JPH07247252A - マイリオシンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 純度の高いマイリオシンを比較的容易に製造
することができる新規な製造方法を提供する。 【構成】 次式 （式中、Ｒ_１は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基、メトキシエチル基及びメトキシメチル基から
なる群から選ばれる置換基を表す。Ｒ₂は水素原子、炭
素原子１〜４個を有するアシル基及びベンゾイル基から
なる群から選ばれる置換基を表す。）で表されるアルデ
ヒドから、次式 で表されるマイリオシンを合成することを特徴とするマ
イリオシンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫抑制活性を有するマ
イリオシンの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】マイリオシンは優れた免疫抑制作用を示
し、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラットなどの哺
乳動物に対して、臓器や骨髄移植の際の拒絶反応の抑制
剤や、エリテマトーデス、関節リウマチ、アレルギーな
どの自己免疫疾患またはリンパ球増殖異常に基づく疾患
などにおける予防又は治療剤として利用されている。ま
た、医学・薬学における試薬としても用いられる。

【０００３】マイリオシンは、次式［化７］で表される
化合物である。

【０００４】

【化７】

【０００５】マイリオシンの製造法及びその用途は、特
許及びその他の文献に記載されている。例えば、米国特
許第３，９２８，５７２号、特開平１−１０４０８７
号、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー第
３８巻１２５３〜１２６０ページ（１９７３）、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントラン
スＩ、１６１３〜１６１９ページ（１９８３）等であ
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の有機化
学的手法では、必ず立体異性体が同時に生成するため、
純度の高いマイリオシンを製造することは極めて困難で
あった。

【０００７】そこで本発明は、純度の高いマイリオシン
を比較的容易に製造することができる新規な製造方法を
提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式［化８］

【化８】 （式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基、メトキシエチル基及びメトキシメチル基から
なる群から選ばれる置換基を表す。Ｒ₂は水素原子、炭
素原子１〜４個を有するアシル基及びベンゾイル基から
なる群から選ばれる置換基を表す。）で表されるアルデ
ヒドから次式［化９］

【化９】 で表されるマイリオシンを合成することを特徴とするマ
イリオシンの製造方法である。

【０００９】アルデヒド［化８］からマイリオシン［化
９］への合成は、例えばアルデヒド［化８］に次式［化
１０］

【化１０】 で表されるホスホニウム塩を導入して次式［化１１］

【化１１】 で表されるシスオレフィンを合成し、このシスオレフィ
ン［化１１］からマイリオシン［化９］を合成する。

【００１０】シスオレフィン［化１１］からマイリオシ
ン［化９］への合成は、例えばシスオレフィン［化１
１］から次式［化１２］

【化１２】 で表されるトランスオレフィンを合成し、このトランス
オレフィン［化１２］から次式［化１３］

【化１３】 で表されるラクトンを合成し、このラクトン［化１３］
からマイリオシン［化９］を合成する。

【００１１】以下に、本発明を実施するための最良の態
様を説明する。ここでは、Ｒ₁としてベンゾイル基を、
Ｒ₂としてメトキシメチル基をそれぞれ選択した例を示
す。

【００１２】マイリオシンの前駆体としてのアルデヒド
［化８］は、次式［化１４］に示した製造工程に従って
製造することができる。なお、以下のいくつかの基につ
いては以下の略語を用いた。 ＭＰ：メトキシフェニル基 Ｂｚ：ベンゾイル基 ＭＯＭ：メトキシメチル基 ＭＰＭ：ｐ−メトキシフェニルメチル基

【００１３】

【化１４】

【００１４】上記工程によりマイリオシンの前駆体であ
るアルデヒド（９）を製造する方法の概略を説明する。

【００１５】出発物質である２−デオキシ−Ｄ−グルコ
ース（１）を、２，２−ジメトキシプロパンにより４，
６−位水酸基を選択的に保護した後、水素化ホウ素ナト
リウムにより還元し、さらにｐ−メトキシベンジルジメ
チルアセタールにより１，３位水酸基を保護し、アルコ
ール（２）を得る。

【００１６】アルコール（２）をスウエーン（Ｓｗｅｒ
ｎ）酸化した後、テトラヒドロフラン中、−７８℃でジ
クロロメタンを用いて処理し、立体選択的ジクロロメチ
ル付加を行い、クロリド（３）へ誘導する。

【００１７】クロリド（３）をアジ化ナトリウムで処理
し、アルデヒド（４）を得る。

【００１８】アルデヒド（４）を水酸化ホウ素ナトリウ
ムを用いて還元した後、メトキシメチルクロリドを用い
て処理し、メトキシメチルエーテル（５）を得る。

【００１９】メトキシメチルエーテル（５）をパラジウ
ムパラジウム炭素を用いて接触還元を行い、次いでベン
ゾイルクロリドを用いて処理し、ベンゾイルアミン
（６）を得る。

【００２０】ベンゾイルアミン（６）をシアン化水素化
ホウ素ナトリウムを用いて処理し、アルコール（７）を
得る。

【００２１】アルコール（７）をスウエーン酸化し、次
いで亜鉛酸ナトリウム、アミド硫酸を用いて処理した
後、ジアゾメタン処理を行い、メチルエステル（８）を
得る。

【００２２】メチルエステル（８）を、２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いて
脱ＭＰＭ化を行い、その後スウエーン酸化によりアルデ
ヒド（９）へ誘導する。

【００２３】マイリオシンは、アルデヒド（９）から次
式［化１５］に示した製造工程に従って製造することが
できる。

【００２４】

【化１５】

【００２５】マイリオシンの前駆体であるアルデヒド
（９）から上記工程によりマイリオシン（１４）を製造
する方法の概略を説明する。

【００２６】アルデヒド（９）とホスホニウム塩（１
０）を縮合させ、シスオレフィン（１１）を得る。

【００２７】シスオレフィン（１１）を、ジフェニルジ
スルフィドの存在下、高圧水銀ランプ照射によりトラン
スオレフィン（１２）へ誘導する。

【００２８】トランスオレフィン（１２）を、ｐ−トル
エンスルホン酸を用いて酸化処理を行い、ラクトン（１
３）を得る。

【００２９】ラクトン（１３）を、水酸化ナトリウムを
用いてアルカリ処理を行い、目的物のマイリオシン（１
４）へ誘導する。

【００３０】

【実施例】次に、本発明の実施例について詳細に説明す
る。なお、以下に述べる本発明の実施例において、¹Ｈ
−ＮＭＲのスペクトルは、特記しない限り日本電子株式
会社製ＧＸ−２７０（２７０ＭＨ_Z）により、ＣＤＣｌ₃
中でＭｅ₄Ｓｉを内標準として測定した。赤外吸光スペ
クトル（ＩＲ）は、島津製作所株式会社製ＦＴ−ＩＲ
ＤＲ−８０００型を用いて測定した。カラムクロマトグ
ラフィーは、シリカゲルＢＷ−２００（富士デヴイソン
化学株式会社製）を用いた。また、「通常の仕上げ」と
は、「水による希釈、かっこ内に示した有機溶媒による
抽出、抽出物の中性になるまでの洗浄、無水硫酸マグネ
シウム上での乾燥、ろ過、および減圧下での溶媒の除
去」を意味する。

【００３１】また、生成物の分析結果において、

【化１６】 は、以下［α］^A/_Bと表示する。

【００３２】さらに、いくつかの基又は物質名について
は、下記の略語を使用した。 ＤＭＳＯ：ジメチルスルホオキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＭＰ：２，２−ジメトキシプロパン ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド

【００３３】［アルコール（２）の合成］次式［化１
７］

【化１７】 で表される２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１）（２０
０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ
₂Ｏ（１．５ｍｇ）、ＤＭＰ（３００μｌ）を加え、室
温で１４時間攪拌した。この反応液を、塩基性イオン交
換樹脂（ＩＲＡ−９３ＺＵ（^-ＯＨ型））により中和
し、ろ過および溶媒の除去を行った後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒はクロロホルム−メタノー
ル（１０：１））により精製し、ジオール（１９６ｍ
ｇ）を得た。

【００３４】ジオール（４．７０ｇ）のエタノール（２
５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ）
を０℃で加え、室温で１５分間攪拌した後、アセトン
（１ｍｌ）を０℃で加え、酸性イオン交換樹脂（Ｄｏｗ
ｅｙＨＣＲ−Ｗ２（Ｈ⁺型））を用いて中和し、ろ過お
よび溶媒の除去を行い、トリオール（４．７１ｇ）を得
た。

【００３５】トリオール（１６６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）溶液に、ｐ−メトキシベンジルジメチルアセタール
（２０８μｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（４０ｍｇ）を
加え、室温で１時間、攪拌した。通常の仕上げ（抽出は
酢酸エチル）により粗生成物を得た。これを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒はヘキサン−酢酸エ
チル（２：１））により精製し、次式［化１８］

【化１８】 で表されるアルコール（２）（２１４ｍｇ）を収率６５
％で得た。

【００３６】得られたアルコール（２）（Ｃ₁₇Ｈ
₂₄Ｏ₆：分子量＝３２４）の分析結果を以下に示す。

【００３７】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋１２．２°（Ｃ＝０．５０，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：３４６９，１６１６，１５８
８，１５２０，８３０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） １．４８，１．３８（３Ｈ ｅａｃｈ，ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） １．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２，２−Ｈｅｇ） ２．１２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．９，１
１．９，２−Ｈａｘ） ３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．６，１１．
９，３−Ｈ） ３．７９（３Ｈ，Ｓ，ＭＰ） ３．８４−４．０４（４Ｈ，ｍ，４，５−Ｈ，６−
Ｈ₂） ４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．９，１
１．９，１−Ｈａｘ） ４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．０，１１．
９，１−Ｈｅｑ） ５．４６（１Ｈ，Ｓ，ＭＰＣＨ） ６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＭＰ，３’，５’−
Ｈ） ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＭＰ，２’，６’−
Ｈ）

【００３８】［クロリド（３）の合成］オキサリルクロ
リド（９６μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、
−７８℃で、ＤＭＳＯ（１１７μｌ）を加え、１５分攪
拌した後、アルコール（２）（１７８ｍｇ）のジクロロ
メタン（３ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、さらに３０分
攪拌し、ついでＥｔ₃Ｎ（７６６μｌ）を加え、されに
１０分攪拌した後、−７８℃から室温に戻した。通常の
仕上げ（溶媒は酢酸エチル）により、粗生成物（１７６
ｍｇ）を得た。

【００３９】ジイソプロピルアミン（４４μｌ）のＴＨ
Ｆ（０．７ｍｌ）溶液に、−７８℃で１．６モル濃度の
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１９４μｌ）
を滴下し、３０分攪拌し、さらにジクロロメタン（１０
０μｌ）を加え、１５分攪拌した。この溶液に、得られ
た粗生成物（５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）溶液を
滴下し、１５分攪拌した。この反応に飽和の塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、−７８℃から室温に戻した。通常
の仕上げ（溶媒は酢酸エチル）により粗生成物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒はヘキサン
−酢酸エチル（５：１））により精製し、次式［化１
９］

【化１９】 で表されるクロリド（３）（４４ｍｇ）を収率６９％で
得た。

【００４０】得られたクロリド（３）（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｏ₆Ｃ
ｌ₂：分子量＝４０７）の分析結果を以下に示す。

【００４１】白色粉末状 ［α］²⁴/_D −２６．０°（Ｃ＝０．２０，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：３４４７，１６１７，１５８
８，１５２０，１２５２，１１０１¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） １．３３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３，２−Ｈｅｑ） １．４９，１．４４（３Ｈ ｅａｃｈ，ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） ２．４８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．５，１
２．５，２−Ｈａｘ） ３．７７，４．１１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．９，６
−Ｈ₂） ３．８０（３Ｈ，Ｓ，ＭＰ） ３．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．５，１
２．５，１−Ｈａｘ） ４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３，４−Ｈ） ４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，４．０，１２．
５，１−Ｈｅｑ） ４．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３，８．
９，３−Ｈ） ５．５１（１Ｈ，Ｓ，ＭＰＣＨ） ６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＭＰ，２’−Ｈ） ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＭＰ，２’，６’−
Ｈ）

【００４２】［アルデヒド（４）の合成］クロリド
（３）（１０６ｍｇ）のＨＭＰＡ（１．５ｍｌ）溶液
に、アジ化ナトリウム（８５ｍｇ）、１５−クラウン−
５−エーテル（２６μｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌
する。反応液を室温に戻し、通常の仕上げ（抽出は酢酸
エチル）により粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒はヘキサン−酢酸エチル（５：
１））により精製し、次式［化２０］

【化２０】 で表されるアルデヒド（４）（８１ｍｇ）を収率７１％
で得た。

【００４３】得られたアルデヒド（４）（Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃
Ｏ₆：分子量＝４３７）の分析結果を以下に示す。

【００４４】無色オイル状 ［α］²⁴/_D −４３．２°（Ｃ＝０．５０，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：２１２４，１７２５，１６１
７，１５８８，１５２０，１２５２¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ_Z，ＣＤＣｌ₃，δ） １．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２，２−Ｈｅｑ） １．５２，１．５０（３Ｈ ｅａｃｈ，ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） ２．３２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，１
２．０，１２．０，２−Ｈａｘ） ３．８０（３Ｈ，Ｓ，ＭＰ） ３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３，４−Ｈ） ３．９２，４．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２，６
−Ｈ₂） ３．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．０，１
２．０，１−Ｈａｘ） ４．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３，１２．
０，３−Ｈ） ４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．０，１２．
０，１−Ｈｅｑ） ５．４３（１Ｈ，Ｓ，ＭＰＣＨ） ６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＭＰ，３’，５’−
Ｈ） ７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＭＰ，２’，６’−
Ｈ）

【００４５】［メトキシメチルエーテル（５）の合成］
アルデヒド（４）（２２ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）
溶液の、氷冷下で、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍ
ｇ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液にアセトン
を加えた後、通常の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により
粗生成物を得た。この生成物のジクロロメタン（１ｍ
ｌ）溶液に、メトキシメチルクロリド（２４μｌ）、ジ
イソプロピルエチルアミン（７０μｌ）を加え、室温で
２時間３０分攪拌した。通常の仕上げ（抽出は酢酸エチ
ル）により、次式［化２１］

【化２１】 で表されるメトキシメチルエーテル（５）（２４ｍｇ）
を定量的に得た。

【００４６】得られたメトキシメチルエーテル（５）
（Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇：分子量＝４８１）の分析結果を以下
に示す。

【００４７】無色オイル状 ［α］²⁴/_D −５９．５°（Ｃ＝０．４０，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：２１０７，１６１７，１５８
８，１５１８，１２５２¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） １．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２，２−Ｈｅｑ） １．４４（６Ｈ，Ｓ，ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ） ２．２０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．６，１
１．６，１１．６，２−Ｈａｘ） ３．３９（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０，４−Ｈ） ３．７１，４．２４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．５，６
−Ｈ₂） ３．８０（３Ｈ，Ｓ，ＭＰ） ３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．６，１
１．６，１−Ｈａｘ） ４．０２，４．１８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２，Ｃ
Ｈ₂ ＯＭＯＭ） ４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０，１１．
６，３−Ｈ） ４．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０，１１．
６，１−Ｈｅｑ） ４．６６（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ５．４９（１Ｈ，Ｓ，ＭＰＣＨ） ６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，ＭＰ，３’，５’−
Ｈ） ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，ＭＰ，２’，６’−
Ｈ）

【００４８】［ベンゾイルアミン（６）の合成］メトキ
シメチルエーテル（５）（８ｍｇ）のエタノール（１ｍ
ｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４ｍｇ）を加
え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ
過し、溶媒を除去し、粗生成物を得た。この生成物（３
ｍｇ）のピリジン（０．２ｍｌ）溶液に、ベンゾイルク
ロリド（０．０３ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌し
た。通常の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により粗生成物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒は
ヘキサン−酢酸エチル（５：２））により精製し、次式
［化２２］

【化２２】 で表されるベンゾイルアミン（６）（２．５ｍｇ）を収
率７８％で得た。

【００４９】得られたベンゾイルアミン（６）（Ｃ₂₇Ｈ
₃₅ＮＯ₈：分子量＝５０１）の分析結果を以下に示す。

【００５０】白色粉末状 ［α］²⁴/_D −１２１°（Ｃ＝０．３９，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：１６６５，１６１７，１５８
２，１５１８，１２５０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） １．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２，２−Ｈｅｑ） １．４７，１．６４（３Ｈ ｅａｃｈ，ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） ２．２５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．２，１
２．２，２−Ｈａｘ） ３．３４（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．８１（３Ｈ，Ｓ，ＭＰ） ３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．２，１
２．２，１−Ｈａｘ） ３．９２，４．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２，６
−Ｈ） ４．０７，４．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２，Ｃ
Ｈ₂ ＯＭＯＭ） ４．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，２．６，１２．
３，３−Ｈ） ４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３，１２．
２，１−Ｈｅｑ） ４．６５，４．６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２，Ｃ
Ｈ₂ＯＭＯＭ） ５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６，４−Ｈ） ５．４５（１Ｈ，Ｓ，ＭＰＣＨ） ６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，ＭＰ，３’，５’−
Ｈ） ６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨＢｚ） ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，ＭＰ，２’，５’−
Ｈ） ７．４３−７．７８（５Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ）

【００５１】［アルコール（７）の合成］ベンゾイルア
ミン（６）（２４３ｍｇ）のアセトニトリル（４８ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下でシアン化水素化ホウ素ナトリウム
（６０ｍｇ）、トリメチルクロリド（２４１μｌ）を加
え、氷冷下で２時間攪拌した。通常の仕上げ（抽出は酢
酸エチル）により粗生成物を得た。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒はヘキサン−酢酸エチル（１：
１））により精製し、次式［化２３］

【化２３】 で表されるアルコール（７）（２１０ｍｇ）を収率８６
％で得た。

【００５２】得られたアルコール（７）（Ｃ₂₇Ｈ₃₇ＮＯ
₈：分子量＝５０３）の分析結果を以下に示す。

【００５３】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋３６．２°（Ｃ＝０．５０，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：３４０７，１６５３，１６１
５，１５８０，１５１６¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） １．４０，１．４７（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） １．８１−１．９６（２Ｈ，ｍ，２−Ｈ₂） ３．３７（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．５６，４．０５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．２，ＣＨ
₂ ＯＭＯＭ） ３．５８−３．６３（２Ｈ，ｍ，１−Ｈ₂） ３．７８（３Ｈ，Ｓ，ＯＭＰＭ） ３．８５，３．９０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２，６
−Ｈ₂） ４．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，４−Ｈ） ４．４１（２Ｈ，Ｓ，ＯＭＰＭ） ４．６４，４．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５．５，Ｃ
Ｈ₂ＯＭＯＭ） ６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，ＯＭＰＭ，３’，
５’−Ｈ） ６．９１（１Ｈ，ｂｒ Ｓ，ＮＨＢｚ） ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，ＯＭＰＭ，２’，
６’−Ｈ） ７．４０−７．７６（５Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ）

【００５４】［メチルエステル（８）の合成］オキサリ
ルクロリド（７２μｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶
液に、−７８℃でＤＭＳＯ（８８μｌ）を加え、１５分
攪拌した後、アルコール（７）（１３８ｍｇ）のジクロ
ロメタン（８ｍｌ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した
後、トリエチルアミン（５７４μｌ）を加え、さらに１
時間攪拌した。反応液を−７８℃から室温に戻した後、
通常の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により粗生成物を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりアルデ
ヒド（１１６ｍｇ）を得た。

【００５５】アルデヒド（２８２ｍｇ）の１，４−ジオ
キサン−水（１：１）（２８ｍｌ）溶液に、氷冷下で亜
塩酸ナトリウム（２０３ｍｇ）アミド硫酸（１０９ｍ
ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。通常の仕上げ（抽
出はジジクロロメタン）により粗生成物（２９１ｍｇ）
を得た。得られた生成物のメタノール（３ｍｌ）溶液を
ジアゾメタン処理することにより、次式［化２４］

【化２４】 で表されるメチルエステル（８）（２９８ｍｇ）を収率
８４％で得た。

【００５６】得られたメチルエステル（８）（Ｃ₂₈Ｈ₃₇
ＮＯ₉：分子量＝５３１）の分析結果を以下に示す。

【００５７】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋３２．３°（Ｃ＝０．３０，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：１７５０，１６６７，１６１
３，１５８２，１５１４，１２４８、１０４０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） １．３４，１．３６（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） １．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ，２−Ｈ₂） ３．２７（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．６１−３．６８（２Ｈ，ｍ，１−Ｈ₂） ３．７８（３Ｈ，Ｓ，ＯＭＰＭ） ３．８２（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＯＣＨ₃ ） ４．１５，４．４０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．２，Ｃ
Ｈ₂ ＯＭＯＭ） ４．３９−４．４８（２Ｈ，ｍ，３，４−Ｈ） ４．４５（２Ｈ，Ｓ，ＯＭＰＭ） ４．５６，４．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．９，ＣＨ
₂ＯＭＯＭ） ６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＯＭＰＭ、３’，
５’−Ｈ） ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６，ＯＭＰＭ，２’，
６’−Ｈ） ７．３７，７．８１（５Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ）

【００５８】［アルデヒド（９）の合成］メチルエステ
ル（８）（８０ｍｇ）のジクロロメタン−水（２０：
１）（４ｍｌ）溶液に、３，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（６８ｍｇ）を加え、室
温で１時間３０分攪拌した。通常の仕上げ（抽出はジク
ロロメタン）により粗生成物を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒はヘキサン−酢酸エチル
（１：２））により精製し、アルコール（６１ｍｇ）
を得た。

【００５９】オキサリルクロリド（２５μｌ）のジクロ
ロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ
（３０μｌ）を加え、１５分攪拌した。得られたアルコ
ール（５８ｍｇ）のジクロロメタン（１．３ｍｌ）溶液
を滴下し、３０分攪拌した。反応液にトリエチルアミン
（１９７μｌ）を加え、さらに３０分攪拌し、−７８℃
から室温に戻し、さらに１０分攪拌した。通常の仕上げ
（抽出は酢酸エチル）により、粗生成物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒はヘキサン−酢酸
エチル（２：３））により、次式［化２５］

【化２５】 で表されるアルデヒド（９）（５８ｍｇ）を定量的に得
た。

【００６０】得られたアルデヒド（９）（Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＯ
₈：分子量＝４０９）の分析結果を以下に示す。

【００６１】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋７．３°（Ｃ＝０．３０，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：１７４８，１７２８，１６０
３，１５８２，１２４４¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） １．３６，１．３９（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） ２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３，１６．８，２
−Ｈ） ２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，３．３，１６．８，２
−Ｈ） ３．３１（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．８３（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＯＣＨ₃ ） ４．０３，４．２９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．６，ＣＨ
₂ ＯＭＯＭ） ４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３，４−Ｈ） ４．６２（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ４．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．３，８．
３，３−Ｈ） ７．０６（１Ｈ，ｂｒ Ｓ，ＮＨＢ_Z） ７．４２−７．８３（５Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ） ９．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６，１−ＣＨ
Ｏ）

【００６２】［シスオレフィン（１１）の合成］次式
［化２６］

【化２６】 で表されるホスホニウム塩（１０）（２６７ｍｇ）のＴ
ＨＦ（０．４５ｍｌ）溶液に、１．６モル濃度のｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液（２６１μｌ）を加え、室
温で１０分攪拌した。反応液を−７８℃に冷し、アルデ
ヒド（９）（５７ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を
滴下し、１０分攪拌した。ｔ−ブタノール（５５μｌ）
を加え、反応液を−７８℃から室温に戻し、されに２０
分攪拌した。通常の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により
粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒はヘキサン−酢酸エチル（２：１））により、次
式［化２７］

【化２７】 で表されるシスオレフィン（１１）（６０ｍｇ）を収率
６６％で得た。

【００６３】得られたシスオレフィン（１１）（Ｃ₃₉Ｈ
₆₃ＮＯ₉：分子量＝６８９）の分析結果を以下に示す。

【００６４】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋２２．０°（Ｃ＝１．７，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：１７５０，１６６９，１６０
３，１５８２，１２４２，１０４３，９２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ₆Ｄ₆，δ） ０．８６，０．８７（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｏｔｈ Ｓ，
Ｃ（ＣＨ₃）₂） ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６，２０−ＣＨ₃） １．３９，１．４２（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） １．３５−１．９２（２０Ｈ，ＣＨ₂×１０） ２．１６−２．２２（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ₂） ２．４７−２．６２（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） ２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） ３．１５（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．４５（４Ｈ，Ｓ，ｄｉｏｘａｎｅ ｒｉｎｇ ＣＨ
₂×２） ３．５２（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＯＣＨ₃ ） ４．３７，４．８４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．６，１−
Ｈ₂） ４．５０，４．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５，Ｃ
Ｈ₂ＯＭＯＭ） ４．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，７．９，７．
９，４−Ｈ） ４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９，３−Ｈ） ５．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１０．９，７−
Ｈ） ５．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，１０．９，６−
Ｈ） ７．４３（１Ｈ，ｂｒ Ｓ，ＮＨＢｚ） ６．９８−７．２０（３Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ） ７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ）

【００６５】［トランスオレフィン（１２）の合成］シ
スオレフィン（１１）（９９ｍｇ）のシクロヘキサン
（１０ｍｌ）溶液にジフェニルジスルフィド（６３ｍ
ｇ）を加え、高圧水銀ランプを５時間照射した。反応液
から溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒はヘキサン−酢酸エチル
（４：１））により精製し、次式［化２８］

【化２８】 で表されるトランスオレフィン（１２）（８９ｍｇ）を
収率９０％で得た。

【００６６】得られたトランスオレフィン（１２）（Ｃ
₃₄Ｈ₅₃Ｏ₈Ｎ：分子量＝６０３）の分析結果を以下に示
す。

【００６７】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋３８．９°（Ｃ＝０．１７，ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：１７５０，１７１７，１６６
９，１２４４，１０４６¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ₆Ｄ₆，δ） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，２０−ＣＨ₃） １．２４−１．６９（１６Ｈ，ＣＨ₂×８） １．３６，１．３９（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｏｔｈ Ｓ，
ｉｓｏｐｒｏｐｙ−ｌｉｄｅｎｅ） ２．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，１３，１５−Ｈ₂） ２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ₂） ２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） ２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） ３．１４（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ＯＭＯＭ） ３．５１（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＯＣＨ₃ ） ４．３５，４．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．６，１−
Ｈ₂） ４．５０，４．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．
６，７．６，４−Ｈ） ４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，３−Ｈ） ５．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，１５．２，７−
Ｈ） ５．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，１５．２，６−
Ｈ） ６．９３−７．１１（３Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ） ７．９０−７．９４（２Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ）

【００６８】［ラクトン（１３）の合成］トランスオレ
フィン（１２）（１５ｍｇ）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ−
８０％アセトン水溶液（１：１）（２ｍｌ）溶液を７時
間加熱還流した。反応液を塩基性イオン交換樹脂（ＩＲ
Ａ−９３ＺＵ（^-ＯＨ型））により中和し、ろ過した
後、溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（２：
１））により精製し、次式［化２９］

【化２９】 で表されるラクトン（１３）（６ｍｇ）を収率５０％で
得た。

【００６９】得られたラクトン（１３）（Ｃ₂₈Ｈ₄₁ＮＯ
₆：分子量＝４８７）の分析結果を以下に示す。

【００７０】無色オイル状 ［α］²⁴/_D ＋１８．０°（０．２０，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1：３４１０，１７７９，１７１
１，１６４７，１６０３，１５８０，１５２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ） ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，２０−ＣＨ₃） １．１８−１．６２（１６Ｈ，ＣＨ₂×８） １．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ₂ ２．３７，２．３９（２Ｈ，ｅａｃｈ，ｂｏｔｈ ｔ，
Ｊ＝７．３，１３，１５−Ｈ₂） ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，５−Ｈ₂） ４．０３，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．９，１
−Ｈ₂） ４．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．９，６．
９，４−Ｈ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６，３−Ｈ） ５．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，１５．５，６−
Ｈ） ５．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１５．５，７−
Ｈ） ７．０１（１Ｈ，ｂｒ Ｓ，ＮＨＢｚ） ７．４３−７．８５（５Ｈ，ｍ，ＮＨＢｚ）

【００７１】［マイリオシン（１４）の合成］ラクトン
（１３）（５ｍｇ）の１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）を２時間加熱還流した。反応液を酸性イオン
交換樹脂（ＩＲＣ−７６（Ｈ⁺型））により中和し、ろ
過した後、溶媒を除去して粗性生物を得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒はクロロホルム−メタ
ノール−水（７：３：１）の下層）により精製し、次式
［化３０］

【化３０】 で表されるマイリオシン（１４）（３．５ｍｇ）を８５
％の収率で得た。

【００７２】得られたマイリオシン（１４）（Ｃ₂₁Ｈ₃₉
ＮＯ₆：分子量＝４０１）の分析結果を以下に示す。

【００７３】白色粉末状 ｍｐ １８０−１８２℃ ［α］²⁴/_D ＋４．５７°（ｃ＝０．３５，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３１８６，１７０９，１６８
８，１０５７，９７０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ_Z，ＣＤ₃ＯＤ，δ） ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，２０−ＣＨ₃） １．２２−１．５８（１６Ｈ，ＣＨ₂×８） １．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ₂ ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６，５−Ｈ₂） ２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，１３，１５−Ｈ₂） ３．７６（１Ｈ，Ｓ，３−Ｈ） ３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６，４−Ｈ） ３．８３，３．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．６，１
−Ｈ₂） ５．３９（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１５．５，６−Ｈ） ５．５３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１５．５，７−Ｈ）

【００７４】なお、文献（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，３８，１２５
３−１２６０（１９７３））によるマイリオシンＣ₂₁Ｈ
₃₉Ｏ₆Ｎ（４０１）の値を以下に示す。

【００７５】ｍｐ １８０ー１８１℃ ［α］²⁴/_D ＋１０．３°（ｃ＝０．３８６，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１７０２（ＣＯＯＨ），
１６６５（Ｃ＝０） ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３（Ｍ⁺−１８），２５６（Ｍ⁺−１
８−１２７）

【００７６】

【発明の効果】以上説明したように本発明によれば、純
度の高いマイリオシンを比較的容易に調製することがで
きる新規な合成法を提供することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥野 安洋 京都市山科区御陵中筋町22 プレステージ みささぎ205号 (72)発明者 村上 啓寿 京都市山科区四ノ宮神田町10 産友マンシ ョン202号

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
   ルキル基、メトキシエチル基及びメトキシメチル基から
   なる群から選ばれる置換基を表す。Ｒ₂は水素原子、炭
   素原子１〜４個を有するアシル基及びベンゾイル基から
   なる群から選ばれる置換基を表す。）で表されるアルデ
   ヒドから、次式［化２］ 【化２】 で表されるマイリオシンを合成することを特徴とするマ
   イリオシンの製造方法。
2. 【請求項２】 アルデヒド［化１］に次式［化３］ 【化３】 で表されるホスホニウム塩を導入して、次式［化４］ 【化４】 で表されるシスオレフィンを合成し、このシスオレフィ
   ン［化４］からマイリオシン［化２］を合成することを
   特徴とする請求項１記載のマイリオシンの製造方法。
3. 【請求項３】 シスオレフィン［化４］から次式［化
   ５］ 【化５】 で表されるトランスオレフィンを合成し、このトランス
   オレフィン［化５］から次式［化６］ 【化６】 で表されるラクトンを合成し、このラクトン［化６］か
   らマイリオシン［化２］を合成することを特徴とする請
   求項２記載のマイリオシンの製造方法。