は、メタノールのようなアルコール溶媒中
で、室温で行う。その後、すべてのヒドロキシ保護基を
除去し、希望のエポキシ産物を得る。
【００３７】本発明の新規な方法により調製したさまざ
まな化合物類は、光学異性体としても存在できることが
理解できる；ラセミ混合物やジアステレオマー混合物と
同様、それぞれの異性体も、すべて本発明の範囲にある
と考えられる。同様に、本発明の新規な方法は、ラセミ
混合物やジアステレオマー混合物と同様、それぞれの立
体異性体にも適用できる。明細書と請求項に記載した構
造式の立体化学表記は、ビシクロ〔７．３．１．〕トリ
デク−４−エン−２，６−ジイン環系のさまざまな置換
基類の相対方向を表示することを意図するものであり、
これらの構造式により表される化合物を特定の絶対配置
に限定することを意図するものではない。
まな化合物類は、光学異性体としても存在できることが
理解できる；ラセミ混合物やジアステレオマー混合物と
同様、それぞれの異性体も、すべて本発明の範囲にある
と考えられる。同様に、本発明の新規な方法は、ラセミ
混合物やジアステレオマー混合物と同様、それぞれの立
体異性体にも適用できる。明細書と請求項に記載した構
造式の立体化学表記は、ビシクロ〔７．３．１．〕トリ
デク−４−エン−２，６−ジイン環系のさまざまな置換
基類の相対方向を表示することを意図するものであり、
これらの構造式により表される化合物を特定の絶対配置
に限定することを意図するものではない。
【００３８】式ＶＩＩａに示す化合物は細胞毒性化合物
であるため、腫瘍生成過程などにおける、望ましくない
細胞の急速な増殖を阻害するのに有用である。これらの
化合物を、ＶＩＩａに示す化合物に感受性のある哺乳類
の腫瘍を治療するための薬剤として、エスペラミシンや
カリケミシンと同様な方法で、投与することができる。
このとき、これらの化合物は、全身あるいは局所経路
で、投与することができる；非経口投与での経路が望ま
しい。用量は、エスペラミシンと同様である；しかし、
一般的に、本発明の化合物はエスペラミシンに比べて細
胞毒性が低いため、エスペラミシンの１０倍から１００
０倍の用量に耐えることができ、より適当かもしれな
い。投与経路と最適用量は、当業者らにより容易に決定
され、もちろん、治療すべき腫瘍の種類と部位や、病気
の程度、年齢、体重といった患者個々の性質によって変
化する。
であるため、腫瘍生成過程などにおける、望ましくない
細胞の急速な増殖を阻害するのに有用である。これらの
化合物を、ＶＩＩａに示す化合物に感受性のある哺乳類
の腫瘍を治療するための薬剤として、エスペラミシンや
カリケミシンと同様な方法で、投与することができる。
このとき、これらの化合物は、全身あるいは局所経路
で、投与することができる；非経口投与での経路が望ま
しい。用量は、エスペラミシンと同様である；しかし、
一般的に、本発明の化合物はエスペラミシンに比べて細
胞毒性が低いため、エスペラミシンの１０倍から１００
０倍の用量に耐えることができ、より適当かもしれな
い。投与経路と最適用量は、当業者らにより容易に決定
され、もちろん、治療すべき腫瘍の種類と部位や、病気
の程度、年齢、体重といった患者個々の性質によって変
化する。
【００３９】本発明は、腫瘍を阻害するのに適当な量の
式ＶＩＩａに示す化合物と、不活性な薬学的に許容され
る希釈剤の担体との組み合わせから成る薬物組成物を、
その範囲に含む。このような組成物は、希望の投与経路
に適切なすべての薬物形態に、調製することができる。
このような組成物には、例えば、経口投与のための固体
組成物（例えば錠剤、カプセル、ピル、粉体、顆粒）；
経口投与のための液体組成物（例えば溶液、懸濁液、シ
ロップ、エリキシル）；非経口投与のための調製物（例
えば滅菌した溶液、懸濁液、エマルジョン）を含む。薬
物組成物を、使用直前に滅菌水、生理食塩水、あるいは
その他の滅菌した注射用液に溶解することができる、滅
菌固体組成物の形態で製造することもできる。
式ＶＩＩａに示す化合物と、不活性な薬学的に許容され
る希釈剤の担体との組み合わせから成る薬物組成物を、
その範囲に含む。このような組成物は、希望の投与経路
に適切なすべての薬物形態に、調製することができる。
このような組成物には、例えば、経口投与のための固体
組成物（例えば錠剤、カプセル、ピル、粉体、顆粒）；
経口投与のための液体組成物（例えば溶液、懸濁液、シ
ロップ、エリキシル）；非経口投与のための調製物（例
えば滅菌した溶液、懸濁液、エマルジョン）を含む。薬
物組成物を、使用直前に滅菌水、生理食塩水、あるいは
その他の滅菌した注射用液に溶解することができる、滅
菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【００４０】さらに、式ＶＩＩａに示す化合物は、ＤＮ
Ａに損傷を与えたり、二本鎖ＤＮＡを開裂させるのに有
効である。それゆえ、それらの化合物は、そのような目
的に使用する研究用試薬として有用である。
Ａに損傷を与えたり、二本鎖ＤＮＡを開裂させるのに有
効である。それゆえ、それらの化合物は、そのような目
的に使用する研究用試薬として有用である。
【００４１】３種類のヒト結腸腫瘍細胞株を用いて、実
施例４の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価を行った：ＨＣ
Ｔ−１１６、ＨＣＴ／ＶＭ４６、ＨＣＴ／ＶＰ３５；後
者のふたつは、それぞれ、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓ
ｉｄｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）に耐性で
ある。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイのため、ま
ず、確立された組織培養法により、マイクロタイタープ
レートに腫瘍細胞を生育させる。その後、４倍連続希釈
法により、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な試験化
合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。エトポシド（ｅｔ
ｏｐｏｓｉｄｅ）とテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄ
ｅ）を、ポジティブコントロールとして実験に加えた。
得られた結果を表Ｉに示す。
施例４の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価を行った：ＨＣ
Ｔ−１１６、ＨＣＴ／ＶＭ４６、ＨＣＴ／ＶＰ３５；後
者のふたつは、それぞれ、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓ
ｉｄｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）に耐性で
ある。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイのため、ま
ず、確立された組織培養法により、マイクロタイタープ
レートに腫瘍細胞を生育させる。その後、４倍連続希釈
法により、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な試験化
合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。エトポシド（ｅｔ
ｏｐｏｓｉｄｅ）とテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄ
ｅ）を、ポジティブコントロールとして実験に加えた。
得られた結果を表Ｉに示す。
【表１】
【００４２】実施例４の化合物の、移植可能なネズミＰ
３８８白血病細胞に対する評価も行った。ＣＤＦ１マウ
スに、Ｐ３８８白血病細胞（１０６細胞）の腫瘍接種物
を腹腔内に移植し、さまざまな用量の試験化合物で処置
した。用量段階ごとに６匹のマウスを使用し、コントロ
ールとして１０匹のマウスを生理食塩水で処置した。腫
瘍を移植した後、１日目から５日間連続して試験化合物
を腹腔内投与した。抗腫瘍活性は、塩水投与コントロー
ル群に対する薬物投与群に対する平均生存日数（ＭＳ
Ｔ）の割合である、％Ｔ／Ｃで表した。
３８８白血病細胞に対する評価も行った。ＣＤＦ１マウ
スに、Ｐ３８８白血病細胞（１０６細胞）の腫瘍接種物
を腹腔内に移植し、さまざまな用量の試験化合物で処置
した。用量段階ごとに６匹のマウスを使用し、コントロ
ールとして１０匹のマウスを生理食塩水で処置した。腫
瘍を移植した後、１日目から５日間連続して試験化合物
を腹腔内投与した。抗腫瘍活性は、塩水投与コントロー
ル群に対する薬物投与群に対する平均生存日数（ＭＳ
Ｔ）の割合である、％Ｔ／Ｃで表した。
【００４３】％Ｔ／Ｃが１２５以上の化合物は、有意な
抗腫瘍活性があると考えられている。実験３９日目にお
ける、実施例４の化合物に対するＰ３８８試験の結果
を、表ＩＩに示す。このデータは、この化合物がＰ３８
８白血病細胞に対して高い活性をもつことを示してい
る。
抗腫瘍活性があると考えられている。実験３９日目にお
ける、実施例４の化合物に対するＰ３８８試験の結果
を、表ＩＩに示す。このデータは、この化合物がＰ３８
８白血病細胞に対して高い活性をもつことを示してい
る。
【表２】
【００４４】実施例６、８、１５、１９、２０の化合物
のＰ３８８白血病細胞に対する評価を、上記と同じ方法
で行った。ただし、実施例１９と実施例２０の化合物に
ついては、腫瘍を移植した後、一日目にだけ腹腔内投与
した。実施例６の化合物は、用量２０ｍｇ／ｋｇ／投与
のときに最大の％Ｔ／Ｃ値２３５を示し（一匹のマウス
は３１日目に生存）；実施例８の化合物は、用量１５ｍ
ｇ／ｋｇ／投与のときに最大の％Ｔ／Ｃ値１４５を示
し；実施例１５の化合物は、用量４０ｍｇ／ｋｇ／投与
のときに最大の％Ｔ／Ｃ値２３０を示し；実施例１９の
化合物は、用量３２ｍｇ／ｋｇ／投与のときに最大の％
Ｔ／Ｃ値１８０を示し（一匹のマウスは２０日目に生
存）；実施例２０の化合物は、用量１６ｍｇ／ｋｇ／投
与のときに最大の％Ｔ／Ｃ値１６０を示した（２匹のマ
ウスは２０日目に生存）。
のＰ３８８白血病細胞に対する評価を、上記と同じ方法
で行った。ただし、実施例１９と実施例２０の化合物に
ついては、腫瘍を移植した後、一日目にだけ腹腔内投与
した。実施例６の化合物は、用量２０ｍｇ／ｋｇ／投与
のときに最大の％Ｔ／Ｃ値２３５を示し（一匹のマウス
は３１日目に生存）；実施例８の化合物は、用量１５ｍ
ｇ／ｋｇ／投与のときに最大の％Ｔ／Ｃ値１４５を示
し；実施例１５の化合物は、用量４０ｍｇ／ｋｇ／投与
のときに最大の％Ｔ／Ｃ値２３０を示し；実施例１９の
化合物は、用量３２ｍｇ／ｋｇ／投与のときに最大の％
Ｔ／Ｃ値１８０を示し（一匹のマウスは２０日目に生
存）；実施例２０の化合物は、用量１６ｍｇ／ｋｇ／投
与のときに最大の％Ｔ／Ｃ値１６０を示した（２匹のマ
ウスは２０日目に生存）。
【００４５】出発物質の製造 この節に記載する化合物の構造は、実施例の節に続く別
の頁に示す。
の頁に示す。
【００４６】製造Ｉ．（Ｚ）−７，７−ジエトキシ−１
−トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン
〔化合物Ａ〕 （ａ）（Ｚ）−５−クロロ−１，１−ジエトキシ−４−
ペンテン−２−イン〔化合物Ｂ〕 アルゴン雰囲気中２５℃において攪拌下乾燥ベンゼン４
０ｍｌ中ヨウ化銅（０．９０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及
びパラジウムテトラキス（トリフェニルフォスフィン）
（１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に純シス−１，２−
ジクロロエチレン（４．５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、続い
てブチルアミン（８．０ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を加え
る。その直後、ベンゼン１０ｍｌ中３，３−ジエトキシ
プロピン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを
用いて加える。反応容器をフォイルで包んで光から遮断
し、反応混合物を４．２時間２５℃において攪拌する。
暗褐色の反応混合物を、粗いフリットを通して吸引濾過
し、ジエチルエーテルで約１８０ｍｌで希釈する。この
溶液を水７５ｍ１及び飽和塩水１２０ｍｌで洗浄し、有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥した後、真空濃縮する。
残留物をＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーにか
け、５％、次に１０％、そして次に１５％のジエチルエ
ーテル／ペンタンを溶出液として使用し、透明液体とし
て希望の生成物を得る（３．９ｇ、５５％）。
−トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン
〔化合物Ａ〕 （ａ）（Ｚ）−５−クロロ−１，１−ジエトキシ−４−
ペンテン−２−イン〔化合物Ｂ〕 アルゴン雰囲気中２５℃において攪拌下乾燥ベンゼン４
０ｍｌ中ヨウ化銅（０．９０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及
びパラジウムテトラキス（トリフェニルフォスフィン）
（１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に純シス−１，２−
ジクロロエチレン（４．５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、続い
てブチルアミン（８．０ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を加え
る。その直後、ベンゼン１０ｍｌ中３，３−ジエトキシ
プロピン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを
用いて加える。反応容器をフォイルで包んで光から遮断
し、反応混合物を４．２時間２５℃において攪拌する。
暗褐色の反応混合物を、粗いフリットを通して吸引濾過
し、ジエチルエーテルで約１８０ｍｌで希釈する。この
溶液を水７５ｍ１及び飽和塩水１２０ｍｌで洗浄し、有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥した後、真空濃縮する。
残留物をＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーにか
け、５％、次に１０％、そして次に１５％のジエチルエ
ーテル／ペンタンを溶出液として使用し、透明液体とし
て希望の生成物を得る（３．９ｇ、５５％）。
【数１】
【００４７】（ｂ）（Ｚ）−７，７−ジエトキシ−１−
トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン アルゴン雰囲気中２５℃において攪拌下ベンゼン２０ｍ
ｌ中パラジウムテトラキス（トリフェニルフォスフィ
ン）（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅
（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にベンゼン１
０ｍｌ中５−クロロ−１，１−ジエトキシ−４−ペンテ
ン−２−イン（化合物Ｂ、３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
溶液をカニューレを用いて加える。その直後、ブチルア
ミン（４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルシリ
ルアセチレン（５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）をシリンジを用
いて加える。反応容器をフォイルに包み、反応混合物を
２５℃において４．２５時間攪拌する。反応混合物を水
１００ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌ中に注いで
抽出する。水層をジエチルエーテル４０ｍｌ×２で再抽
出する。有機抽出液を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液５０
ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮する。
ＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出
剤として２％、次に４％、そして次に５％ジエチルエー
テル／ペンタンを使用して淡褐色の油として表題の化合
物（２．７ｇ、５４％）を得る。
トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン アルゴン雰囲気中２５℃において攪拌下ベンゼン２０ｍ
ｌ中パラジウムテトラキス（トリフェニルフォスフィ
ン）（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅
（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にベンゼン１
０ｍｌ中５−クロロ−１，１−ジエトキシ−４−ペンテ
ン−２−イン（化合物Ｂ、３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
溶液をカニューレを用いて加える。その直後、ブチルア
ミン（４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルシリ
ルアセチレン（５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）をシリンジを用
いて加える。反応容器をフォイルに包み、反応混合物を
２５℃において４．２５時間攪拌する。反応混合物を水
１００ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌ中に注いで
抽出する。水層をジエチルエーテル４０ｍｌ×２で再抽
出する。有機抽出液を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液５０
ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮する。
ＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出
剤として２％、次に４％、そして次に５％ジエチルエー
テル／ペンタンを使用して淡褐色の油として表題の化合
物（２．７ｇ、５４％）を得る。
【数２】
【００４８】製造ＩＩ．（Ｚ）−６−〔〔（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−６−（７，
７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）−
２−シクロヘキセノン〔化合物Ｃ〕 （ａ）（Ｚ）−６−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕−６−（７，７−ジエトキシ−
３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シクロヘキサノン
〔化合物Ｄ〕 テトラヒドロフラン３０ｍｌ及び水５ｍｌ中（Ｚ）−
７，７−ジエトキシ−１−トリメチルシリル−３−ヘプ
テン−１，５−ジイン（化合物Ａ、３．２０ｇ、１２．
６ｍｍｏｌ）の溶液に固形水酸化リチウム一水和物（３
ｇ、７１．５ｍｍｏ１）を加える。反応混合物を４時間
攪拌し、ペンタン１００ｍｌ及び水５０ｍｌ中に注ぐ。
有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上乾燥した後、ロータリー蒸発によって真空濃縮
する。メチレンクロリド（５０ｍｌ）を加え、溶液をロ
ータリー蒸発によって再濃縮した後、高真空下に２５分
間置いて淡褐色の油約３．３ｇを得、これを直ちに乾燥
テトラヒドロフラン１６０ｍｌに溶解する。溶液を−７
８℃に冷却した後、リチウムヘキサメチル−ジシラザン
（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン中、１５．５ｍｌ、１
５．５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて一度に加える。反
応混合物を２０分間攪拌した後、約−５０℃に予冷した
乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロヘキセノン（３．６５
ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて一度
に加える。反応混合物を１分間攪拌した後、冷却浴をす
べて取り除く。反応混合物を２．５時間攪拌し、室温に
してリチウムエノレートをｉｎ ｓｉｔｕ生成させる。
エノレートを水でクエンチし、以下のように対応するケ
トンを得る。反応混合物を９：１酢酸エチル／ジエチル
エーテル４００ｍｌ及び水１００ｍｌ中に注ぐ。混合物
を抽出した後、水層を１：１酢酸エチル／ジエチルエー
テル１００ｍｌで再抽出する。有機層を合わせて飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上乾
燥し、真空濃縮する。３％、次に４％、そして次に５％
の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマト
グラフィーによってきわめて淡い緑色の油として希望の
表題シクロヘキサノン３．５０ｇ（７２％）を得る。
メチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−６−（７，
７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）−
２−シクロヘキセノン〔化合物Ｃ〕 （ａ）（Ｚ）−６−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕−６−（７，７−ジエトキシ−
３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シクロヘキサノン
〔化合物Ｄ〕 テトラヒドロフラン３０ｍｌ及び水５ｍｌ中（Ｚ）−
７，７−ジエトキシ−１−トリメチルシリル−３−ヘプ
テン−１，５−ジイン（化合物Ａ、３．２０ｇ、１２．
６ｍｍｏｌ）の溶液に固形水酸化リチウム一水和物（３
ｇ、７１．５ｍｍｏ１）を加える。反応混合物を４時間
攪拌し、ペンタン１００ｍｌ及び水５０ｍｌ中に注ぐ。
有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上乾燥した後、ロータリー蒸発によって真空濃縮
する。メチレンクロリド（５０ｍｌ）を加え、溶液をロ
ータリー蒸発によって再濃縮した後、高真空下に２５分
間置いて淡褐色の油約３．３ｇを得、これを直ちに乾燥
テトラヒドロフラン１６０ｍｌに溶解する。溶液を−７
８℃に冷却した後、リチウムヘキサメチル−ジシラザン
（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン中、１５．５ｍｌ、１
５．５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて一度に加える。反
応混合物を２０分間攪拌した後、約−５０℃に予冷した
乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロヘキセノン（３．６５
ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて一度
に加える。反応混合物を１分間攪拌した後、冷却浴をす
べて取り除く。反応混合物を２．５時間攪拌し、室温に
してリチウムエノレートをｉｎ ｓｉｔｕ生成させる。
エノレートを水でクエンチし、以下のように対応するケ
トンを得る。反応混合物を９：１酢酸エチル／ジエチル
エーテル４００ｍｌ及び水１００ｍｌ中に注ぐ。混合物
を抽出した後、水層を１：１酢酸エチル／ジエチルエー
テル１００ｍｌで再抽出する。有機層を合わせて飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上乾
燥し、真空濃縮する。３％、次に４％、そして次に５％
の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマト
グラフィーによってきわめて淡い緑色の油として希望の
表題シクロヘキサノン３．５０ｇ（７２％）を得る。
【数３】
【００４９】（ｂ）（Ｚ）−１，６−ビス〔〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチル〕シリル〕オキシ〕−６
−（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイ
ニル〕シクロヘキセン〔化合物Ｅ〕 窒素雰囲気中２５℃において攪拌下メチレンクロリド２
０ｍｌ中トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、２．７２ｍ
ｍｏｌ）及び上で製造した化合物Ｄ（０．５４ｇ、１．
３３ｍｍｏｌ）の溶液に純ｔ−ブチルジメチルシリルト
リフルオロメタンスルフォネート（０．６２ｍｌ）をシ
リンジを用いて加える。反応混合物を２２．５時間攪拌
した後、メチレンクロリド１００ｍｌ及び水５０ｍｌ中
に注ぐ。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮
し、残留物を３％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳ
ｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、透明液
体として表題のビス−シリルオキシシクロヘキセン（６
８３ｍｇ、９８％）を得る。
１−ジメチルエチル）ジメチル〕シリル〕オキシ〕−６
−（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイ
ニル〕シクロヘキセン〔化合物Ｅ〕 窒素雰囲気中２５℃において攪拌下メチレンクロリド２
０ｍｌ中トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、２．７２ｍ
ｍｏｌ）及び上で製造した化合物Ｄ（０．５４ｇ、１．
３３ｍｍｏｌ）の溶液に純ｔ−ブチルジメチルシリルト
リフルオロメタンスルフォネート（０．６２ｍｌ）をシ
リンジを用いて加える。反応混合物を２２．５時間攪拌
した後、メチレンクロリド１００ｍｌ及び水５０ｍｌ中
に注ぐ。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮
し、残留物を３％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳ
ｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、透明液
体として表題のビス−シリルオキシシクロヘキセン（６
８３ｍｇ、９８％）を得る。
【数４】
【００５０】（ｃ）（Ｚ）−６−〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ−６−（７，７−ジ
エトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−２−シ
クロヘキセノン〔化合物Ｃ〕 ジオキサン６０ｍｌ中化合物Ｅ（１．０ｇ、１．９８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に二酸化セレン（６００ｍｇ、５．４１
ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１．５時間還流し、
更に二酸化セレン３００ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を加
え、還流を更に３時間継続する。その後、反応混合物を
酢酸エチル１５０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０
０ｍｌ中に注ぐ。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出す
る。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空
濃縮し、３％、そして次に５％酢酸エチル／ヘキサンを
使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、透明な油として表題のシクロヘキセノン
（６２０ｍｇ、７７％）を得る。
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ−６−（７，７−ジ
エトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−２−シ
クロヘキセノン〔化合物Ｃ〕 ジオキサン６０ｍｌ中化合物Ｅ（１．０ｇ、１．９８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に二酸化セレン（６００ｍｇ、５．４１
ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１．５時間還流し、
更に二酸化セレン３００ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を加
え、還流を更に３時間継続する。その後、反応混合物を
酢酸エチル１５０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０
０ｍｌ中に注ぐ。水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出す
る。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空
濃縮し、３％、そして次に５％酢酸エチル／ヘキサンを
使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、透明な油として表題のシクロヘキセノン
（６２０ｍｇ、７７％）を得る。
【数５】
【００５１】製造ＩＩＩ．コバルト，ヘキサカルボニル
〔μ−〔６−〔（５，６−ｎ：５，６−ｎ）−７，７−
ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−６−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル〕オ
キシ〕−２−シクロヘキセノン〕〕，ジ（Ｃｏ−Ｃ
ｏ），（Ｚ）〔化合物Ｆ〕 無水ヘプタン２８ｍｌ中窒素雰囲気中２５℃において攪
拌下に化合物Ｃ（０．６４ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）の
溶液に固形ジコバルトオクタカルボニル（０．５４２
ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間
攪拌し、真空濃縮する。ＳｉＯ２上２％、次に３％、そ
して次に５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、暗紫色の油として希望の
表題コバルト錯体７２８ｍｇ（６６％）を得る。
〔μ−〔６−〔（５，６−ｎ：５，６−ｎ）−７，７−
ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−６−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル〕オ
キシ〕−２−シクロヘキセノン〕〕，ジ（Ｃｏ−Ｃ
ｏ），（Ｚ）〔化合物Ｆ〕 無水ヘプタン２８ｍｌ中窒素雰囲気中２５℃において攪
拌下に化合物Ｃ（０．６４ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）の
溶液に固形ジコバルトオクタカルボニル（０．５４２
ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間
攪拌し、真空濃縮する。ＳｉＯ２上２％、次に３％、そ
して次に５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、暗紫色の油として希望の
表題コバルト錯体７２８ｍｇ（６６％）を得る。
【数６】
【００５２】製造ＩＶ．コバルト，ヘキサカルボニル
〔μ−〔６−〔（５，６−ｎ：５，６−ｎ）−７−オキ
ソ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−６−〔〔１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
シクロヘキセノン〕〕ジ−（Ｃｏ−Ｃｏ），（Ｚ）〔化
合物Ｇ〕 窒素雰囲気中−６５℃において攪拌下メチレンクロリド
４０ｍｌ中コバルト錯体化シクロヘキセノン化合物Ｆ
（０．４１ｇ、０．６０ｍｏｌ）及び１，４−ジアザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン（６７ｍｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に四塩化チタン（０．１９５ｍｌ、１．
７９ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加える。反応混合物
を５分間攪拌した後、メチレンクロリド６０ｍｌ及び水
２５ｍｌ中に注ぐ。この混合物を抽出した後、水層をメ
チレンクロリド１０ｍｌで再抽出する。有機層を合わせ
てＮａ２ＳＯ４上乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によ
って濃縮し、クロマトグラフィーにかけて濃厚粘稠赤紫
色半固体として表題のコバルト錯体化アルデヒド（３０
１ｍｇ、８２％）を得る。
〔μ−〔６−〔（５，６−ｎ：５，６−ｎ）−７−オキ
ソ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−６−〔〔１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
シクロヘキセノン〕〕ジ−（Ｃｏ−Ｃｏ），（Ｚ）〔化
合物Ｇ〕 窒素雰囲気中−６５℃において攪拌下メチレンクロリド
４０ｍｌ中コバルト錯体化シクロヘキセノン化合物Ｆ
（０．４１ｇ、０．６０ｍｏｌ）及び１，４−ジアザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン（６７ｍｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に四塩化チタン（０．１９５ｍｌ、１．
７９ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加える。反応混合物
を５分間攪拌した後、メチレンクロリド６０ｍｌ及び水
２５ｍｌ中に注ぐ。この混合物を抽出した後、水層をメ
チレンクロリド１０ｍｌで再抽出する。有機層を合わせ
てＮａ２ＳＯ４上乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によ
って濃縮し、クロマトグラフィーにかけて濃厚粘稠赤紫
色半固体として表題のコバルト錯体化アルデヒド（３０
１ｍｇ、８２％）を得る。
【数７】
【００５３】製造Ｖ．化合物Ｅの別製法 製造ＩＩ（ａ）中に記載した操作に従って、７，７−ジ
エトキシ−１−トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，
５−ジイン５ｍｍｏｌからリチウムエノレートの溶液を
製造する。溶媒８５ｍｌ中−７８℃において攪拌下この
溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルフォネート１．１５ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を１５分間−７８℃において攪拌した
後、冷却浴を取り除き、更に２５分間攪拌した後、水１
００ｍｌ、酢酸エチル７０ｍｌ、ジエチルエーテル２５
ｍｌ及びペンタン２５ｍｌの混合物中に注ぐ。この混合
物を抽出し、水層を５０：５０ペンタン／酢酸エチル１
００ｍｌで再抽出する。有機抽出液を合わせて飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液７５ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、
真空濃縮し、２％、そして次に３％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出剤として使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、製造ＩＩ（ｂ）で製造し
たものと同一の希望のシリルエノールエーテル１．４７
ｇ（５１％）を得る。
エトキシ−１−トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，
５−ジイン５ｍｍｏｌからリチウムエノレートの溶液を
製造する。溶媒８５ｍｌ中−７８℃において攪拌下この
溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルフォネート１．１５ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を１５分間−７８℃において攪拌した
後、冷却浴を取り除き、更に２５分間攪拌した後、水１
００ｍｌ、酢酸エチル７０ｍｌ、ジエチルエーテル２５
ｍｌ及びペンタン２５ｍｌの混合物中に注ぐ。この混合
物を抽出し、水層を５０：５０ペンタン／酢酸エチル１
００ｍｌで再抽出する。有機抽出液を合わせて飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液７５ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、
真空濃縮し、２％、そして次に３％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出剤として使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、製造ＩＩ（ｂ）で製造し
たものと同一の希望のシリルエノールエーテル１．４７
ｇ（５１％）を得る。
【００５４】製造ＶＩ．化合物Ｃの別製法 （ａ）別法Ａ 製造ＩＩ（ａ）の操作に従って、７，７−ジエトキシ−
１−トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン
５ｍｍｏｌから溶媒８５ｍｌ中リチウムエノレートの溶
液を製造する。−７８℃においてこの溶液に、−７８℃
に予冷した乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌ中フェニルセ
レンクロリド（０．９９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を２分
間にわたってシリンジを用いて加える。反応混合物を２
０分間−７８℃において攪拌した後、冷却浴を取り除
き、攪拌を更に２０分間継続する。反応混合物をジエチ
ルエーテル１００ｍｌ／酢酸エチル１００ｍｌ／水１０
０ｍｌ中に注ぎ、抽出する。水層を１：１エチルエーテ
ル／酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、有機抽出液を合わ
せて飽和ＮａＣｌ水溶液７５ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上乾燥し、真空濃縮する。４％、そして次に５％酢酸
エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上フラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、淡褐色液体１．６８ｇ（５７
％）を得、これはフェニルセレニド，２−〔〔（１，１
−ジメチルエチル）ジメチル〕シリル〕オキシ−２−
（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニ
ル）−６−フェニルセレノ−シクロヘキサノン（化合物
Ｈ）の混合物である。
１−トリメチルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン
５ｍｍｏｌから溶媒８５ｍｌ中リチウムエノレートの溶
液を製造する。−７８℃においてこの溶液に、−７８℃
に予冷した乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌ中フェニルセ
レンクロリド（０．９９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を２分
間にわたってシリンジを用いて加える。反応混合物を２
０分間−７８℃において攪拌した後、冷却浴を取り除
き、攪拌を更に２０分間継続する。反応混合物をジエチ
ルエーテル１００ｍｌ／酢酸エチル１００ｍｌ／水１０
０ｍｌ中に注ぎ、抽出する。水層を１：１エチルエーテ
ル／酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、有機抽出液を合わ
せて飽和ＮａＣｌ水溶液７５ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上乾燥し、真空濃縮する。４％、そして次に５％酢酸
エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上フラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、淡褐色液体１．６８ｇ（５７
％）を得、これはフェニルセレニド，２−〔〔（１，１
−ジメチルエチル）ジメチル〕シリル〕オキシ−２−
（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニ
ル）−６−フェニルセレノ−シクロヘキサノン（化合物
Ｈ）の混合物である。
【００５５】このセレニドのクルードな混合物をメチレ
ンクロリド１０ｍｌに溶解し、ピリジン０．４８５ｍｌ
（６．０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を氷水浴中で冷
却し、水１ｍｌ中３０％過酸化水素０．８２ｍｌ（８ｍ
ｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて一度に加える。反応
混合物を５分間攪拌し、氷浴を取り除く。反応混合物を
２５分間攪拌し、同じ過酸化水素（１ｍｍｏｌ）溶液
０．２５ｍｌを加える。反応混合物を１５分間攪拌し、
過酸化水素溶液１．５７ｍｌ（７ｍｍｏｌ）を加える。
反応混合物をメチレンクロリド１６０ｍｌ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液５０ｍｌ及び水５０ｍｌ中に注ぐ。混合物
を振とうして吸引濾過してエマルジョンを分離し、層を
分離する。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、濾過し、真空濾過す
る。４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュク
ロマトグラフィーによって製造ＩＩ（ｃ）で得られたも
のと物理的性質が一致する希望のエノンを得る。
ンクロリド１０ｍｌに溶解し、ピリジン０．４８５ｍｌ
（６．０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を氷水浴中で冷
却し、水１ｍｌ中３０％過酸化水素０．８２ｍｌ（８ｍ
ｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて一度に加える。反応
混合物を５分間攪拌し、氷浴を取り除く。反応混合物を
２５分間攪拌し、同じ過酸化水素（１ｍｍｏｌ）溶液
０．２５ｍｌを加える。反応混合物を１５分間攪拌し、
過酸化水素溶液１．５７ｍｌ（７ｍｍｏｌ）を加える。
反応混合物をメチレンクロリド１６０ｍｌ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液５０ｍｌ及び水５０ｍｌ中に注ぐ。混合物
を振とうして吸引濾過してエマルジョンを分離し、層を
分離する。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、濾過し、真空濾過す
る。４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュク
ロマトグラフィーによって製造ＩＩ（ｃ）で得られたも
のと物理的性質が一致する希望のエノンを得る。
【００５６】（ａ）別法Ｂ Ｎ２雰囲気中攪拌下乾燥ＴＨＦ３０ｍｌにＴＨＦ中リチ
ウムビス（トリメチル）シリルアミドの１．０Ｍ溶液
（２８．７ｍｌ、２８．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を
−１０℃に冷却する。ＴＨＦ７ｍｌ中１，２−シクロヘ
キサンジオン１．５４ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を
シリンジを用いてゆるやかに加える。反応混合物は暗赤
褐色となる。反応混合物を１５分間−１０℃において攪
拌した後、−５０℃に冷却する。−５０℃のＴＨＦ１０
ｍｌ中４−メチルフェニル−４−メチル−ベンゼンチオ
スルフォネート（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液
をシリンジを用いて一度に加える。反応混合物を２時間
−５０℃において攪拌し、約０℃になるまで室温で昇温
させた後、０．１Ｎ塩酸１００ｍｌを加える。この混合
物をジエチルエーテル３００ｍｌ、そして次に１００ｍ
ｌで抽出し、有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウム
上乾燥する。真空濃縮して黄色の固体を得、これをシリ
カゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤
としてＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、そ
して次に３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製す
る。希望の生成物、２−ヒドロキシ−３−〔（４−メチ
ルフェニル）チオ〕−２−シクロヘキセノン〔化合物Ｉ
ｙ〕が白色固体として単離される（１．９３９ｇ、６０
％）。
ウムビス（トリメチル）シリルアミドの１．０Ｍ溶液
（２８．７ｍｌ、２８．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を
−１０℃に冷却する。ＴＨＦ７ｍｌ中１，２−シクロヘ
キサンジオン１．５４ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を
シリンジを用いてゆるやかに加える。反応混合物は暗赤
褐色となる。反応混合物を１５分間−１０℃において攪
拌した後、−５０℃に冷却する。−５０℃のＴＨＦ１０
ｍｌ中４−メチルフェニル−４−メチル−ベンゼンチオ
スルフォネート（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液
をシリンジを用いて一度に加える。反応混合物を２時間
−５０℃において攪拌し、約０℃になるまで室温で昇温
させた後、０．１Ｎ塩酸１００ｍｌを加える。この混合
物をジエチルエーテル３００ｍｌ、そして次に１００ｍ
ｌで抽出し、有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウム
上乾燥する。真空濃縮して黄色の固体を得、これをシリ
カゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤
としてＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、そ
して次に３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製す
る。希望の生成物、２−ヒドロキシ−３−〔（４−メチ
ルフェニル）チオ〕−２−シクロヘキセノン〔化合物Ｉ
ｙ〕が白色固体として単離される（１．９３９ｇ、６０
％）。
【数８】
【００５７】窒素雰囲気中２℃においてメチレンクロリ
ド２５０ｍ１中攪拌下化合物Ｉｙ（１７．６４ｇ、７
５．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５．７ｍｌ、１１
２．９２ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルフォネート（ＴＢＳＯＴｆ）
（２０．７５ｍｌ、９０．０３ｍｍｏｌ）をシリンジを
用いて加える。５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物
を２２時間攪拌する。更にＥｔ３Ｎ０．７８ｍｌ（５．
５９ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＳＯＴｆ０．８６５ｍｌ
（３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２時間
攪拌する。反応混合物を水２００ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２
５０ｍｌに注ぎ、抽出する。有機層を飽和塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮する。溶出剤とし
て０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用してＳｉ
Ｏ２上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
黄白色固体として２−ＴＢＳオキシ−３−〔（４−メチ
ルフェニル）チオ〕−２−シクロロキセノン〔化合物
Ｊ〕２１．２２ｇ（８１％）を得る。
ド２５０ｍ１中攪拌下化合物Ｉｙ（１７．６４ｇ、７
５．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５．７ｍｌ、１１
２．９２ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルフォネート（ＴＢＳＯＴｆ）
（２０．７５ｍｌ、９０．０３ｍｍｏｌ）をシリンジを
用いて加える。５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物
を２２時間攪拌する。更にＥｔ３Ｎ０．７８ｍｌ（５．
５９ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＳＯＴｆ０．８６５ｍｌ
（３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２時間
攪拌する。反応混合物を水２００ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２
５０ｍｌに注ぎ、抽出する。有機層を飽和塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮する。溶出剤とし
て０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用してＳｉ
Ｏ２上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
黄白色固体として２−ＴＢＳオキシ−３−〔（４−メチ
ルフェニル）チオ〕−２−シクロロキセノン〔化合物
Ｊ〕２１．２２ｇ（８１％）を得る。
【数９】
【００５８】−７８℃のジクロロメタン６００ｍｌ中化
合物Ｊ１２．７ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃
のジクロロメタン１２５ｍｌ中８０〜８５％純度のＭＣ
ＰＢＡ８．６４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の溶液をピペットを
用いて加える。反応混合物を１．７５時間−７８℃にお
いて攪拌し、ジエチルエーテル１，１００ｍｌ及び飽和
Ｎａ２ＳＯ３水溶液５００ｍｌに注ぐ。抽出後、有機層
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３００ｍｌ及び２００ｍｌず
つで順次洗浄した後、硫酸ナトリウム上乾燥する。溶媒
を真空除去した後、クルードな生成物を、溶出剤として
１０％、そして次に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、粘稠淡黄色の油として対応するスルフォキシド
〔化合物Ｋ〕１２．２０１７ｇ（９２％）を得る。
合物Ｊ１２．７ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃
のジクロロメタン１２５ｍｌ中８０〜８５％純度のＭＣ
ＰＢＡ８．６４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の溶液をピペットを
用いて加える。反応混合物を１．７５時間−７８℃にお
いて攪拌し、ジエチルエーテル１，１００ｍｌ及び飽和
Ｎａ２ＳＯ３水溶液５００ｍｌに注ぐ。抽出後、有機層
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３００ｍｌ及び２００ｍｌず
つで順次洗浄した後、硫酸ナトリウム上乾燥する。溶媒
を真空除去した後、クルードな生成物を、溶出剤として
１０％、そして次に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、粘稠淡黄色の油として対応するスルフォキシド
〔化合物Ｋ〕１２．２０１７ｇ（９２％）を得る。
【数１０】
【００５９】窒素雰囲気中−７８℃の乾燥ＴＨＦ２５０
ｍｌ中攪拌下７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，
５−ジイン７．１３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の溶液にリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．
０Ｍ溶液４０ｍｌ）をシリンジを用いて加える。暗色の
溶液を３０分間攪拌した後、−７８℃に予冷した化合物
Ｋ１２．１５ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の溶液をカニュー
レを用いて５分間にわたって加える。反応混合物を冷却
浴から取り出し、室温で１．６時間攪拌する。反応混合
物を１Ｎ塩酸５００ｍｌ及び１：１エーテル：酢酸エチ
ル１リットルに注ぎ、抽出する。水層を同じ溶媒１５０
ｍｌずつで２回再抽出し、有機抽出液を合わせて飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ
４上乾燥する。溶出剤として１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンの勾配を使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、粘稠褐色液体であるジア
ステレオマーの混合物としての希望の生成物〔化合物
Ｌ〕１５．５ｇ（８６％）を得る。
ｍｌ中攪拌下７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，
５−ジイン７．１３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の溶液にリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．
０Ｍ溶液４０ｍｌ）をシリンジを用いて加える。暗色の
溶液を３０分間攪拌した後、−７８℃に予冷した化合物
Ｋ１２．１５ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の溶液をカニュー
レを用いて５分間にわたって加える。反応混合物を冷却
浴から取り出し、室温で１．６時間攪拌する。反応混合
物を１Ｎ塩酸５００ｍｌ及び１：１エーテル：酢酸エチ
ル１リットルに注ぎ、抽出する。水層を同じ溶媒１５０
ｍｌずつで２回再抽出し、有機抽出液を合わせて飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ
４上乾燥する。溶出剤として１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンの勾配を使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、粘稠褐色液体であるジア
ステレオマーの混合物としての希望の生成物〔化合物
Ｌ〕１５．５ｇ（８６％）を得る。
【数１１】
【００６０】ヘプチン１００ｇ中化合物Ｌ１２．０２ｇ
（２２．１ｍｍｏｌ）及び２−メルカプトベンゾチアゾ
ール７．４ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を５０分間加
熱還流し、放冷した後、ジエチルエーテル４００ｍｌ及
び水４００ｍｌに注ぐ。層を分離し、有機層を無水硫酸
ナトリウム上乾燥する。ロータリー蒸発によってエーテ
ルの大部分を除去して褐色沈殿を沈積させ、これを吸引
濾過によって除去し、廃棄する。常法によってシリカゲ
ル上フラッシュクロマトグラフィーによって濾液を精製
し、前述した物理的性質を有する希望のエノン４．４７
ｇ（５０％）を得る。
（２２．１ｍｍｏｌ）及び２−メルカプトベンゾチアゾ
ール７．４ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を５０分間加
熱還流し、放冷した後、ジエチルエーテル４００ｍｌ及
び水４００ｍｌに注ぐ。層を分離し、有機層を無水硫酸
ナトリウム上乾燥する。ロータリー蒸発によってエーテ
ルの大部分を除去して褐色沈殿を沈積させ、これを吸引
濾過によって除去し、廃棄する。常法によってシリカゲ
ル上フラッシュクロマトグラフィーによって濾液を精製
し、前述した物理的性質を有する希望のエノン４．４７
ｇ（５０％）を得る。
【００６１】（ｃ）別法Ｃ 化合物Ｄ（１９．９６ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ）を４０
０ｍｌの乾燥したＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却す
る。１．０ＭリチウムビストリメチルシリルアミドＴＨ
Ｆ溶液（４８ｍｌ、４８ｍｍｏ１）を、シリンジを用い
て約２分間にわたって加える。反応混合液を４分間攪拌
した後、冷却浴を氷水浴に交換する。反応混合液を１．
５時間攪拌した後、アリルクロロフォルメート（６．５
ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて丁寧に
素早く加える。反応混合液を１．５時間攪拌し、水中に
注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わ
せ、飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶出液として４％、次に５％の酢酸エチル／ヘキ
サンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で濃縮、精製し、やや黄色がかった透明な油であるエノ
ールアリルカーボネート（化合物Ｓ、１６．９７ｇ、８
４％）を得る。
０ｍｌの乾燥したＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却す
る。１．０ＭリチウムビストリメチルシリルアミドＴＨ
Ｆ溶液（４８ｍｌ、４８ｍｍｏ１）を、シリンジを用い
て約２分間にわたって加える。反応混合液を４分間攪拌
した後、冷却浴を氷水浴に交換する。反応混合液を１．
５時間攪拌した後、アリルクロロフォルメート（６．５
ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて丁寧に
素早く加える。反応混合液を１．５時間攪拌し、水中に
注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わ
せ、飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶出液として４％、次に５％の酢酸エチル／ヘキ
サンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で濃縮、精製し、やや黄色がかった透明な油であるエノ
ールアリルカーボネート（化合物Ｓ、１６．９７ｇ、８
４％）を得る。
【数１２】
【００６２】アルゴンガスと還流コンデンサー下、Ｐｄ
（ＯＡｃ）２（０．１ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）と化合
物Ｓ（１６．４７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を含むフラス
コに、アセトニトリル（１１５ｍｌ）を加える。反応混
合物を３時間加熱還流した後、真空濃縮する。溶出液と
して４％、次に５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して非極
性産物類を得、次に無色の油状の希望の化合物Ｃを１
１．２ｇ（８２％）を得る。この反応産物のスペクトル
データは製造Ｃで報告したものと同一である。
（ＯＡｃ）２（０．１ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）と化合
物Ｓ（１６．４７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を含むフラス
コに、アセトニトリル（１１５ｍｌ）を加える。反応混
合物を３時間加熱還流した後、真空濃縮する。溶出液と
して４％、次に５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して非極
性産物類を得、次に無色の油状の希望の化合物Ｃを１
１．２ｇ（８２％）を得る。この反応産物のスペクトル
データは製造Ｃで報告したものと同一である。
【００６３】製造ＶＩＩ．化合物Ｇの別製法 （ａ）（Ｚ）５−クロロ−１−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−４−ペンテン−２−イン（化合物Ｍ） アルゴン雰囲気中攪拌下ＣｕＩ７．５５ｇ（３９．６ｍ
ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）
パラジウム（０）５．９３ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）を含
有するフラスコにテトラヒドロフラン（脱ガス、６００
ｍｌ）をカニューレを用いて加える。純シス−１，２−
ジクロロエチレン（５０ｇ、５１６ｍｍｏｌ）をシリン
ジを用いて、次いでブチルアミン６８ｍｌ（６８８ｍｍ
ｏｌ）を加える。２−（３−プロピニルオキシ）テトラ
ヒドロピラン（４８ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を１０分間に
わたって滴加する。添加が完了した後、反応混合物を１
０分間攪拌し、外部氷水浴中で４０分間冷却する。冷却
浴を取り除き、反応混合物を４時間室温（２５℃）にお
いて攪拌する。反応混合物に空気を１５分間吹き込んだ
後、反応混合物をペンタンを使用してガラスフリットを
通して吸引濾過し、次にエーテル洗液に移す。反応物を
酢酸エチルに吸収させ、水で２回洗浄する。水層を酢酸
エチルで再抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウム上
乾燥し、濾過し、真空濃縮する。溶出剤として２．５
％、次に４％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲ
ル上フラッシュクロマトグラフィーによって透明なわず
かに赤味を帯びた液体４８．７４ｇ（７１％）を得る。
ニルオキシ）−４−ペンテン−２−イン（化合物Ｍ） アルゴン雰囲気中攪拌下ＣｕＩ７．５５ｇ（３９．６ｍ
ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）
パラジウム（０）５．９３ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）を含
有するフラスコにテトラヒドロフラン（脱ガス、６００
ｍｌ）をカニューレを用いて加える。純シス−１，２−
ジクロロエチレン（５０ｇ、５１６ｍｍｏｌ）をシリン
ジを用いて、次いでブチルアミン６８ｍｌ（６８８ｍｍ
ｏｌ）を加える。２−（３−プロピニルオキシ）テトラ
ヒドロピラン（４８ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を１０分間に
わたって滴加する。添加が完了した後、反応混合物を１
０分間攪拌し、外部氷水浴中で４０分間冷却する。冷却
浴を取り除き、反応混合物を４時間室温（２５℃）にお
いて攪拌する。反応混合物に空気を１５分間吹き込んだ
後、反応混合物をペンタンを使用してガラスフリットを
通して吸引濾過し、次にエーテル洗液に移す。反応物を
酢酸エチルに吸収させ、水で２回洗浄する。水層を酢酸
エチルで再抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウム上
乾燥し、濾過し、真空濃縮する。溶出剤として２．５
％、次に４％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲ
ル上フラッシュクロマトグラフィーによって透明なわず
かに赤味を帯びた液体４８．７４ｇ（７１％）を得る。
【数１３】
【００６４】（ｂ）（Ｚ）７−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−（トリメチルシリル）−３−ヘプテ
ン−１，５−ジイン（化合物Ｎ） アルゴン雰囲気中攪拌下固形テトラキス（トリフェニル
フォスフィン）パラジウム（０）５．８６ｇ（４．３２
ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．１７ｇ、２７．１
ｍｍｏｌ）にガス抜きした無水テトラヒドロフラン（５
００ｍｌ）を加える。乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ
ｌ中塩化ビニル（工程（ａ）の化合物Ｍ４５．３８ｇ，
２２６．１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを用いて加え
た後、直ちに純ブチルアミン４５ｍｌ（４５５ｍｍｏ
ｌ）を加える。フラスコをアルミニウムフォイルに包ん
で光を排除した後、シリンジを用いて４分間にわたって
トリメチルシリルアセチレン４１．６ｍｌ（２９４ｍｍ
ｏｌ）を加える。約１０分後反応物は非常に温かくな
り、氷水浴中３分間冷却する。その後、冷却浴を取り除
き、反応物を４時間室温で攪拌する。反応物に１５分間
空気を吹き込んだ後、反応物を、ペンタンを使用してガ
ラスフリットを通して吸引濾過し、次にエーテル洗液に
移す。反応物をエーテルで希釈し、水５００ｍｌずつで
５回洗浄する。水性洗液を少量のジエチルエーテルで再
抽出し、有機抽出液を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥
し、濾過し、ロータリーエバポレーター上濃縮する。溶
出剤として２．５％〜４％の酢酸エチル／ヘキサンを使
用してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによっ
て希望の生成物である液体５２．８６ｇ（８９％）を得
る。
ニルオキシ）−１−（トリメチルシリル）−３−ヘプテ
ン−１，５−ジイン（化合物Ｎ） アルゴン雰囲気中攪拌下固形テトラキス（トリフェニル
フォスフィン）パラジウム（０）５．８６ｇ（４．３２
ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．１７ｇ、２７．１
ｍｍｏｌ）にガス抜きした無水テトラヒドロフラン（５
００ｍｌ）を加える。乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ
ｌ中塩化ビニル（工程（ａ）の化合物Ｍ４５．３８ｇ，
２２６．１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを用いて加え
た後、直ちに純ブチルアミン４５ｍｌ（４５５ｍｍｏ
ｌ）を加える。フラスコをアルミニウムフォイルに包ん
で光を排除した後、シリンジを用いて４分間にわたって
トリメチルシリルアセチレン４１．６ｍｌ（２９４ｍｍ
ｏｌ）を加える。約１０分後反応物は非常に温かくな
り、氷水浴中３分間冷却する。その後、冷却浴を取り除
き、反応物を４時間室温で攪拌する。反応物に１５分間
空気を吹き込んだ後、反応物を、ペンタンを使用してガ
ラスフリットを通して吸引濾過し、次にエーテル洗液に
移す。反応物をエーテルで希釈し、水５００ｍｌずつで
５回洗浄する。水性洗液を少量のジエチルエーテルで再
抽出し、有機抽出液を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥
し、濾過し、ロータリーエバポレーター上濃縮する。溶
出剤として２．５％〜４％の酢酸エチル／ヘキサンを使
用してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによっ
て希望の生成物である液体５２．８６ｇ（８９％）を得
る。
【数１４】
【００６５】（ｃ）（Ｚ）７−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−３−ヘプテン−１，５−ジイン（化合物
−Ｏ） ２５℃において攪拌下テトラヒドロフラン２４０ｍｌ及
び水４０ｍｌ中シリルジイネン（工程（ｂ）の化合物
Ｎ）２１．６２ｇ（８２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸
化リチウム−水和物（２２．５５ｇ、０．５４ｍｏｌ）
を一度に加える。反応物を１．５８時間攪拌した後、
１：１エーテル：ヘキサン及び水で希釈する。水層をエ
ーテルで３回再抽出した後、有機抽出液を合わせて無水
硫酸ナトリウム上乾燥する。溶出剤として２．５〜１０
％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィーによって褐色液体１５．
６９ｇ（９８％）を得る。
ニルオキシ）−３−ヘプテン−１，５−ジイン（化合物
−Ｏ） ２５℃において攪拌下テトラヒドロフラン２４０ｍｌ及
び水４０ｍｌ中シリルジイネン（工程（ｂ）の化合物
Ｎ）２１．６２ｇ（８２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸
化リチウム−水和物（２２．５５ｇ、０．５４ｍｏｌ）
を一度に加える。反応物を１．５８時間攪拌した後、
１：１エーテル：ヘキサン及び水で希釈する。水層をエ
ーテルで３回再抽出した後、有機抽出液を合わせて無水
硫酸ナトリウム上乾燥する。溶出剤として２．５〜１０
％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィーによって褐色液体１５．
６９ｇ（９８％）を得る。
【数１５】
【００６６】（ｄ）（Ｚ）６−〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリルオキシ〕−６−〔７−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−３−ヘプテン−１，５−
ジイニル〕−２−シクロヘキセノン（化合物Ｐ） 窒素雰囲気中−７８℃において攪拌下テトラヒドロフラ
ン５００ｍｌ中ジイネン（工程（ｃ）の化合物Ｏ）１
５．４ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフ
ラン中リチウムビス（トリメチルシリルアミド）１．０
Ｍ溶液（８９ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて
加える。反応物を３５分間攪拌した後、−７０℃のテト
ラヒドロフラン１００ｍｌ中スルフォキシドケトン（化
合物Ｋ）２４．６ｇ（６７．４６ｍｍｏｌ）の溶液をカ
ニューレを用いて加える。冷却浴を取り除き、反応物を
室温で２時間攪拌する（次第に２５℃に達する）。反応
物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１：１
酢酸エチル：エチルエーテルで２回抽出する。有機抽出
液を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空濃縮する。溶出剤として２．５〜２０％の酢酸
エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上フラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレ
オマーの混合物として希望のケトスルフォキシドである
粘稠な油２７．３ｇ（７３％）を得る。
エチル）ジメチルシリルオキシ〕−６−〔７−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−３−ヘプテン−１，５−
ジイニル〕−２−シクロヘキセノン（化合物Ｐ） 窒素雰囲気中−７８℃において攪拌下テトラヒドロフラ
ン５００ｍｌ中ジイネン（工程（ｃ）の化合物Ｏ）１
５．４ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフ
ラン中リチウムビス（トリメチルシリルアミド）１．０
Ｍ溶液（８９ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて
加える。反応物を３５分間攪拌した後、−７０℃のテト
ラヒドロフラン１００ｍｌ中スルフォキシドケトン（化
合物Ｋ）２４．６ｇ（６７．４６ｍｍｏｌ）の溶液をカ
ニューレを用いて加える。冷却浴を取り除き、反応物を
室温で２時間攪拌する（次第に２５℃に達する）。反応
物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１：１
酢酸エチル：エチルエーテルで２回抽出する。有機抽出
液を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空濃縮する。溶出剤として２．５〜２０％の酢酸
エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上フラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレ
オマーの混合物として希望のケトスルフォキシドである
粘稠な油２７．３ｇ（７３％）を得る。
【００６７】ピリジン５４０ｍｌ中上のスルフォキシド
２７．３ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０５℃にお
いて１．７５時間加熱した後、トルエンで希釈（ピリジ
ンを共沸除去することを助けるため、数回添加する）
し、ロータリーエバポレーター上濃縮する。クルードな
生成物を、溶出剤として５、次に１０％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、痕跡量の硫黄副産物が混在する希望の生成
物である淡黄色の油１８．０ｇ（８８％）を得る。これ
を次のアルコール脱保護化反応に直接使用する。
２７．３ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０５℃にお
いて１．７５時間加熱した後、トルエンで希釈（ピリジ
ンを共沸除去することを助けるため、数回添加する）
し、ロータリーエバポレーター上濃縮する。クルードな
生成物を、溶出剤として５、次に１０％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、痕跡量の硫黄副産物が混在する希望の生成
物である淡黄色の油１８．０ｇ（８８％）を得る。これ
を次のアルコール脱保護化反応に直接使用する。
【数１６】
【００６８】（ｅ）（Ｚ）６−〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕−６−〔（７−ヒドロキシ）
−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−２−シクロヘキ
セノン（化合物Ｑ） ２５℃において攪拌下メタノール２００ｍｌ中テトラヒ
ドロピラニルエーテル（工程（ｄ）の化合物Ｐ１８．０
ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液にパラ−トルエンスルホ
ン酸（１．２１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応
物を３０分間攪拌した後、ロータリーエバポレーター上
濃縮する。クルードな油を酢酸エチル中に吸収させ、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
する。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、
真空濃縮する。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンの
勾配を使用してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、淡黄色の油として希望の生成物１
０．７５ｇ（７５％）を得る。
エチル）ジメチルシリル〕−６−〔（７−ヒドロキシ）
−３−ヘプテン−１，５−ジイニル〕−２−シクロヘキ
セノン（化合物Ｑ） ２５℃において攪拌下メタノール２００ｍｌ中テトラヒ
ドロピラニルエーテル（工程（ｄ）の化合物Ｐ１８．０
ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液にパラ−トルエンスルホ
ン酸（１．２１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応
物を３０分間攪拌した後、ロータリーエバポレーター上
濃縮する。クルードな油を酢酸エチル中に吸収させ、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
する。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、
真空濃縮する。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンの
勾配を使用してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、淡黄色の油として希望の生成物１
０．７５ｇ（７５％）を得る。
【数１７】
【００６９】（ｆ）コバルト，ヘキサカルボニル〔μ−
〔６−〔（５，６ｎ：５，６ｎ）−（Ｚ）−６−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕−６
−〔（７−ヒドロキシ）−３−ヘプテン−１，５−ジイ
ニル〕−２−シクロヘキセノン，ジ（Ｃｏ−Ｃｏ）（化
合物Ｒ） 窒素雰囲気中２５℃においてジクロロメタン１７０ｍｌ
中攪拌下エノンアルコール（工程（ｅ）の化合物Ｑ）
４．２７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にオクタカルボ
ニルジコバルト（アルファ、４．４１ｇ、１２．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液を一度に加える。反応物を２時間攪拌した
後、ロータリーエバポレーター上濃縮する。５〜２０％
の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して紫色の
油として希望の生成物６．１８ｇ（７８％）を得る。
〔６−〔（５，６ｎ：５，６ｎ）−（Ｚ）−６−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕−６
−〔（７−ヒドロキシ）−３−ヘプテン−１，５−ジイ
ニル〕−２−シクロヘキセノン，ジ（Ｃｏ−Ｃｏ）（化
合物Ｒ） 窒素雰囲気中２５℃においてジクロロメタン１７０ｍｌ
中攪拌下エノンアルコール（工程（ｅ）の化合物Ｑ）
４．２７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にオクタカルボ
ニルジコバルト（アルファ、４．４１ｇ、１２．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液を一度に加える。反応物を２時間攪拌した
後、ロータリーエバポレーター上濃縮する。５〜２０％
の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して紫色の
油として希望の生成物６．１８ｇ（７８％）を得る。
【数１８】
【００７０】遅く溶出するマイナーな異性体（１．２９
ｇ，１６％）も単離され、これはジイネンの他方のアセ
チレンのコバルト錯体である。
ｇ，１６％）も単離され、これはジイネンの他方のアセ
チレンのコバルト錯体である。
【００７１】（ｇ）化合物Ｇ ０℃の乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中ｔ−ブタナー
ル（１．２９ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラ
ヒドロフラン中エチルマグネシウムブロミドの２．０Ｍ
溶液（６．５０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応
物を１５分間攪拌した後、冷却浴を取り除く。５分後、
コバルト錯体化アルコール（工程（ｆ）の化合物Ｒ６．
１８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを用
いて加える。乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中１，
１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン３．３９ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて滴加する。
添加が完了した後、反応物を飽和塩水溶液に注ぎ、抽出
する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に飽和
塩水で洗浄する。水性洗液を合わせて１：１酢酸エチ
ル：エチルエーテルで１回抽出し、有機抽出液を合わせ
て無水硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮する。１０
％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマト
グラフィーによって赤紫色粘稠な油５．５７ｇ（８９
％）を得る。
ル（１．２９ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラ
ヒドロフラン中エチルマグネシウムブロミドの２．０Ｍ
溶液（６．５０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応
物を１５分間攪拌した後、冷却浴を取り除く。５分後、
コバルト錯体化アルコール（工程（ｆ）の化合物Ｒ６．
１８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを用
いて加える。乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中１，
１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン３．３９ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて滴加する。
添加が完了した後、反応物を飽和塩水溶液に注ぎ、抽出
する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に飽和
塩水で洗浄する。水性洗液を合わせて１：１酢酸エチ
ル：エチルエーテルで１回抽出し、有機抽出液を合わせ
て無水硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮する。１０
％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマト
グラフィーによって赤紫色粘稠な油５．５７ｇ（８９
％）を得る。
【００７２】製造ＶＩＩＩ．ジメチルフェニルチオール
アルミニウムの製造 氷水冷却浴中窒素雰囲気中で乾燥ヘキサン２ｍｌ中攪拌
下チオフェノール０．２０５４ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）
の溶液にヘキサン中２．０Ｍのトリメチルアルミニウム
溶液１．０ｍｌを０．５分間にわたって滴加する。
アルミニウムの製造 氷水冷却浴中窒素雰囲気中で乾燥ヘキサン２ｍｌ中攪拌
下チオフェノール０．２０５４ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）
の溶液にヘキサン中２．０Ｍのトリメチルアルミニウム
溶液１．０ｍｌを０．５分間にわたって滴加する。
【００７３】反応混合物を３０分間攪拌した後、乾燥テ
トラヒドロフラン６ｍｌをシリンジを用いて加える。
トラヒドロフラン６ｍｌをシリンジを用いて加える。
【００７４】製造Ｘ．２−キノキサリルイソシアネート
の製造 乾燥したジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にトリエチル
アミン（８００μｌ）と２−キノキサリンカルボキシル
酸１ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、氷水浴（２
℃）中で攪拌しながら、ジフェニルフォスフォリルアジ
ド（１．２３ｍｌ）を加える。反応液を２．３３時間攪
拌すると、反応液は２５℃に温まる。反応液を氷水に注
ぎ込み、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮
する。クルードなアジドを１５ｍｌにベンゼンに溶解
し、１．５時間加熱還流する。溶媒を真空で除去し、希
望の固体イソシアネートを得る。ＦＴ−ＩＲは、強いイ
ソシアネートの吸収を示す。
の製造 乾燥したジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にトリエチル
アミン（８００μｌ）と２−キノキサリンカルボキシル
酸１ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、氷水浴（２
℃）中で攪拌しながら、ジフェニルフォスフォリルアジ
ド（１．２３ｍｌ）を加える。反応液を２．３３時間攪
拌すると、反応液は２５℃に温まる。反応液を氷水に注
ぎ込み、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮
する。クルードなアジドを１５ｍｌにベンゼンに溶解
し、１．５時間加熱還流する。溶媒を真空で除去し、希
望の固体イソシアネートを得る。ＦＴ−ＩＲは、強いイ
ソシアネートの吸収を示す。
【００７５】以下の実施例は、本発明のより詳細に説明
するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと
解釈してはならない。
するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと
解釈してはならない。
【００７６】
【実施例１】コバルト，ヘキサカルボニル〔μ−〔（６，７−ｎ）−
１−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕
オキシ〕−８−ヒドロキシ−１０−フェニルチオビシク
ロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン
−１３−オン〕〕ジ（Ｃｏ−Ｃｏ）
１−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕
オキシ〕−８−ヒドロキシ−１０−フェニルチオビシク
ロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，６−ジイン
−１３−オン〕〕ジ（Ｃｏ−Ｃｏ）
【化１５】 窒素雰囲気中−５０℃において攪拌下乾燥テトラヒドロ
フラン１１ｍｌ中エノンコバルト錯体アルデヒド（化合
物Ｇ、２９７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に予め
調製したジメチル（フェニルチオ）アルミニウム（６．
８５ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）のストック溶液をシリン
ジを用いて一度に加える。反応混合物を１５分間攪拌し
た後、−７８℃に冷却する。次に反応混合物を９０分間
にわたって−５０℃に昇温し、純チタンイソプロポキシ
ド（１．０ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）をシリンジを用い
て一度に加える。反応混合物を１５分間−５０℃〜−４
５℃の温度において攪拌した後、純チタンイソプロポキ
シドを更に２．０ｍｌ（６．６８ｍｍｏｌ）加える。反
応混合物を１５分間−５０℃〜−４５℃で、次に２０分
間−４５℃〜−４０℃で攪拌した後、チタンイソプロポ
キシドを更に２．０ｍｌ（６．６８ｍｍｏｌ）加える。
反応混合物を１５分間−４０℃〜−３０℃で攪拌した
後、−６５℃に再冷却する。反応混合物を３０分間にわ
たって−５５℃まで昇温させた後、冷却浴を取り除く。
反応混合物を２０分間室温で攪拌した後、酢酸エチル３
００ｍｌ及び水１００ｍｌに注ぎ、抽出する。水層を酢
酸エチル１００ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて飽和
ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄した後、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上乾燥する。濾過及び真空濃縮後、クルードな生成
物をＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、カラムから溶出順に４つの画分を得る。
フラン１１ｍｌ中エノンコバルト錯体アルデヒド（化合
物Ｇ、２９７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に予め
調製したジメチル（フェニルチオ）アルミニウム（６．
８５ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）のストック溶液をシリン
ジを用いて一度に加える。反応混合物を１５分間攪拌し
た後、−７８℃に冷却する。次に反応混合物を９０分間
にわたって−５０℃に昇温し、純チタンイソプロポキシ
ド（１．０ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）をシリンジを用い
て一度に加える。反応混合物を１５分間−５０℃〜−４
５℃の温度において攪拌した後、純チタンイソプロポキ
シドを更に２．０ｍｌ（６．６８ｍｍｏｌ）加える。反
応混合物を１５分間−５０℃〜−４５℃で、次に２０分
間−４５℃〜−４０℃で攪拌した後、チタンイソプロポ
キシドを更に２．０ｍｌ（６．６８ｍｍｏｌ）加える。
反応混合物を１５分間−４０℃〜−３０℃で攪拌した
後、−６５℃に再冷却する。反応混合物を３０分間にわ
たって−５５℃まで昇温させた後、冷却浴を取り除く。
反応混合物を２０分間室温で攪拌した後、酢酸エチル３
００ｍｌ及び水１００ｍｌに注ぎ、抽出する。水層を酢
酸エチル１００ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて飽和
ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄した後、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上乾燥する。濾過及び真空濃縮後、クルードな生成
物をＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、カラムから溶出順に４つの画分を得る。
【００７７】画分１は、フェニルメルカプタンの単純共
役付加によって生じるアルデヒドである紫色の粘稠な油
５６ｍｇ（１６％）を含有し：画分２は、純回収出発物
質６８．２ｍｇ（２３％）を含有し；そして画分３は、
希望の生成物と出発物質との６：４混合物（希望物質５
９ｍｇ、１１％，出発物質６％）を含有する。
役付加によって生じるアルデヒドである紫色の粘稠な油
５６ｍｇ（１６％）を含有し：画分２は、純回収出発物
質６８．２ｍｇ（２３％）を含有し；そして画分３は、
希望の生成物と出発物質との６：４混合物（希望物質５
９ｍｇ、１１％，出発物質６％）を含有する。
【００７８】画分４は、希望の表題化合物を赤紫色のフ
ォームとして１４２ｍｇ（４１％）含む。
ォームとして１４２ｍｇ（４１％）含む。
【数１９】
【００７９】
【実施例２】８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オン
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オン
【化１６】 （ａ）１−〔〔（１，１−ジメチルエチル））ジメチル
シリル〕オキシ〕−８−ヒドロキシ−１０−フェニルチ
オ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，
６−ジイン−１３−オンの製造
シリル〕オキシ〕−８−ヒドロキシ−１０−フェニルチ
オ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデク−４−エン−２，
６−ジイン−１３−オンの製造
【化１７】 窒素雰囲気中２５℃において攪拌下乾燥ベンゼン５ｍｌ
中実施例１のコバルト錯体反応生成物（１９ｍｇ、０．
０２６ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ素結晶（１２ｍｇ、０．
０９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間攪拌
し、わずかに真空濃縮した後、４％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出剤として使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、透明な油として希望の脱錯体化物
６ｍｇ（５３％）を得る。
中実施例１のコバルト錯体反応生成物（１９ｍｇ、０．
０２６ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ素結晶（１２ｍｇ、０．
０９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間攪拌
し、わずかに真空濃縮した後、４％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出剤として使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、透明な油として希望の脱錯体化物
６ｍｇ（５３％）を得る。
【数２０】
【００８０】（ｂ）１−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕−８−ヒドロキシ−ビシ
クロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６
−ジイン−１３−オンの製造 ２５℃のメタノール５ｍｌ及び水２ｍｌ中上の工程
（ａ）の生成物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液
に固形過ヨウ素酸ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間攪拌し、水１
ｍｌを加えて沈殿を溶解させ、９０分間攪拌を継続す
る。過ヨウ素酸ナトリウム１４９ｍｇ（０．７０ｍｍｏ
ｌ）を更に加え、反応混合物を４５分間攪拌し、メチレ
ンクロリド５０ｍｌ及び水５ｍｌで抽出する。水層をメ
チレンクロリド１０ｍｌで再抽出する。有機層を合わせ
て無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮し、溶出剤とし
て１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上フ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて２つの画分を得
る。
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕−８−ヒドロキシ−ビシ
クロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６
−ジイン−１３−オンの製造 ２５℃のメタノール５ｍｌ及び水２ｍｌ中上の工程
（ａ）の生成物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液
に固形過ヨウ素酸ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間攪拌し、水１
ｍｌを加えて沈殿を溶解させ、９０分間攪拌を継続す
る。過ヨウ素酸ナトリウム１４９ｍｇ（０．７０ｍｍｏ
ｌ）を更に加え、反応混合物を４５分間攪拌し、メチレ
ンクロリド５０ｍｌ及び水５ｍｌで抽出する。水層をメ
チレンクロリド１０ｍｌで再抽出する。有機層を合わせ
て無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、真空濃縮し、溶出剤とし
て１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上フ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて２つの画分を得
る。
【００８１】画分１は、マイナーな早く溶出する１ｍｇ
未満の副生成物を含む。画分２は、白色固体として希望
の表題の化合物２ｍｇ（５６％）を含む。
未満の副生成物を含む。画分２は、白色固体として希望
の表題の化合物２ｍｇ（５６％）を含む。
【数２１】
【００８２】
【実施例３】実施例２の化合物の別製法 （ａ）別法Ａ ２５℃のメチレンクロリド１０ｍｌ中実施例１の生成物
（２３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に固形３
−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、１０．３ｍｇ、０．
０５９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分間攪拌
し、更に１４．９ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を更に１時間攪拌し、その間ｍＣＰＢＡ
を更に６．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加える。反
応混合物をメチレンクロリド約２０ｍｌ及び飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液１０ｍｌに注ぐ。水層をメチレンクロリドで
抽出し、有機層をＮａＣｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮する。溶出剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを
使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによ
って黄白色固体として希望の生成物４．６ｍｇ（４３
％）を得る。
（２３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に固形３
−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、１０．３ｍｇ、０．
０５９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分間攪拌
し、更に１４．９ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を更に１時間攪拌し、その間ｍＣＰＢＡ
を更に６．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加える。反
応混合物をメチレンクロリド約２０ｍｌ及び飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液１０ｍｌに注ぐ。水層をメチレンクロリドで
抽出し、有機層をＮａＣｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮する。溶出剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを
使用してＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーによ
って黄白色固体として希望の生成物４．６ｍｇ（４３
％）を得る。
【００８３】（ｂ）別法Ｂ 純度８５％ＭＣＰＢＡ（０．５９５ｇ、３．４５ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を、−７８℃の窒
素雰囲気下、実施例１の産物（２．０ｇ、２．７６ｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、攪拌しなが
らピペットを用いて滴加する。反応混合液を−７８℃で
３０分間攪拌した後、冷却浴をはずす。すぐに１−ヘキ
シン５０ｍｌを加え、反応混合物を室温で１．３３時間
攪拌する。その後、ＣＨ２Ｃｌ２４００ｍｌと水２００
ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌから成
る混合液中に、反応混合物を注ぎ込む。抽出した後、水
層を、１５０ｍｌずつのＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出す
る。抽出した有機層を合わせて飽和塩水２００ｍｌで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。得られ
た赤色の油を、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０
８ｍｍｏｌ）を含むアセトン６０ｍｌに、溶解させる。
硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、４．５ｇ、８．２
１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を３５分間攪拌す
る。さらなる１．００ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＣＡＮ
を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌する。反応混
合物を、酢酸エチル５００ｍｌと水２００ｍｌ中に注ぎ
込み、抽出する。水層を１００ｍｌずつの酢酸エチルで
３回再抽出した後、有機抽出物を合わせて飽和塩水１０
０ｍｌで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空濃縮し、８インチ×１．７インチのシリカゲ
ルフラッシュカラムの上に添加する。３−１０％の酢酸
エチル／ヘキサンで溶出し、真空濃縮した後、白色固体
である希望のエノン５０４ｍｇ（５６％）得る。
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を、−７８℃の窒
素雰囲気下、実施例１の産物（２．０ｇ、２．７６ｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、攪拌しなが
らピペットを用いて滴加する。反応混合液を−７８℃で
３０分間攪拌した後、冷却浴をはずす。すぐに１−ヘキ
シン５０ｍｌを加え、反応混合物を室温で１．３３時間
攪拌する。その後、ＣＨ２Ｃｌ２４００ｍｌと水２００
ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌから成
る混合液中に、反応混合物を注ぎ込む。抽出した後、水
層を、１５０ｍｌずつのＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出す
る。抽出した有機層を合わせて飽和塩水２００ｍｌで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。得られ
た赤色の油を、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０
８ｍｍｏｌ）を含むアセトン６０ｍｌに、溶解させる。
硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、４．５ｇ、８．２
１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を３５分間攪拌す
る。さらなる１．００ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＣＡＮ
を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌する。反応混
合物を、酢酸エチル５００ｍｌと水２００ｍｌ中に注ぎ
込み、抽出する。水層を１００ｍｌずつの酢酸エチルで
３回再抽出した後、有機抽出物を合わせて飽和塩水１０
０ｍｌで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空濃縮し、８インチ×１．７インチのシリカゲ
ルフラッシュカラムの上に添加する。３−１０％の酢酸
エチル／ヘキサンで溶出し、真空濃縮した後、白色固体
である希望のエノン５０４ｍｇ（５６％）得る。
【００８４】
【実施例４】１，８−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン （ａ）別法Ａ
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン （ａ）別法Ａ
【化１８】 ２５℃において攪拌下４Ａモレキュラーシーブ８００ｍ
ｇを含有するジクロロメタン７ｍｌ中８−ヒドロキシ−
１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（実施例
２の生成物、１２．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶
液にトリフルオロメタンスルホン酸（２２ゲージの針か
ら２滴、０．０１０ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を１０分間攪拌し、ジクロロメタン５０
ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで
洗浄する。有機層を真空濃縮する。このクルードな生成
物を、エノンアルコール２．５ｍｇを使用した同様の実
験から得られたクルードな生成物と合わせた。溶出剤と
して１０％、次に２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用
し、合わせたクルードな生成物をシリカゲル上フラッシ
ュクロマトグフィーにかけ、白色の安定な固体として希
望の生成物８．６ｍｇ（８３％）を得る。
ｇを含有するジクロロメタン７ｍｌ中８−ヒドロキシ−
１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（実施例
２の生成物、１２．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶
液にトリフルオロメタンスルホン酸（２２ゲージの針か
ら２滴、０．０１０ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を１０分間攪拌し、ジクロロメタン５０
ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで
洗浄する。有機層を真空濃縮する。このクルードな生成
物を、エノンアルコール２．５ｍｇを使用した同様の実
験から得られたクルードな生成物と合わせた。溶出剤と
して１０％、次に２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用
し、合わせたクルードな生成物をシリカゲル上フラッシ
ュクロマトグフィーにかけ、白色の安定な固体として希
望の生成物８．６ｍｇ（８３％）を得る。
【数２２】
【００８５】（ｂ）別法Ｂ 攪拌したシリルエノン（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下
２５℃で、４８％フッ化水素水溶液（０．５ｍｌ）を加
える。反応混合物を２５℃で５分間攪拌する。ＴＬＣ
（ＳｉＯ２上２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物
質だけであることを示す。反応混合物を５分間加熱還流
する。その後、熱源をはずし、反応混合物を室温で１５
分間攪拌する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌと
水４０ｍｌに注ぎ込む。混合物を抽出した後、水層をさ
らなるＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌで再抽出する。有機抽出物
を合わせて飽和塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃縮する。溶出液として３０％、次に５
０％のジエチルエーテル／ペンタンを使用するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、希望のデシリ
ル化されたジオールの白色固体８．７ｍｇ（８９％）を
得る。
ｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下
２５℃で、４８％フッ化水素水溶液（０．５ｍｌ）を加
える。反応混合物を２５℃で５分間攪拌する。ＴＬＣ
（ＳｉＯ２上２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物
質だけであることを示す。反応混合物を５分間加熱還流
する。その後、熱源をはずし、反応混合物を室温で１５
分間攪拌する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌと
水４０ｍｌに注ぎ込む。混合物を抽出した後、水層をさ
らなるＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌで再抽出する。有機抽出物
を合わせて飽和塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃縮する。溶出液として３０％、次に５
０％のジエチルエーテル／ペンタンを使用するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、希望のデシリ
ル化されたジオールの白色固体８．７ｍｇ（８９％）を
得る。
【００８６】
【実施例５】８−アセトキシ−１−ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６ジイン−１３−
オン
１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６ジイン−１３−
オン
【化１９】 １，８−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４，９−ジエン−２，６ジイン−１３−オン（実施
例４の産物、３２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のピリジ
ン（１ｍｌ）溶液に、ジメチルアミノピリジンと１当量
の無水酢酸（１４μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ピリジン
を高真空下で蒸留除去する。この残存物を、溶媒系とし
て１０％と２０％の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用
したシリカゲルカラムで精製する。収率８５％（３２．
４ｍｇ）の淡い黄色フォームの表題化合物を得る。
カ−４，９−ジエン−２，６ジイン−１３−オン（実施
例４の産物、３２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のピリジ
ン（１ｍｌ）溶液に、ジメチルアミノピリジンと１当量
の無水酢酸（１４μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ピリジン
を高真空下で蒸留除去する。この残存物を、溶媒系とし
て１０％と２０％の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用
したシリカゲルカラムで精製する。収率８５％（３２．
４ｍｇ）の淡い黄色フォームの表題化合物を得る。
【数２３】
【００８７】
【実施例６】１−ヒドロキシ−８−〔〔（２−キノキソリル）カルボ
ニル〕オキシ〕ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，
７−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
ニル〕オキシ〕ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，
７−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化２０】 固体２−キノキサロイルクロリド（２５ｍｇ、０．１３
ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２５℃で、攪拌しながら、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３２ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）と実施例４の産物（１９ｍｇ、０．
０８９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に加える。
反応混合物を３０分間攪拌した後、さらなる酸クロリド
２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を
さらに１時間攪拌した後、酢酸エチル１００ｍｌと水５
０ｍｌの注ぎ込む。混合物を抽出し、水層を２５ｍｌず
つの酢酸エチルで２回再抽出する。有機抽出物を合わ
せ、５０ｍｌの飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。真空濃縮した後、２０−５０％酢酸エチル／ヘ
キサングラジエントを用いたシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより白色固体の表題化合物（２９ｍ
ｇ、８８％）を得る。
ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２５℃で、攪拌しながら、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３２ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）と実施例４の産物（１９ｍｇ、０．
０８９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に加える。
反応混合物を３０分間攪拌した後、さらなる酸クロリド
２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を
さらに１時間攪拌した後、酢酸エチル１００ｍｌと水５
０ｍｌの注ぎ込む。混合物を抽出し、水層を２５ｍｌず
つの酢酸エチルで２回再抽出する。有機抽出物を合わ
せ、５０ｍｌの飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。真空濃縮した後、２０−５０％酢酸エチル／ヘ
キサングラジエントを用いたシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより白色固体の表題化合物（２９ｍ
ｇ、８８％）を得る。
【数２４】
【００８８】
【実施例７】１−ヒドロキシ−８−〔〔（２，２，２−トリクロロエ
トキシ）カルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３
−オン
トキシ）カルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３
−オン
【化２１】 実施例４の産物（７．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の
ピリジン（５００μｌ）溶液に、トリクロロエチルクロ
ロフォルメート（５μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え
る。さらなるトリクロロエチルクロロフォルメートとピ
リジン（５００μｌ）を加える。反応混合物を室温で１
時間と１０分間攪拌し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、水層をメチレンクロリドで３回抽出する。有機層
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残
存物を、溶媒系として酢酸エチル／ヘキサンを使用した
シリカゲルカラムで精製し、表題化合物（３．３ｍｇ、
収率２５％）を得る。
ピリジン（５００μｌ）溶液に、トリクロロエチルクロ
ロフォルメート（５μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え
る。さらなるトリクロロエチルクロロフォルメートとピ
リジン（５００μｌ）を加える。反応混合物を室温で１
時間と１０分間攪拌し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、水層をメチレンクロリドで３回抽出する。有機層
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残
存物を、溶媒系として酢酸エチル／ヘキサンを使用した
シリカゲルカラムで精製し、表題化合物（３．３ｍｇ、
収率２５％）を得る。
【数２５】
【００８９】
【実施例８】１−ヒドロキシ−８−〔〔（２−キノキソリアミノ）カ
ルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ
−４，７−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
ルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ
−４，７−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化２２】 ８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オン（実施例２の産物、１３７ｍｇ、０．４１９
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、２．８当量
のキノキサリン−２−イソシアネート（記載の方法で調
製した）を、まず１４０ｍｇ、次に６０ｍｇに分割し、
さらなる２ｍｌのピリジン溶液として加える。ここに、
ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
を加える。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間
攪拌し、水で洗浄し、水層をジエチルエーテルで２回抽
出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮する。残存物を、溶媒系として５％−２０％酢酸
エチル／ヘキサン混合物グラジエントを使用したシリカ
ゲルカラムで精製する。黄色粉体の１−ＴＢＳ保護され
た表題化合物を、収率７４％（４４．１ｍｇ、回収した
出発物質に基づく）で得る。
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オン（実施例２の産物、１３７ｍｇ、０．４１９
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、２．８当量
のキノキサリン−２−イソシアネート（記載の方法で調
製した）を、まず１４０ｍｇ、次に６０ｍｇに分割し、
さらなる２ｍｌのピリジン溶液として加える。ここに、
ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
を加える。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間
攪拌し、水で洗浄し、水層をジエチルエーテルで２回抽
出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮する。残存物を、溶媒系として５％−２０％酢酸
エチル／ヘキサン混合物グラジエントを使用したシリカ
ゲルカラムで精製する。黄色粉体の１−ＴＢＳ保護され
た表題化合物を、収率７４％（４４．１ｍｇ、回収した
出発物質に基づく）で得る。
【００９０】１−ＴＢＳ保護された表題化合物（４０ｍ
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１６
ｍｌ）溶液と、１．８ｇの４Åモレキュラーシーブを、
窒素雰囲気下、室温で１０−１５分間攪拌する。この混
合物に、２．８当量のトリフルオロメタンスルフォン酸
（まず１５μｌ、次に５μｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を
加える。トリフルオロメタンスルフォン酸を加えて、反
応を完結させる。反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液を加え、水層をメチレンクロリドで３回抽出す
る。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１６
ｍｌ）溶液と、１．８ｇの４Åモレキュラーシーブを、
窒素雰囲気下、室温で１０−１５分間攪拌する。この混
合物に、２．８当量のトリフルオロメタンスルフォン酸
（まず１５μｌ、次に５μｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を
加える。トリフルオロメタンスルフォン酸を加えて、反
応を完結させる。反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液を加え、水層をメチレンクロリドで３回抽出す
る。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。
【００９１】その後、固体の残存物を、５％酢酸エチル
／ヘキサン混合物で粉砕する。淡い黄色の結晶状と膜状
の表題化合物を、収率９７％（３０．４ｍｇ）で得る。
／ヘキサン混合物で粉砕する。淡い黄色の結晶状と膜状
の表題化合物を、収率９７％（３０．４ｍｇ）で得る。
【数２６】
【００９２】
【実施例９】１−ヒドロキシ−８−〔〔（３−ピリジルアミノ）カル
ボニル〕オキシ〕ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
ボニル〕オキシ〕ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化２３】 ピリジン３−イソシアネート（米国特許３，３４２，５
４５に開示されたもの、５６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏ
ｌ）を、実施例４の産物（２８．９ｍｇ、０．１３５ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（４ｍｌ）溶液に加える。反応
容器を油浴状に置き、１５分間かけて、油浴の温度を２
５℃から９０℃に上げる。反応混合物を１．１時間攪拌
した後、さらなる１５ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のピ
リジン３−イソシアネートを加える。反応混合物をさら
に０．９時間攪拌した後、真空濃縮する。溶出液として
ジエチルエーテル／ヘキサングラジエントを用いたシリ
カゲルにより精製し、黄白色固体の表題化合物（１７．
９ｍｇ）を得る。
４５に開示されたもの、５６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏ
ｌ）を、実施例４の産物（２８．９ｍｇ、０．１３５ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（４ｍｌ）溶液に加える。反応
容器を油浴状に置き、１５分間かけて、油浴の温度を２
５℃から９０℃に上げる。反応混合物を１．１時間攪拌
した後、さらなる１５ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のピ
リジン３−イソシアネートを加える。反応混合物をさら
に０．９時間攪拌した後、真空濃縮する。溶出液として
ジエチルエーテル／ヘキサングラジエントを用いたシリ
カゲルにより精製し、黄白色固体の表題化合物（１７．
９ｍｇ）を得る。
【数２７】
【００９３】
【実施例１０】１−ヒドロキシ−８−〔〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）
カルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
カルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化２４】 １．９０Ｍフォスゲンのトルエン（０．１ｍｌ）溶液
を、２５℃で、攪拌した実施例２の産物（１２．５ｍ
ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．
５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍ
ｌ）溶液に加える。反応混合物を１．５時間攪拌した
後、２５μｌ（０．２３８ｍｍｏｌ）のジエチルアミン
を加える。１０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の
中に注ぎ込み、メチレンクロリドで３回抽出する。有機
抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮して黄褐色の固体を得る。
を、２５℃で、攪拌した実施例２の産物（１２．５ｍ
ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．
５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍ
ｌ）溶液に加える。反応混合物を１．５時間攪拌した
後、２５μｌ（０．２３８ｍｍｏｌ）のジエチルアミン
を加える。１０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の
中に注ぎ込み、メチレンクロリドで３回抽出する。有機
抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮して黄褐色の固体を得る。
【００９４】黄褐色の固体を乾燥したテトラヒドロフラ
ン６ｍｌに溶解し、１．０Ｍテトラｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリド（２５μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液を加える。反応液はすぐに黒ずみ
始めるが、１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２
と水の中に注ぎ込み、抽出する。水層をジクロロメタン
で１回エーテルで１回再抽出した後、有機抽出物を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾燥する。反応物を真空濃縮し、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シ
リル化されたままのカルバメート２ｍｇと、表題化合物
を主に含む第二画分を得る。この物質を少量のシリカゲ
ルで濾過し、真空濃縮した後、白色固体２．３ｍｇを得
る。
ン６ｍｌに溶解し、１．０Ｍテトラｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリド（２５μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液を加える。反応液はすぐに黒ずみ
始めるが、１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２
と水の中に注ぎ込み、抽出する。水層をジクロロメタン
で１回エーテルで１回再抽出した後、有機抽出物を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾燥する。反応物を真空濃縮し、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シ
リル化されたままのカルバメート２ｍｇと、表題化合物
を主に含む第二画分を得る。この物質を少量のシリカゲ
ルで濾過し、真空濃縮した後、白色固体２．３ｍｇを得
る。
【数２８】
【００９５】
【実施例１１】１−ヒドロキシ−８−〔〔（メチルアミノ）カルボニ
ル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，
９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
ル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，
９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化２５】 実施例２の産物（１０．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）
のピリジン（８００μｌ）溶液に、メチルイソシアネー
ト（１１μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピ
リジンを加える。反応混合物を室温で約３時間攪拌し、
さらなるメチルイソシアネート（１５μｌ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩（２３時
間）攪拌し、水で洗浄し、水層をメチレンクロリドで２
回エーテルで１回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、真空濃縮する。その後、残存物をシリカゲ
ルピペットカラムで精製し、５％、１０％、２０％、３
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１−ＴＢＳ保護さ
れた表題化合物（３．８ｍｇ、収率３１％）を得る。
のピリジン（８００μｌ）溶液に、メチルイソシアネー
ト（１１μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピ
リジンを加える。反応混合物を室温で約３時間攪拌し、
さらなるメチルイソシアネート（１５μｌ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩（２３時
間）攪拌し、水で洗浄し、水層をメチレンクロリドで２
回エーテルで１回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、真空濃縮する。その後、残存物をシリカゲ
ルピペットカラムで精製し、５％、１０％、２０％、３
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１−ＴＢＳ保護さ
れた表題化合物（３．８ｍｇ、収率３１％）を得る。
【００９６】１−ＴＢＳ保護された表題化合物（３．８
ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（４ｍ
ｌ）溶液に、６００ｍｇの４Ａモレキュラーシーブを加
え、混合物を室温で１０分間攪拌する。ここに、トリフ
ルオロメタンスルホン酸（２μｌ、０．０２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、すぐに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
て反応を停止させる。水層をメチレンクロリドで２回抽
出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残存物をシリ
カゲルカラムで精製し、５％、１０％、２０％、３５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、表題化合物をほぼ定量
的な収率（３．２ｍｇ）で得る。
ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（４ｍ
ｌ）溶液に、６００ｍｇの４Ａモレキュラーシーブを加
え、混合物を室温で１０分間攪拌する。ここに、トリフ
ルオロメタンスルホン酸（２μｌ、０．０２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、すぐに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
て反応を停止させる。水層をメチレンクロリドで２回抽
出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残存物をシリ
カゲルカラムで精製し、５％、１０％、２０％、３５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、表題化合物をほぼ定量
的な収率（３．２ｍｇ）で得る。
【数２９】
【００９７】
【実施例１２】１−ヒドロキシ−８−〔〔〔（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ〕ペンチルアミノカルボニル〕オキシ〕−ビ
シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，
６−ジイン−１３−オン
ル）アミノ〕ペンチルアミノカルボニル〕オキシ〕−ビ
シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，
６−ジイン−１３−オン
【化２６】 実施例２の産物（２０．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の
ピリジン（１ｍｌ）溶液に、５−（ｔ−ＢＯＣアミノ）
−ペンチルイソシアネートのピリジンとジメチルアミノ
ピリジン（５００μｌ）溶液を加える。反応混合物を室
温で３時間攪拌し、水で洗浄し、水層をメチレンクロリ
ドで４回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空濃縮する。残存物をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーカラムで精製し、５％、１０％、２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出する。黄色の油状の１−ＴＢＳ
保護された表題化合物を、収率９０％（３１ｍｇ）で得
る。
ピリジン（１ｍｌ）溶液に、５−（ｔ−ＢＯＣアミノ）
−ペンチルイソシアネートのピリジンとジメチルアミノ
ピリジン（５００μｌ）溶液を加える。反応混合物を室
温で３時間攪拌し、水で洗浄し、水層をメチレンクロリ
ドで４回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空濃縮する。残存物をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーカラムで精製し、５％、１０％、２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出する。黄色の油状の１−ＴＢＳ
保護された表題化合物を、収率９０％（３１ｍｇ）で得
る。
【００９８】１−ＴＢＳ保護された表題化合物（１０．
３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、１．２ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解する。この溶液に、酢酸６μｌとテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（１０μｌ、０．０
１ｍｍｏｌ）を加える。さらなるテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（１９０μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、
４５分間にわたって加える。反応混合物を水で洗浄し、
水層をエーテルで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮する。残存物をシリカゲルカラム
で精製し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、表題化合物
（１ｍｇ）を得る。
３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、１．２ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解する。この溶液に、酢酸６μｌとテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（１０μｌ、０．０
１ｍｍｏｌ）を加える。さらなるテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（１９０μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、
４５分間にわたって加える。反応混合物を水で洗浄し、
水層をエーテルで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮する。残存物をシリカゲルカラム
で精製し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、表題化合物
（１ｍｇ）を得る。
【数３０】
【００９９】ｔ−ＢＯＣアミノ保護基は、よく知られた
デブロッキング剤、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、ヨ
ウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、トリメ
チルシリルトリフレート、塩化アルミニウムを用いて除
去することができ、１−ヒドロキシ−８−〔〔（アミノ
ペンチルアミノカルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オンを得る。
デブロッキング剤、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、ヨ
ウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、トリメ
チルシリルトリフレート、塩化アルミニウムを用いて除
去することができ、１−ヒドロキシ−８−〔〔（アミノ
ペンチルアミノカルボニル〕オキシ〕−ビシクロ〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オンを得る。
【０１００】
【実施例１３】１，８−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−２，６−ジイン−９，１０−エポキシ−４−エン−
１３−オン
カ−２，６−ジイン−９，１０−エポキシ−４−エン−
１３−オン
【化２７】 実施例２の産物（１１３．２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏ
ｌ）のメチレンクロリド（１３ｍｌ）溶液に、１．５当
量のトリエチルアミン（７５μｌ、０．５１６ｍｍｏ
ｌ）と１．２当量のｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルフォネート（９５μｌ、０．４１３ｍｍ
ｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８分間攪拌し、
水で洗浄し、水層をメチレンクロリドで２回抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残存
物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーカラムにより精製し、黄色固体
の１，８−ビス（ＴＢＳ）保護された出発物質を収率９
４％（１４３．３ｍｇ）で得る。
ｌ）のメチレンクロリド（１３ｍｌ）溶液に、１．５当
量のトリエチルアミン（７５μｌ、０．５１６ｍｍｏ
ｌ）と１．２当量のｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルフォネート（９５μｌ、０．４１３ｍｍ
ｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８分間攪拌し、
水で洗浄し、水層をメチレンクロリドで２回抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残存
物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーカラムにより精製し、黄色固体
の１，８−ビス（ＴＢＳ）保護された出発物質を収率９
４％（１４３．３ｍｇ）で得る。
【０１０１】このビスシリル化合物（１２３．４ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍｌ）溶液に、
６００μｌの３０％過酸過水素と３００μｌの６Ｎ水酸
化ナトリウムを加える。反応混合物を室温で攪拌し、さ
らなる１ｍｌの３０％過酸過水素と３７５μｌの６Ｎ水
酸化ナトリウムを、１２分間にわたって少しずつ加え
る。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応を停止させ
る。水層をメチレンクロリドで３回エーテルで１回抽出
する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空濃縮して、クルードな形の１，８−ビス（ＴＢＳ）
保護された表題化合物（１２１．８ｍｇ）を得る。
０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍｌ）溶液に、
６００μｌの３０％過酸過水素と３００μｌの６Ｎ水酸
化ナトリウムを加える。反応混合物を室温で攪拌し、さ
らなる１ｍｌの３０％過酸過水素と３７５μｌの６Ｎ水
酸化ナトリウムを、１２分間にわたって少しずつ加え
る。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応を停止させ
る。水層をメチレンクロリドで３回エーテルで１回抽出
する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空濃縮して、クルードな形の１，８−ビス（ＴＢＳ）
保護された表題化合物（１２１．８ｍｇ）を得る。
【０１０２】さらなる精製をせず、このビスシリルエポ
キシドを、３７ｍｌのメチレンクロリドに溶解させる。
この溶液に、２．５ｇの４Ａモレキュラーシーブを加
え、混合物を室温で１０分間攪拌する。トリフルオロメ
タンスルフォン酸（４０μｌ、２０μｌ、６μｌ、０．
７６ｍｍｏｌ）を５分間隔で、少しずつ加える。反応混
合物をメチレンクロリドに吸収させ、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄する。水層を、メチレンクロリドで３
回エーテルで１回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空濃縮する。
キシドを、３７ｍｌのメチレンクロリドに溶解させる。
この溶液に、２．５ｇの４Ａモレキュラーシーブを加
え、混合物を室温で１０分間攪拌する。トリフルオロメ
タンスルフォン酸（４０μｌ、２０μｌ、６μｌ、０．
７６ｍｍｏｌ）を５分間隔で、少しずつ加える。反応混
合物をメチレンクロリドに吸収させ、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄する。水層を、メチレンクロリドで３
回エーテルで１回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空濃縮する。
【０１０３】この反応の残存物を、前の同じ実験から得
た１０ｍｇと合わせ、溶出液としてエーテル／ペンタン
を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラ
ムで精製し、表題化合物（５９．４ｍｇ、全工程の収率
７９％）を得る。
た１０ｍｇと合わせ、溶出液としてエーテル／ペンタン
を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラ
ムで精製し、表題化合物（５９．４ｍｇ、全工程の収率
７９％）を得る。
【数３１】
【０１０４】
【実施例１４】１−ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
２，６−ジイン−４−エン−１３−オン
２，６−ジイン−４−エン−１３−オン
【化２８】 （ａ）（Ｚ）−５−クロロ−１−フェノキシ−４−ペン
テン−２−イン アルゴンガス下、１リットルフラスコに、ＣｕＩ（７．
８６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５
ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加える。触媒を、脱気したＴＨ
Ｆ６００ｍｌ、シス−１，２−ジクロロエチレン（５０
ｇ、５１６ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（６８ｍｌ、６８
８ｍｍｏｌ）に浸す。フェノキシ−２−プロピン（４５
ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり丁寧に加え、
反応混合物を５．５時間攪拌する。反応混合物に１５分
間空気を吹き込み、反応液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）
で濾過し、ペンタンで洗浄する。濾液を水と塩水で洗浄
し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾
過し、濃縮する。残存物をシリカゲル（ヘキサン）クロ
マトグラフィーにかけ、黄色の油４４．３ｇ（６７％）
を得る。
テン−２−イン アルゴンガス下、１リットルフラスコに、ＣｕＩ（７．
８６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５
ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加える。触媒を、脱気したＴＨ
Ｆ６００ｍｌ、シス−１，２−ジクロロエチレン（５０
ｇ、５１６ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（６８ｍｌ、６８
８ｍｍｏｌ）に浸す。フェノキシ−２−プロピン（４５
ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり丁寧に加え、
反応混合物を５．５時間攪拌する。反応混合物に１５分
間空気を吹き込み、反応液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）
で濾過し、ペンタンで洗浄する。濾液を水と塩水で洗浄
し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾
過し、濃縮する。残存物をシリカゲル（ヘキサン）クロ
マトグラフィーにかけ、黄色の油４４．３ｇ（６７％）
を得る。
【数３２】
【０１０５】（ｂ）（Ｚ）−フェノキシ−１−トリメチ
ルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン アルゴンガス下、１リットルフラスコに、ＣｕＩ（５．
２４ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．９
ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え，触媒を脱気したＴＨＦ５００
ｍｌに浸す。この溶液に、（ａ）の産物（４２．７ｇ、
２２０ｍｍｏｌ）と脱気したブチルアミン（４４ｍｌ、
４４０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液にトリメチルシリ
ルアセチレン（２９ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を７時間攪拌する。溶液に空気を１５分間吹き込
み、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、
ペンタンで洗浄する。濾液を水で数回洗浄し、水層をエ
ーテルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮する。残存物をシリカゲル（ヘキサン）
クロマトグラフィーにかけ、黄褐色の油３５．１ｇ（６
２％）を得る。
ルシリル−３−ヘプテン−１，５−ジイン アルゴンガス下、１リットルフラスコに、ＣｕＩ（５．
２４ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．９
ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え，触媒を脱気したＴＨＦ５００
ｍｌに浸す。この溶液に、（ａ）の産物（４２．７ｇ、
２２０ｍｍｏｌ）と脱気したブチルアミン（４４ｍｌ、
４４０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液にトリメチルシリ
ルアセチレン（２９ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を７時間攪拌する。溶液に空気を１５分間吹き込
み、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、
ペンタンで洗浄する。濾液を水で数回洗浄し、水層をエ
ーテルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮する。残存物をシリカゲル（ヘキサン）
クロマトグラフィーにかけ、黄褐色の油３５．１ｇ（６
２％）を得る。
【数３３】
【０１０６】（ｃ）（Ｚ）−６−〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチル〕シリルオキシ〕−６−（７−フェ
ノキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）−１−トリ
メチルシリルオキシシクロヘキセン （ｂ）の産物（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液に、水５ｍｌとＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ
（５．６ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を４時間
攪拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄する。水層を、ま
ずエーテルで、次に酢酸エチルで抽出する。有機分画を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残存物
をシリカゲグクロマトグラフィー（３０：１ヘキサン／
酢酸エチル）にかけ、３．３７ｇ（９４％）の７−フェ
ノキシ−３−ヘプテン−１，５−ジインを得る。
ルエチル）ジメチル〕シリルオキシ〕−６−（７−フェ
ノキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）−１−トリ
メチルシリルオキシシクロヘキセン （ｂ）の産物（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液に、水５ｍｌとＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ
（５．６ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を４時間
攪拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄する。水層を、ま
ずエーテルで、次に酢酸エチルで抽出する。有機分画を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残存物
をシリカゲグクロマトグラフィー（３０：１ヘキサン／
酢酸エチル）にかけ、３．３７ｇ（９４％）の７−フェ
ノキシ−３−ヘプテン−１，５−ジインを得る。
【０１０７】このジイン（３．３７ｇ、１８．５ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却す
る。この冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２０ｍｌ、ＴＨＦ
中１．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌す
る。この溶液に、２−ＴＢＳオキシ−２−シクロヘキセ
ンオン（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液を加える。すぐに反応液を０℃にして３０分
間攪拌する。０℃で、トリメチルシリルクロリド（３．
１ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌す
る。溶液をペンタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮する。残存物をシリイカゲルクロ
マトグラフィー（２００：１ヘキサン／酢酸エチル）に
かけ、希望の産物５．２２ｇ（６５％）と、回収ジイネ
ン６２７ｍｇを得る。
ｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却す
る。この冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２０ｍｌ、ＴＨＦ
中１．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌す
る。この溶液に、２−ＴＢＳオキシ−２−シクロヘキセ
ンオン（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液を加える。すぐに反応液を０℃にして３０分
間攪拌する。０℃で、トリメチルシリルクロリド（３．
１ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌す
る。溶液をペンタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮する。残存物をシリイカゲルクロ
マトグラフィー（２００：１ヘキサン／酢酸エチル）に
かけ、希望の産物５．２２ｇ（６５％）と、回収ジイネ
ン６２７ｍｇを得る。
【数３４】
【０１０８】（ｄ）（Ｚ）−６−〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチル〕シリルオキシ〕−６−（７−フェ
ノキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）−１−トリ
メチルシリルオキシシクロヘキセンヘキサカルボニルコ
バルト錯体 オクタカルボニルジコバルト（４．０ｇ、１１．７ｍｍ
ｏｌ）のヘプタン（７０ｍｌ）溶液に、（ｃ）の産物
（５．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のヘプタン（３０ｍ
ｌ）溶液を加える。溶液を２．５時間攪拌し、濃縮し、
残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２ヘキ
サン／クロロホルム）にかけ、主産物として希望のコバ
ルト錯体５．８８ｇ（７１％）と、副産物としてコバル
ト錯体異性体１．０６ｇ（１３％）を得る。
ルエチル）ジメチル〕シリルオキシ〕−６−（７−フェ
ノキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）−１−トリ
メチルシリルオキシシクロヘキセンヘキサカルボニルコ
バルト錯体 オクタカルボニルジコバルト（４．０ｇ、１１．７ｍｍ
ｏｌ）のヘプタン（７０ｍｌ）溶液に、（ｃ）の産物
（５．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のヘプタン（３０ｍ
ｌ）溶液を加える。溶液を２．５時間攪拌し、濃縮し、
残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２ヘキ
サン／クロロホルム）にかけ、主産物として希望のコバ
ルト錯体５．８８ｇ（７１％）と、副産物としてコバル
ト錯体異性体１．０６ｇ（１３％）を得る。
【数３５】
【０１０９】（ｅ）１−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチル〕シリルオキシ〕−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−２，６−ジイン−４−エン−１３−オ
ン，ヘキサカルボニルコバルト錯体 −１５℃の（ｄ）のコバルト錯体主産物（５．０２ｇ、
６．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６５ｍｌ）溶
液に、エチルアルミニウムジクロリド（３．８ｍｌ、ト
ルエン中１．８Ｍ、６．８４ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物を３０分間攪拌し、水中に注ぎ込む。有機分画を
分離し、水層をヘキサンで洗浄する。有機分画を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残存物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３０：１ヘキサン／酢酸
エチル）にかけ、暗紫色の固体２．６４ｍｇ（６７％）
を得る。
ル）ジメチル〕シリルオキシ〕−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−２，６−ジイン−４−エン−１３−オ
ン，ヘキサカルボニルコバルト錯体 −１５℃の（ｄ）のコバルト錯体主産物（５．０２ｇ、
６．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６５ｍｌ）溶
液に、エチルアルミニウムジクロリド（３．８ｍｌ、ト
ルエン中１．８Ｍ、６．８４ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物を３０分間攪拌し、水中に注ぎ込む。有機分画を
分離し、水層をヘキサンで洗浄する。有機分画を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残存物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３０：１ヘキサン／酢酸
エチル）にかけ、暗紫色の固体２．６４ｍｇ（６７％）
を得る。
【数３６】
【０１１０】（ｆ）１−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチル〕シリルオキシ〕−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−２，６−ジイン−４−エン−１３−オン （ｅ）の環化コバルト錯体（１．２１ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）に、９５％エタノール４１ｍｌと硝酸第二鉄非無水
物（４．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３
時間攪拌する。もう１当量の硝酸第二鉄（８０７ｍｇ、
２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２時間攪拌す
る。溶液をエーテルで希釈し、水と塩水で洗浄する。有
機分画を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残存
物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０：１ヘキサン
／酢酸エチル）にかけ、白色結晶性固体５４１ｍｇ（８
６％）を得る。
ル）ジメチル〕シリルオキシ〕−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−２，６−ジイン−４−エン−１３−オン （ｅ）の環化コバルト錯体（１．２１ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）に、９５％エタノール４１ｍｌと硝酸第二鉄非無水
物（４．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３
時間攪拌する。もう１当量の硝酸第二鉄（８０７ｍｇ、
２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２時間攪拌す
る。溶液をエーテルで希釈し、水と塩水で洗浄する。有
機分画を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残存
物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０：１ヘキサン
／酢酸エチル）にかけ、白色結晶性固体５４１ｍｇ（８
６％）を得る。
【数３７】
【０１１１】（ｇ）１−ヒドロキシ−ビシクロ〔７．
３．１〕トリデカ−２，６−ジイン−４−エン−１３−
オン １．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの
ＴＨＦ（０．３３７５ｍｌ＆ｍｍｏｌ）溶液を、（ｆ）
の産物（９６．５ｍｇ、０．３３７５ｍｍｏｌ）の攪拌
したＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で
加える。３０分後、水５０ｍｌを加え、混合物を２５ｍ
ｌずつのジエチルエーテルで３回抽出する。有機抽出物
を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（２回）により、白色固
体の表題化合物４４ｍｇ（７２％）を得る。
３．１〕トリデカ−２，６−ジイン−４−エン−１３−
オン １．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの
ＴＨＦ（０．３３７５ｍｌ＆ｍｍｏｌ）溶液を、（ｆ）
の産物（９６．５ｍｇ、０．３３７５ｍｍｏｌ）の攪拌
したＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で
加える。３０分後、水５０ｍｌを加え、混合物を２５ｍ
ｌずつのジエチルエーテルで３回抽出する。有機抽出物
を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（２回）により、白色固
体の表題化合物４４ｍｇ（７２％）を得る。
【数３８】
【０１１２】
【実施例１５】１−ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化２９】 （ａ）１−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル〕
シリルオキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン 実施例１４の産物（５９３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ
（４．７ｍｌ、トルエン中０．５Ｍ、２．３５ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分間攪拌する。２，２’−ジピリジル
ジスルフィド（５１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）溶液を、濃く着色したエノレートに加え
る。反応液を−７８℃で３０分間維持した後、水に注ぎ
込み、エーテルで希釈する。有機分画を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（２０：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、９−（２−
ピリジルチオ）置換出発物質５８３ｍｇ（７３％）を
得、すぐに酸化反応に用いる。
シリルオキシ〕−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン 実施例１４の産物（５９３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ
（４．７ｍｌ、トルエン中０．５Ｍ、２．３５ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分間攪拌する。２，２’−ジピリジル
ジスルフィド（５１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）溶液を、濃く着色したエノレートに加え
る。反応液を−７８℃で３０分間維持した後、水に注ぎ
込み、エーテルで希釈する。有機分画を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（２０：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、９−（２−
ピリジルチオ）置換出発物質５８３ｍｇ（７３％）を
得、すぐに酸化反応に用いる。
【０１１３】このスルフィド（５８３ｍｇ、１．３７６
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２７ｍｌに溶解し、０℃に
冷却する。この冷却溶液にｍＣＰＢＡ（４５３ｍｇ、５
５％、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌
する。冷却浴を取り除き、溶液を室温で４時間攪拌す
る。溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮す
る。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１
ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、白色固体の希望の産物
４１２ｍｇ（７０％）を得る。
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２７ｍｌに溶解し、０℃に
冷却する。この冷却溶液にｍＣＰＢＡ（４５３ｍｇ、５
５％、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌
する。冷却浴を取り除き、溶液を室温で４時間攪拌す
る。溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮す
る。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１
ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、白色固体の希望の産物
４１２ｍｇ（７０％）を得る。
【数３９】
【０１１４】（ｂ）１−ヒドロキシ−ビシクロ〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オン （ａ）の産物（７３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）にアセ
トニトリル１０．５ｍｌと４８％ＨＦ１．８ｍｌを加
え、溶液をプラスチック製反応器中で１８時間攪拌す
る。溶液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄する。水層
をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（炭酸
カリウム）し、濃縮する。残存物をシリカゲルクロマト
グラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、白
色固体の表題化合物４４ｍｇ（９６％）を得る。
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オン （ａ）の産物（７３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）にアセ
トニトリル１０．５ｍｌと４８％ＨＦ１．８ｍｌを加
え、溶液をプラスチック製反応器中で１８時間攪拌す
る。溶液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄する。水層
をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（炭酸
カリウム）し、濃縮する。残存物をシリカゲルクロマト
グラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、白
色固体の表題化合物４４ｍｇ（９６％）を得る。
【数４０】
【０１１５】
【実施例１６】１，１１−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリ
デカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
デカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン
【化３０】 （ａ）１−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル〕
シリルオキシ〕−１１−ヒドロキシ−ビシクロ−〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オンと１−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チル〕シリルオキシ〕−ビシクロ−〔７．３．１〕トリ
デカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１１，１３−
ジオン 実施例１５（ａ）の産物（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）溶液に、二酸化セレン
（１６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０
℃で５時間加熱する。溶液をクロロホルムで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水層をクロロホルム
で抽出し、有機分画を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。溶液を濃縮し、残存物をシリカゲルクロマト
グラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、ア
リル性アルコール８２ｍｇ（５５％）とジオン６ｍｇ
（４％）と回収出発エノン２０ｍｇ（１４％）を得る。
シリルオキシ〕−１１−ヒドロキシ−ビシクロ−〔７．
３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−
１３−オンと１−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チル〕シリルオキシ〕−ビシクロ−〔７．３．１〕トリ
デカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１１，１３−
ジオン 実施例１５（ａ）の産物（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）溶液に、二酸化セレン
（１６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０
℃で５時間加熱する。溶液をクロロホルムで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水層をクロロホルム
で抽出し、有機分画を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。溶液を濃縮し、残存物をシリカゲルクロマト
グラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、ア
リル性アルコール８２ｍｇ（５５％）とジオン６ｍｇ
（４％）と回収出発エノン２０ｍｇ（１４％）を得る。
【数４１】
【０１１６】（ｂ）１，１１−ジヒドロキシ−ビシクロ
〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジ
イン−１３−オン （ａ）の保護されたアリル性アルコール（８８ｍｇ、
０．２６８ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（８．５ｍ
ｌ）と４８％ＨＦ２．５ｍｌを加え、反応液を３０時間
攪拌する。溶液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄す
る。水層をクロロホルムで抽出し、有機分画を合わせ、
炭酸カリウムで乾燥する。溶液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）にか
け、白色固体の表題化合物５８ｍｇ（定量的）を得る。
〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジ
イン−１３−オン （ａ）の保護されたアリル性アルコール（８８ｍｇ、
０．２６８ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（８．５ｍ
ｌ）と４８％ＨＦ２．５ｍｌを加え、反応液を３０時間
攪拌する。溶液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄す
る。水層をクロロホルムで抽出し、有機分画を合わせ、
炭酸カリウムで乾燥する。溶液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）にか
け、白色固体の表題化合物５８ｍｇ（定量的）を得る。
【数４２】
【０１１７】
【実施例１７】１−ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１１，１３−ジオン
４，９−ジエン−２，６−ジイン−１１，１３−ジオン
【化３１】 実施例１６（ａ）で得たシリル保護されたジオンをアセ
トニトリル４．２５ｍｌに溶解し、４８％ＨＦ０．７５
ｍｌとともに２４時間攪拌する。溶液をクロロホルムで
希釈し、水で洗浄する。有機画分を炭酸カリウムで乾燥
し、濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、脱保護された
ジオン４．５ｍｇ（８８％）を得る。
トニトリル４．２５ｍｌに溶解し、４８％ＨＦ０．７５
ｍｌとともに２４時間攪拌する。溶液をクロロホルムで
希釈し、水で洗浄する。有機画分を炭酸カリウムで乾燥
し、濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、脱保護された
ジオン４．５ｍｇ（８８％）を得る。
【数４３】
【０１１８】
【実施例１８】１，８−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４−エン−２，６−ジイン−１３−オン
カ−４−エン−２，６−ジイン−１３−オン
【化３２】 窒素雰囲気下、２５℃で、攪拌した２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２−シクロヘキセノン（１．５
ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）
溶液に、臭素（０．３４１ｍｌ）を滴下して加える。加
え終わると、臭素の色はほぼ完全に消える。５分後、ト
リエチルアミン２．２ｍｌを加え、反応液を２．５時間
攪拌する。反応液を５０ｍｌの水に注ぎ込み、抽出す
る。水層をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌで再抽出し、有機抽出
物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。真空濃縮
して黄褐色の固体を得、それをヘキサン中３−５％酢酸
エチルを溶出液として使用するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する。産物の分画を真空濃
縮し、白色結晶状固体の希望の３−ブロモ−２−ＴＢＳ
オキシ−２−シクロヘキセノンを１．８５ｇ（９１％）
得る。この物質は、分光学的に、純度約９５％であり、
出発エノンを約５％含む。
メチルシリルオキシ）−２−シクロヘキセノン（１．５
ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）
溶液に、臭素（０．３４１ｍｌ）を滴下して加える。加
え終わると、臭素の色はほぼ完全に消える。５分後、ト
リエチルアミン２．２ｍｌを加え、反応液を２．５時間
攪拌する。反応液を５０ｍｌの水に注ぎ込み、抽出す
る。水層をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌで再抽出し、有機抽出
物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。真空濃縮
して黄褐色の固体を得、それをヘキサン中３−５％酢酸
エチルを溶出液として使用するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する。産物の分画を真空濃
縮し、白色結晶状固体の希望の３−ブロモ−２−ＴＢＳ
オキシ−２−シクロヘキセノンを１．８５ｇ（９１％）
得る。この物質は、分光学的に、純度約９５％であり、
出発エノンを約５％含む。
【０１１９】１．０Ｍリチウムビストリメチルシリルア
ミドのテトラヒドロフラン（５．７ｍｌ）溶液を、攪拌
した−７８℃の（Ｚ）−１−リチオ−７，７−ジエトキ
シ−３−ヘプテン−１，５−ジイン（０．９７ｇ、５．
４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５４ｍｌ）溶液に加える。上
記の方法で調製した−７８℃の臭素（１．５８ｇ、５．
１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、カニュー
レを用いて１分間にわたって加える。冷却浴をはずし、
反応液を室温（２５℃）で１．２５時間攪拌する。反応
液を２００ｍｌの水に注ぎ込み、３００ｍｌの３：１ジ
エチルエーテル／酢酸エチルで抽出する。水層を１００
ｍｌのジエチルエーテルで再抽出した後、有機抽出物を
合わせて１００ｍｌの飽和塩水で洗浄する。抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、茶色のシ
ロップ２．２ｇを得、これは１Ｈ−ＮＭＲではメジャー
とマイナーのブロモケトン（Ｚ）−２−ブロモ−６−Ｔ
ＢＳオキシ−６−（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン
−１，５−ジイニル）シクロヘキサノンの混合物とな
る。このクルードな物質を、直接コバルト錯体生成の段
階に使用する。
ミドのテトラヒドロフラン（５．７ｍｌ）溶液を、攪拌
した−７８℃の（Ｚ）−１−リチオ−７，７−ジエトキ
シ−３−ヘプテン−１，５−ジイン（０．９７ｇ、５．
４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５４ｍｌ）溶液に加える。上
記の方法で調製した−７８℃の臭素（１．５８ｇ、５．
１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、カニュー
レを用いて１分間にわたって加える。冷却浴をはずし、
反応液を室温（２５℃）で１．２５時間攪拌する。反応
液を２００ｍｌの水に注ぎ込み、３００ｍｌの３：１ジ
エチルエーテル／酢酸エチルで抽出する。水層を１００
ｍｌのジエチルエーテルで再抽出した後、有機抽出物を
合わせて１００ｍｌの飽和塩水で洗浄する。抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、茶色のシ
ロップ２．２ｇを得、これは１Ｈ−ＮＭＲではメジャー
とマイナーのブロモケトン（Ｚ）−２−ブロモ−６−Ｔ
ＢＳオキシ−６−（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン
−１，５−ジイニル）シクロヘキサノンの混合物とな
る。このクルードな物質を、直接コバルト錯体生成の段
階に使用する。
【０１２０】窒素雰囲気下、攪拌した２５℃のブロモケ
トン類（０．２４１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶
液に、オクタカルボニルジコバルト（０．１７ｇ）を加
える。反応液を１時間攪拌し、真空濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィーで精製する。主産物だけを単離し、
単一化合物で、希望の（Ｚ）−２−ブロモ−６−ＴＢＳ
オキシ−６−（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−
１，５−ジイニル）シクロヘキサノンのコバルト錯体
を、暗赤紫色の油として１６６ｍｇ得る。
トン類（０．２４１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶
液に、オクタカルボニルジコバルト（０．１７ｇ）を加
える。反応液を１時間攪拌し、真空濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィーで精製する。主産物だけを単離し、
単一化合物で、希望の（Ｚ）−２−ブロモ−６−ＴＢＳ
オキシ−６−（７，７−ジエトキシ−３−ヘプテン−
１，５−ジイニル）シクロヘキサノンのコバルト錯体
を、暗赤紫色の油として１６６ｍｇ得る。
【０１２１】窒素雰囲気下、攪拌した−７８℃の上記
（Ｚ）−２−ブロモ−６−ＴＢＳオキシ−６−（７，７
−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シク
ロヘキサノンのコバルト錯体（１６６ｍｇ）とＤＡＢＣ
Ｏ（２５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、四
塩化チタン（７１μｌ）を一度に加える。反応液を５分
間攪拌した後、水中に注ぎ込む。反応液を抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮し、５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用したシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、紫色の油である希望の（Ｚ）
−２−ブロモ−６−ＴＢＳオキシ−６−（７−オキソ−
３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シクロヘキサノンの
コバルト錯体１２１ｍｇを得る。
（Ｚ）−２−ブロモ−６−ＴＢＳオキシ−６−（７，７
−ジエトキシ−３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シク
ロヘキサノンのコバルト錯体（１６６ｍｇ）とＤＡＢＣ
Ｏ（２５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、四
塩化チタン（７１μｌ）を一度に加える。反応液を５分
間攪拌した後、水中に注ぎ込む。反応液を抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮し、５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用したシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、紫色の油である希望の（Ｚ）
−２−ブロモ−６−ＴＢＳオキシ−６−（７−オキソ−
３−ヘプテン−１，５−ジイニル）シクロヘキサノンの
コバルト錯体１２１ｍｇを得る。
【０１２２】攪拌した２℃のＥｔ２ＡｌＣｌ（１．０Ｍ
ヘキサン溶液）０．２１ｍｌとＴｉ（ＯｉＰｒ）４２．
０ｍｌとＣｕＢｒ２ｍｇと（Ｚ）−２−ブロモ−６−Ｔ
ＢＳオキシ−６−（７−オキソ−３−ヘプテン−１，５
−ジイニル）シクロヘキサノンのコバルト錯体０．１２
１ｇの乾燥したＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に、活性化し
た顆粒状亜鉛（１９ｍｇ）を加える。反応液を２０分間
かけて１０℃まで温めた後、温度を１０℃から２０℃に
保ちながら６０分間攪拌する。反応液を、１Ｎ塩酸４０
ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌの中に注ぎ込み、抽出
する。水層をさらなるジエチルエーテル１０ｍｌで再抽
出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過し、真空濃縮し、溶出液としてまず５％次に１
０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、赤紫色油状の
希望の８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ
〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジイン−
１３−オンのコバルト錯体３５ｍｇを得る。
ヘキサン溶液）０．２１ｍｌとＴｉ（ＯｉＰｒ）４２．
０ｍｌとＣｕＢｒ２ｍｇと（Ｚ）−２−ブロモ−６−Ｔ
ＢＳオキシ−６−（７−オキソ−３−ヘプテン−１，５
−ジイニル）シクロヘキサノンのコバルト錯体０．１２
１ｇの乾燥したＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に、活性化し
た顆粒状亜鉛（１９ｍｇ）を加える。反応液を２０分間
かけて１０℃まで温めた後、温度を１０℃から２０℃に
保ちながら６０分間攪拌する。反応液を、１Ｎ塩酸４０
ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌの中に注ぎ込み、抽出
する。水層をさらなるジエチルエーテル１０ｍｌで再抽
出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過し、真空濃縮し、溶出液としてまず５％次に１
０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、赤紫色油状の
希望の８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ
〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジイン−
１３−オンのコバルト錯体３５ｍｇを得る。
【０１２３】攪拌した２５℃の８−ヒドロキシ−１−Ｔ
ＢＳオキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エ
ン−２，６−ジイン−１３−オンのコバルト錯体（０．
２４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液に、固体Ｆｅ
（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（０．４８ｇ）を一度に加え
る。反応液を３時間攪拌した後、さらなるＣＨ２Ｃｌ２
１５５ｍｌと硝酸第二鉄０．６６ｇを加える。反応液を
４０分間攪拌した後、さらなる硝酸第二鉄０．７１ｇを
加える。反応液を１時間攪拌した後、水２００ｍｌを加
える。反応液を抽出し、水層をジエチルエーテル２００
ｍｌで再抽出する。有機抽出物を合わせて飽和塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶出液としてま
ず３％次に５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、黄白色固
体の希望の８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシク
ロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジイン
−１３−オンを７２ｍｇ得る。
ＢＳオキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エ
ン−２，６−ジイン−１３−オンのコバルト錯体（０．
２４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液に、固体Ｆｅ
（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（０．４８ｇ）を一度に加え
る。反応液を３時間攪拌した後、さらなるＣＨ２Ｃｌ２
１５５ｍｌと硝酸第二鉄０．６６ｇを加える。反応液を
４０分間攪拌した後、さらなる硝酸第二鉄０．７１ｇを
加える。反応液を１時間攪拌した後、水２００ｍｌを加
える。反応液を抽出し、水層をジエチルエーテル２００
ｍｌで再抽出する。有機抽出物を合わせて飽和塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶出液としてま
ず３％次に５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、黄白色固
体の希望の８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシク
ロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジイン
−１３−オンを７２ｍｇ得る。
【０１２４】１ｇの２Ａモレキュラーシーブと攪拌した
２５℃の８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ
〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジイン−
１３−オン（６５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶
液に、トリフルオリメタンスルフォン酸（１６μｌ）を
一度に加える。反応液を１０分間攪拌した後、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込
む。混合物を抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過し、濃縮し、溶出液として１：１ジエチル
エーテル／ヘキサンを使用したシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、希望の１，８−ジヒド
ロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−
２，６−ジイン−１３−オン２６ｍｇを得る。
２５℃の８−ヒドロキシ−１−ＴＢＳオキシ−ビシクロ
〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジイン−
１３−オン（６５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶
液に、トリフルオリメタンスルフォン酸（１６μｌ）を
一度に加える。反応液を１０分間攪拌した後、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込
む。混合物を抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過し、濃縮し、溶出液として１：１ジエチル
エーテル／ヘキサンを使用したシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、希望の１，８−ジヒド
ロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−
２，６−ジイン−１３−オン２６ｍｇを得る。
【数４４】
【０１２５】
【実施例１９】１−ヒドロキシ−８−ｎ−オクタノイルオキシ−ビシク
ロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−
ジイン−１３−オン
ロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−
ジイン−１３−オン
【化３３】 窒素雰囲気下、攪拌した２５℃の１，８−ジヒドロキシ
−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−
２，６−ジイン−１３−オン（実施例４の産物、４２ｍ
ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液
に、オクタノイルクロリド（０．０４０ｍｌ、０．２３
ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて一度に加える。その直後
に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍ
ｇ）をそこに加える。３５分後、さらなるオクタノイル
クロリド（０．００５ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え
る。さらに５０分間攪拌を続ける。その後、さらなるオ
クタノイルクロリド（０．００５ｍｌ）を加える。反応
混合物を２５分間攪拌した後、真空濃縮する。溶出液と
して５％から２０％のジエチルエーテル／ヘキサングラ
ジエントを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（２回）により、やや黄色がかった結晶状固体の
表題化合物（６６ｍｇ、１００％）を得る。
−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−
２，６−ジイン−１３−オン（実施例４の産物、４２ｍ
ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液
に、オクタノイルクロリド（０．０４０ｍｌ、０．２３
ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて一度に加える。その直後
に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍ
ｇ）をそこに加える。３５分後、さらなるオクタノイル
クロリド（０．００５ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え
る。さらに５０分間攪拌を続ける。その後、さらなるオ
クタノイルクロリド（０．００５ｍｌ）を加える。反応
混合物を２５分間攪拌した後、真空濃縮する。溶出液と
して５％から２０％のジエチルエーテル／ヘキサングラ
ジエントを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（２回）により、やや黄色がかった結晶状固体の
表題化合物（６６ｍｇ、１００％）を得る。
【数４５】
【０１２６】
【実施例２０】１−ヒドロキシ−８−フォルミルオキシ−ビシクロ
〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジ
イン−１３−オン
〔７．３．１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジ
イン−１３−オン
【化３４】 １，８−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（実
施例４の産物、５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ピ
リジン（２ｍｌ）溶液をアルゴンガス下−１５℃に冷却
し、酢酸−ギ酸無水物（２１μｌ）を加える。２時間
後、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの小さい
結晶数片を、さらなる酢酸−ギ酸無水物（２１μｌ）と
ともに加える。１時間後、溶媒を高真空下で除去し、残
存物をシリカゲルクロマトグラフィーに２回かけ、まず
酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：１の混合物で溶
出し、次にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：９から
１：１の混合物で溶出し、白色固体の表題化合物（３７
ｍｇ、６２％）を得る。
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（実
施例４の産物、５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ピ
リジン（２ｍｌ）溶液をアルゴンガス下−１５℃に冷却
し、酢酸−ギ酸無水物（２１μｌ）を加える。２時間
後、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの小さい
結晶数片を、さらなる酢酸−ギ酸無水物（２１μｌ）と
ともに加える。１時間後、溶媒を高真空下で除去し、残
存物をシリカゲルクロマトグラフィーに２回かけ、まず
酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：１の混合物で溶
出し、次にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：９から
１：１の混合物で溶出し、白色固体の表題化合物（３７
ｍｇ、６２％）を得る。
【数４６】
【０１２７】
【実施例２１】１，８，１１−トリヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．
１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３
−オン
１〕トリデカ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３
−オン
【化３５】 １，８−ジヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデ
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（実
施例４の産物、７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（１０ｍｌ）溶液に、二酸化セレン（１１７ｍｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８５℃で６時間加熱
する。溶液をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチルで３回抽出し、
有機分画を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶
液を濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２：１ヘキサン／酢酸エチル、次に１：１ヘキサン／
酢酸エチル）にかけ、表題化合物（１０ｍｇ、１２％）
と出発物質（２２ｍｇ、３０％）を得る。
カ−４，９−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（実
施例４の産物、７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（１０ｍｌ）溶液に、二酸化セレン（１１７ｍｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８５℃で６時間加熱
する。溶液をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチルで３回抽出し、
有機分画を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶
液を濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２：１ヘキサン／酢酸エチル、次に１：１ヘキサン／
酢酸エチル）にかけ、表題化合物（１０ｍｇ、１２％）
と出発物質（２２ｍｇ、３０％）を得る。
【数４７】
【０１２８】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｃ 45/84 67/08 67/14 68/02 Ｂ 9279−4Ｈ 69/08 69/16 69/96 Ｚ 9279−4Ｈ 269/04 271/34 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/75 241/44 303/32 // Ｃ０７Ｄ 309/12 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｈ (72)発明者 マーク ディ ウィットマン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャー サウス ブルークスベイル ロード 328
Claims (32)
- 【請求項１】 式ＶＩＩａに示す化合物、 【化１】 （ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方と
も水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方
がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖ、であり；Ｒｓは水素、Ｃ
１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１４アラルキル、キノキサリルであ
り；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アル
キル、アミノ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、
ピリジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルであ
り；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で
…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシでは
ない；）、あるいはこれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 該式化合物が、ＶＩＩｂに示す化合物、 【化２】 （ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｚは水素、、ヒドロ
キシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−
ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ１−８アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ
７−１４アラルキル、キノキサリルであり；ＲｔとＲｕ
はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アミノ置
換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ
６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ピリジル、
キノキサリルであり；Ｒｖ、はＣ１−８アルキル、ハロ
置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ
６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルであり；ただ
し、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で…………
が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシではな
い；）、あるいはこれらの薬学的に許容される塩である
請求の範囲第１項記戴の化合物。 - 【請求項３】 Ｒｗが水素である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒｚがヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖが請求項１で定義されたもので
あり；ただし、ＲｘとＲｙがともに水素で…………が二
重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシではないところの
請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 ＲｘとＲｙがともに水素であり；ただ
し、…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシ
ではないところの請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 …………が二重結合あるいはエポキシで
ある請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 …………が二重結合である請求項６記載
の化合物。 - 【請求項８】 Ｒｚが−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓであり；Ｒｓが
水素、Ｃ１−８アルキル、キノキサリルである、請求項
７記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕであり；
Ｒｔが水素；ＲｕがＣ１−８アルキル、アミノ置換Ｃ
１−８アルキル、ピリジル、キノキサリル；あるいはＲ
ｔとＲｕがともにＣ１−８アルキルである、請求項７記
載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒｚが−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖでＲｖがハ
ロ置換Ｃ１−８アルキルである請求項７記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒｓがメチルである請求項８記載の化
合物。 - 【請求項１２】 Ｒｓがキノキサリルである請求項８記
載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒｓが水素である請求項８記載の化合
物。 - 【請求項１４】 Ｒｓがｎ−ヘプタノイルである請求項
８記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｒｔが水素でＲｕがメチルである請求
項９記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒｔが水素でＲｕがキノキサリルであ
る請求項９記載の化合物。 - 【請求項１７】 ＲｔとＲｕがともにエチルである請求
項９記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒｔが水素でＲｕが５−アミノペンチ
ルである請求項９記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ｒｔが水素でＲｕが２−ピリジルであ
る請求項９記載の化合物。 - 【請求項２０】 Ｒｖが２，２，２−トリクロロエチル
である請求項１０記載の化合物。 - 【請求項２１】 …………がエポキシである請求項６記
載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｒｚがヒドロキシである請求項２１記
載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｒｚが水素である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項２４】 …………が単結合である請求項２３記
載の化合物。 - 【請求項２５】 ＲｘとＲｙがともに水素である請求項
２４記載の化合物。 - 【請求項２６】 …………が二重結合である請求項２３
記載の化合物。 - 【請求項２７】 ＲｘとＲｙがともに水素である請求項
２６記載の化合物。 - 【請求項２８】 ＲｘとＲｙのうち片方がヒドロキシで
ある請求項２６記載の化合物。 - 【請求項２９】 ＲｘとＲｙが合わせてオキソ基である
請求項２６記載の化合物。 - 【請求項３０】 Ｒｚがヒドロキシであり；ＲｘとＲｙ
のうち片方がヒドロキシでもう片方が水素であり；……
……が二重結合である、請求項３記載の化合物。 - 【請求項３１】 式ＶＩＩａに示す化合物、 【化３】 （ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方と
も水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方
がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ
１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１４アラルキル、キノキサリルであ
り；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アル
キル、アミノ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、
ピリジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルであ
り；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で
…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシでは
ない；）、あるいはこれらの薬学的に許容される塩の抗
腫瘍有効量でもって処理することを特徴とする、式ＶＩ
Ｉａに示す化合物又はその塩に感受性の悪性腫瘍を排除
する方法。 - 【請求項３２】 式ＶＩＩａに示す化合物、 【化４】 （ここで、…………は二重結合、単結合、エポキシであ
り；ＲｘとＲｙは片方が水素でもう片方が水素あるいは
ヒドロキシ；あるいはＲｘとＲｙは合わせてオキソ基で
あり；Ｒｗは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖであり；ＲｚとＲｚ’は両方と
も水素、あるいはＲｚとＲｚ’の片方が水素でもう片方
がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔ
Ｒｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｖであり；Ｒｓは水素、Ｃ
１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１４アラルキル、キノキサリルであ
り；ＲｔとＲｕはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アル
キル、アミノ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、
ピリジル、キノキサリルであり；ＲｖはＣ１−８アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルであ
り；ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ’がすべて水素で
…………が二重結合であるとき、Ｒｚはヒドロキシでは
ない；）、あるいはこれらの薬学的に許容される塩と薬
学的に許容される担体とから成ることを特徴とする悪性
腫瘍用医薬組成物。
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