JPH0725742B2 - 新規ピペラジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規ピペラジン誘導体及びその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： ｛式中R1はベンズヒドリルを表わし、R2は（ａ）一般
式：−CH2−CR3＝CHR4〔R3は水素、クロルメチル、（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル、４−モ
ルホリニルメチル又は１−ピペリジニルメチルであり、
R4は水素、クロルメチル又はカルベトキシである、但し
R3及びR4は同時に水素であることはできない〕の基又は
（ｂ）式： （ｃ）一般式： 〔R5及びR6は酸素原子又はＯ−(CH2)2−Ｏからなつてい
てもよく、R7はメチル、フェニル又は２−チエニルであ
るが、但しR7がメチル又はフェニルの場合にはR5及びR6
は酸素原子を表わさないことを条件とする〕の基、
（ｄ）一般式： 〔ＸはＯ又はNHであつてもよい〕の基、（ｅ）一般式：
−(CH2)3−R8〔R8は４−モルホリニル、１−ピペリジニ
ル又は４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルである〕
の基、（ｆ）一般式：−CH2NHR9〔R9は２−オキソ−１
−（ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾイ
ル又は４−スルファモイルベンゾイルである〕の基、
（ｇ）式：−CH2NH2の基又は（ｈ）一般式：COR10〔R10
は２−オキソ−１−（ピロリジニル）メチル又は４−ス
ルファモイルである〕の基を表わす｝の新規ピペラジン
誘導体並びにその非毒性付加塩、その製造法及びこれを
含有する製薬組成物に関する。
式：−CH2−CR3＝CHR4〔R3は水素、クロルメチル、（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル、４−モ
ルホリニルメチル又は１−ピペリジニルメチルであり、
R4は水素、クロルメチル又はカルベトキシである、但し
R3及びR4は同時に水素であることはできない〕の基又は
（ｂ）式： （ｃ）一般式： 〔R5及びR6は酸素原子又はＯ−(CH2)2−Ｏからなつてい
てもよく、R7はメチル、フェニル又は２−チエニルであ
るが、但しR7がメチル又はフェニルの場合にはR5及びR6
は酸素原子を表わさないことを条件とする〕の基、
（ｄ）一般式： 〔ＸはＯ又はNHであつてもよい〕の基、（ｅ）一般式：
−(CH2)3−R8〔R8は４−モルホリニル、１−ピペリジニ
ル又は４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルである〕
の基、（ｆ）一般式：−CH2NHR9〔R9は２−オキソ−１
−（ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾイ
ル又は４−スルファモイルベンゾイルである〕の基、
（ｇ）式：−CH2NH2の基又は（ｈ）一般式：COR10〔R10
は２−オキソ−１−（ピロリジニル）メチル又は４−ス
ルファモイルである〕の基を表わす｝の新規ピペラジン
誘導体並びにその非毒性付加塩、その製造法及びこれを
含有する製薬組成物に関する。
本発明の化合物は、次の方法によつて得られる： （Ａ）一般式（II）： 〔R1は前記（Ｉ）のものを表わす〕のモノアルキルピペ
ラジンと一般式:Y−R11〔Ｙは塩素又は臭素を表わし、R
11は（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）又は（ｅ）から選
んだ基を表わす〕との反応によつて、一般式（Ｉ）〔R1
は前記のものを表わし、R2は（ａ），（ｂ），（ｃ），
（ｄ）及び（ｅ）から選んだ基を表わす〕の化合物が得
られる。
ラジンと一般式:Y−R11〔Ｙは塩素又は臭素を表わし、R
11は（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）又は（ｅ）から選
んだ基を表わす〕との反応によつて、一般式（Ｉ）〔R1
は前記のものを表わし、R2は（ａ），（ｂ），（ｃ），
（ｄ）及び（ｅ）から選んだ基を表わす〕の化合物が得
られる。
同じようにして、R1は前記のものを表わしかつR2は基
（ａ）（R3＝クロルメチル、R4＝水素）を表わす一般式
（Ｉ）の化合物とＮ−モノベンズヒドリルピペラジン、
モルホリン又はピペリジンとの反応によつて、R1は前記
のものを表わしかつR2は基（ａ）（R3＝４−ペンズヒド
リル−１−ピペラジニル）メチル、４−モルホリニルメ
チル又は１−ピペリジニルメチル；R4＝水素）を表わす
一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
（ａ）（R3＝クロルメチル、R4＝水素）を表わす一般式
（Ｉ）の化合物とＮ−モノベンズヒドリルピペラジン、
モルホリン又はピペリジンとの反応によつて、R1は前記
のものを表わしかつR2は基（ａ）（R3＝４−ペンズヒド
リル−１−ピペラジニル）メチル、４−モルホリニルメ
チル又は１−ピペリジニルメチル；R4＝水素）を表わす
一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
（Ｂ）一般式（II）のモノアルキルピペラジンとホルム
アルデヒド及び一般式R9NH2（IV）〔R9は（２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾ
イル又は４−スルフアモイルベンゾイルを表わす〕のア
ミドから選んだ反応体との反応によつて、一般式（Ｉ）
〔R2は前記のものを表わし、R2は基（ｆ）を表わす〕の
化合物が得られる；この化合物は酸性媒体中で加水分解
して、R1は前記のものを表わしかつR2は基（ｇ）を表わ
す一般式（Ｉ）の化合物にしてもよく、この化合物は一
般式R9OH（Ｖ）〔R9は前記のものを表わす〕のカルボン
酸と反応させて、再度R1は前記のものを表わし、かつR2
は基（ｆ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。
アルデヒド及び一般式R9NH2（IV）〔R9は（２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾ
イル又は４−スルフアモイルベンゾイルを表わす〕のア
ミドから選んだ反応体との反応によつて、一般式（Ｉ）
〔R2は前記のものを表わし、R2は基（ｆ）を表わす〕の
化合物が得られる；この化合物は酸性媒体中で加水分解
して、R1は前記のものを表わしかつR2は基（ｇ）を表わ
す一般式（Ｉ）の化合物にしてもよく、この化合物は一
般式R9OH（Ｖ）〔R9は前記のものを表わす〕のカルボン
酸と反応させて、再度R1は前記のものを表わし、かつR2
は基（ｆ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。
（Ｃ）一般式（II）のモノアルキルピペラジンと一般式
R10COOH〔R10は（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチ
ル又は４−スルフアモイルフエニルを表わす〕のカルボ
ン酸との反応によつて、一般式（Ｉ）〔R1は前記のもの
を表わし、R2は基（ｈ）を表わす〕の化合物が得られ
る。
R10COOH〔R10は（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチ
ル又は４−スルフアモイルフエニルを表わす〕のカルボ
ン酸との反応によつて、一般式（Ｉ）〔R1は前記のもの
を表わし、R2は基（ｈ）を表わす〕の化合物が得られ
る。
一般式（II）のモノアルキルピペラジンと一般式（II
I）のハロゲン化アルキルとの反応は、炭素原子１〜４
個を有するアルカノール、好ましくはエタノールからな
る媒体中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又
は重炭酸塩、好ましくは重炭酸塩又は第三アミン、好ま
しくはトリエチルアミンから選んだ塩基の存在で還流下
に行なう。Ｎ−モノベンズヒドリルピペラジン、モルホ
リン又はピペリジンの一般式（Ｉ）〔R1は前記のものを
表わし、R2は基（ａ）（R3＝クロルメチル、R4＝水素）
を表わす〕の化合物によるアルキル化は、炭素原子１〜
４個を有するアルカノール、好ましくはエタノールから
なる媒体中で還流下に行ない、このようにして誘導体
〔（ａ）（R3＝４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル、４−モルホリニルメチル又は１−ピペリジ
ニルメチル；R4＝水素）〕が得られる。
I）のハロゲン化アルキルとの反応は、炭素原子１〜４
個を有するアルカノール、好ましくはエタノールからな
る媒体中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又
は重炭酸塩、好ましくは重炭酸塩又は第三アミン、好ま
しくはトリエチルアミンから選んだ塩基の存在で還流下
に行なう。Ｎ−モノベンズヒドリルピペラジン、モルホ
リン又はピペリジンの一般式（Ｉ）〔R1は前記のものを
表わし、R2は基（ａ）（R3＝クロルメチル、R4＝水素）
を表わす〕の化合物によるアルキル化は、炭素原子１〜
４個を有するアルカノール、好ましくはエタノールから
なる媒体中で還流下に行ない、このようにして誘導体
〔（ａ）（R3＝４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル、４−モルホリニルメチル又は１−ピペリジ
ニルメチル；R4＝水素）〕が得られる。
反応を、一般式（II）のモノアルキルピペラジンと一般
式（IV）のアミドとの間でホルムアルデヒドの存在で行
なう場合には、溶剤として炭素原子１〜４個を有するア
ルカノール、好ましくはエタノールを還流下に使用する
のが好ましい。このようにして得られた化合物の酸性媒
体、特に酢酸と塩酸との混合物からなる媒体中の還流下
での加水分解によつてカルボキシサミド基の分解が生
じ、このようにして誘導体〔（ｇ）（R2＝アミノメチ
ル）〕が得られる。これらの誘導体と一般式（Ｖ）のカ
ルボン酸との反応は、触媒としてのカルボニルジイミダ
ゾールの存在でN,N−ジメチルホルムアミド又はエーテ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン又はこれら双方の混
合物からなる媒体中で室温で行ない、再び誘導体
〔（ｆ）（R9＝（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
チル、２−ヒドロキシベンゾイル又は４−スルフアモイ
ルベンゾイル〕が得られる。
式（IV）のアミドとの間でホルムアルデヒドの存在で行
なう場合には、溶剤として炭素原子１〜４個を有するア
ルカノール、好ましくはエタノールを還流下に使用する
のが好ましい。このようにして得られた化合物の酸性媒
体、特に酢酸と塩酸との混合物からなる媒体中の還流下
での加水分解によつてカルボキシサミド基の分解が生
じ、このようにして誘導体〔（ｇ）（R2＝アミノメチ
ル）〕が得られる。これらの誘導体と一般式（Ｖ）のカ
ルボン酸との反応は、触媒としてのカルボニルジイミダ
ゾールの存在でN,N−ジメチルホルムアミド又はエーテ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン又はこれら双方の混
合物からなる媒体中で室温で行ない、再び誘導体
〔（ｆ）（R9＝（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
チル、２−ヒドロキシベンゾイル又は４−スルフアモイ
ルベンゾイル〕が得られる。
反応を、一般式（II）のモノアルキルピペラジンと一般
式（VI）のカルボン酸との間で行なう場合には、触媒と
してカルボニルジイミダゾール及び溶剤としてN,N−ジ
メチルホルムアミド又はエーテル、好ましくはテトラヒ
ドロフラン又はこれら双方の混合物を使用する。
式（VI）のカルボン酸との間で行なう場合には、触媒と
してカルボニルジイミダゾール及び溶剤としてN,N−ジ
メチルホルムアミド又はエーテル、好ましくはテトラヒ
ドロフラン又はこれら双方の混合物を使用する。
本発明による化合物は、心ぞう血管特性を有し、実験に
より電磁流動計で測定する場合脳の流量で著しい増大効
果が認められる。心ぞう血管の測定結果は、第１表
（ｉ）及び（ii）で多くの活性化合物のアリゲロン（Al
igeron）及びシナリジン（Cinnarizine）に対して比較
して示されている。
より電磁流動計で測定する場合脳の流量で著しい増大効
果が認められる。心ぞう血管の測定結果は、第１表
（ｉ）及び（ii）で多くの活性化合物のアリゲロン（Al
igeron）及びシナリジン（Cinnarizine）に対して比較
して示されている。
抗不整脈作用（パラメータ１）は、フエリニ（Ferrin
i）その他〔Arzn.Forsch.,29（II）巻、9a、1947〜1977
頁、1979年〕の方法によつて測定した。化合物はねずみ
に静脈内に投与し、結果はED50値として表にした。
i）その他〔Arzn.Forsch.,29（II）巻、9a、1947〜1977
頁、1979年〕の方法によつて測定した。化合物はねずみ
に静脈内に投与し、結果はED50値として表にした。
動脈圧の減少（パラメータ２）及び心搏の効果（パラメ
ータ３）は、心ぞう血管の薬理学の常法によつて測定し
た。化合物は麻酔のかけたねずみに静脈内に投与し、結
果はED50値として表にした。
ータ３）は、心ぞう血管の薬理学の常法によつて測定し
た。化合物は麻酔のかけたねずみに静脈内に投与し、結
果はED50値として表にした。
しかしながら、脳及び頸動脈の流量の変化（パラメータ
４及び５）の測定は、偽混法によつて行なつた。両パラ
メータは、麻酔をかけた犬12匹で電磁流量測定法（催眠
電磁流量計）で測定した。試験前の動物の血液動態のパ
ラメータの平均値は、化合物の容量5mg/kgでの静脈内の
投与によりpO2＝95.40±3.98;pCO2＝34.31±2.38及びpH
＝7.297±0.315であつた。
４及び５）の測定は、偽混法によつて行なつた。両パラ
メータは、麻酔をかけた犬12匹で電磁流量測定法（催眠
電磁流量計）で測定した。試験前の動物の血液動態のパ
ラメータの平均値は、化合物の容量5mg/kgでの静脈内の
投与によりpO2＝95.40±3.98;pCO2＝34.31±2.38及びpH
＝7.297±0.315であつた。
脳及び頸動脈の流量の測定と同時に、それぞれの動物で
平均の動脈圧及び脳血管の抵抗（パラメータ６及び７）
を測定した。これらの４つのパラメータは心ぞう血管の
薬理学の常法によつて測定し、値を、試験前の平均値に
対する変動率（増大又は減少）として表にした。
平均の動脈圧及び脳血管の抵抗（パラメータ６及び７）
を測定した。これらの４つのパラメータは心ぞう血管の
薬理学の常法によつて測定し、値を、試験前の平均値に
対する変動率（増大又は減少）として表にした。
一定の化合物の毒性は、アリゲロン及びシナリジンより
も低く、これによつて該化合物は治療で極めて有用にな
る。LD50は、ねずみでピツチイ（Pizzi）の別法として
のリード・メエンヒ（Reed−Muench）法〔ヒユーマン・
バイオロジー（Human Biology）、22（３）巻、151〜19
0頁、1950年〕によつて静脈内で測定し、結果は第２表
でアリゲロン及びシナリジンに対して比較して示されて
いる。
も低く、これによつて該化合物は治療で極めて有用にな
る。LD50は、ねずみでピツチイ（Pizzi）の別法として
のリード・メエンヒ（Reed−Muench）法〔ヒユーマン・
バイオロジー（Human Biology）、22（３）巻、151〜19
0頁、1950年〕によつて静脈内で測定し、結果は第２表
でアリゲロン及びシナリジンに対して比較して示されて
いる。
製薬上認容性担持剤と混合した本発明による化合物は、
経口により錠剤、カプセル、シロツプ、溶液その他の形
で、注射及び直腸により毎日の用量50〜500mgで投与す
ることができる。
経口により錠剤、カプセル、シロツプ、溶液その他の形
で、注射及び直腸により毎日の用量50〜500mgで投与す
ることができる。
次に実施例につき本発明を説明する。
例１ １−ベンズヒドリル−４−シクロプロピルメチル−ピペ
ラジン二塩酸塩（化合物１） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝シクロプロピルメチ
ル）。
ラジン二塩酸塩（化合物１） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝シクロプロピルメチ
ル）。
Ｎ−モノベンズヒドリル−ピペラジン（0.055モル）
を、無水エタノール100mlに重炭酸ナトリウム6.5g（0.0
77モル）の存在で溶解する。得られた混合物を、クロル
メチルシクロプロパン（0.066モル）を無水エタノール1
0mlにとかした溶液6.03gで処理し、これを20時間還流さ
せる。反応物質を室温にした後に、これを濾取し、エタ
ノールを蒸溜によつて除去する。得られた粗製物を3N−
塩酸100mlに溶かし、エチルエーテルで洗浄し、クロロ
ホルムで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾取し、溶剤を蒸溜によつて除去する。得
られた粗製物を96°−エタノールから再結晶させ、この
ようにして１−ベンズヒドリル−４−シクロプロピルメ
チルピペラジン二塩酸塩（I,R1＝ベンズヒドリル、R2＝
シクロプロピルメチル）11.5gが得られる。
を、無水エタノール100mlに重炭酸ナトリウム6.5g（0.0
77モル）の存在で溶解する。得られた混合物を、クロル
メチルシクロプロパン（0.066モル）を無水エタノール1
0mlにとかした溶液6.03gで処理し、これを20時間還流さ
せる。反応物質を室温にした後に、これを濾取し、エタ
ノールを蒸溜によつて除去する。得られた粗製物を3N−
塩酸100mlに溶かし、エチルエーテルで洗浄し、クロロ
ホルムで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾取し、溶剤を蒸溜によつて除去する。得
られた粗製物を96°−エタノールから再結晶させ、この
ようにして１−ベンズヒドリル−４−シクロプロピルメ
チルピペラジン二塩酸塩（I,R1＝ベンズヒドリル、R2＝
シクロプロピルメチル）11.5gが得られる。
収率:55％；融点:245−247℃（分解）；赤外線（KB
r），cm-1:3000−2900,2800−2400,770,755,715,705, 例２ 例１の方法によりそれぞれ出発中間体を用いて、第３表
の化合物が得られる。
r），cm-1:3000−2900,2800−2400,770,755,715,705, 例２ 例１の方法によりそれぞれ出発中間体を用いて、第３表
の化合物が得られる。
例３ （ａ）１−ベンズヒドリル−４−（２−クロルメチル−
２−プロペニル）−ピペラジン（化合物３） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−クロルメチル−２−
プロペニル） から１−ベンズヒドリル−４−（２−（１−ピペリジニ
ルメチル）−２−プロペニル）−ピペラジン（化合物
６） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−（１−ピペリジニル
メチル）−２−プロピニル）。
２−プロペニル）−ピペラジン（化合物３） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−クロルメチル−２−
プロペニル） から１−ベンズヒドリル−４−（２−（１−ピペリジニ
ルメチル）−２−プロペニル）−ピペラジン（化合物
６） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−（１−ピペリジニル
メチル）−２−プロピニル）。
１−ベンズヒドリル−４−（２−クロルメチル−２−プ
ロペニル）−ピペラジン7.0g（0.0205モル）及びピペリ
ジン6.98g（0.082モル）を無水エタノール150mlにとか
した混合物を、完全に溶解するまで加熱し、３時間還流
させる。次いで室温にし、エタノールを蒸溜によつて除
去する。得られた粗製物を、蒸溜水で固体が得られるま
で数回処理し、次いでこれを濾過し、水で十分に洗浄す
る。エタノールから再結晶させて、１−ベンズヒドリル
−４−（２−（１−ピペリジニルメチル）−２−プロペ
ニル）−ピペラジン（I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−
（１−ピペリジニルメチル−２−プロペニル）の結晶7.
4gが得られる。収率:94％；融点:99〜102℃。
ロペニル）−ピペラジン7.0g（0.0205モル）及びピペリ
ジン6.98g（0.082モル）を無水エタノール150mlにとか
した混合物を、完全に溶解するまで加熱し、３時間還流
させる。次いで室温にし、エタノールを蒸溜によつて除
去する。得られた粗製物を、蒸溜水で固体が得られるま
で数回処理し、次いでこれを濾過し、水で十分に洗浄す
る。エタノールから再結晶させて、１−ベンズヒドリル
−４−（２−（１−ピペリジニルメチル）−２−プロペ
ニル）−ピペラジン（I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−
（１−ピペリジニルメチル−２−プロペニル）の結晶7.
4gが得られる。収率:94％；融点:99〜102℃。
（ｂ）１−ベンズヒドリル−４−（２−クロルメチル−
２−プロペニル）−ピペラジン（化合物３） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−クロルメチル−２−
プロペニル） から１−ベンズヒドリル−４−（２−（（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）メチル）−２−プロペニ
ル）−ピペラジン（化合物４）（I,R1＝ベンズヒドリ
ル，R2＝２−（（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル）−２−プロペニル）。
２−プロペニル）−ピペラジン（化合物３） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−クロルメチル−２−
プロペニル） から１−ベンズヒドリル−４−（２−（（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）メチル）−２−プロペニ
ル）−ピペラジン（化合物４）（I,R1＝ベンズヒドリ
ル，R2＝２−（（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル）−２−プロペニル）。
前記（ａ）のようにして、ピペリジンの代りにＮ−モノ
ベンズヒドリル−ピペラジンを用いて、化合物４が得ら
れる；融点139〜142℃。
ベンズヒドリル−ピペラジンを用いて、化合物４が得ら
れる；融点139〜142℃。
（ｃ）１−ベンズヒドリル−４−（２−クロルメチル−
２−プロペニル−ピペラジン（化合物３） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−クロルメチル−２−
プロペニル） から１−ベンズヒドリル−４−（２−（４−モルホリニ
ルメチル）−２−プロペニル）−ピペラジン（化合物
５） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−（４−モルホリニル
メチル）−２−プロペニル）。
２−プロペニル−ピペラジン（化合物３） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−クロルメチル−２−
プロペニル） から１−ベンズヒドリル−４−（２−（４−モルホリニ
ルメチル）−２−プロペニル）−ピペラジン（化合物
５） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝２−（４−モルホリニル
メチル）−２−プロペニル）。
前記（ａ）のようにして、ピペリジンの代りにモルホリ
ンを使用して、化合物５が得られる。融点167〜171℃。
ンを使用して、化合物５が得られる。融点167〜171℃。
例４ １−ベンズヒドリル−４−（（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）アセチルアミノ）メチル］−ピペラジン（化合
物12） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝（（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセチルアミノ）メチル。
ジニル）アセチルアミノ）メチル］−ピペラジン（化合
物12） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝（（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセチルアミノ）メチル。
Ｎ−モノベンズヒドリル−ピペラジン5.04g（0.02モ
ル）及び２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミド2.
84g（0.02モル）を無水エタノール100mlに溶かし、35％
（p/v）のホルムアルデヒド溶液2.6mlを加え、12時間還
流させる。反応混合物を、室温で20時間撹拌しながら放
置する。エタノールを蒸溜によつて除去し、得られた油
をエチルエーテル60mlで１時間処理し、このようにして
結晶固体が得られ、これを濾過し、エチルエーテルで洗
浄し、真空下に乾燥する１−ベンズヒドリル−４−
［（（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチルアミ
ノ）メチル］−ピペラジン（I,R1＝ベンズヒドリル，R2
＝（（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチルアミ
ノ）メチル）の結晶6.9gが得られる。収率:85％；融点1
57〜158℃；赤外線（KBR）、cm-1:3460,3220,1705,168
0,1545. 例５ 例４のようにして、それぞれ出発中間体を使用して第４
表の化合物が得られる。
ル）及び２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミド2.
84g（0.02モル）を無水エタノール100mlに溶かし、35％
（p/v）のホルムアルデヒド溶液2.6mlを加え、12時間還
流させる。反応混合物を、室温で20時間撹拌しながら放
置する。エタノールを蒸溜によつて除去し、得られた油
をエチルエーテル60mlで１時間処理し、このようにして
結晶固体が得られ、これを濾過し、エチルエーテルで洗
浄し、真空下に乾燥する１−ベンズヒドリル−４−
［（（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチルアミ
ノ）メチル］−ピペラジン（I,R1＝ベンズヒドリル，R2
＝（（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチルアミ
ノ）メチル）の結晶6.9gが得られる。収率:85％；融点1
57〜158℃；赤外線（KBR）、cm-1:3460,3220,1705,168
0,1545. 例５ 例４のようにして、それぞれ出発中間体を使用して第４
表の化合物が得られる。
例６ １−ベンズヒドリル−４−アミノメチル−ピペラジン三
塩酸塩（化合物15） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝アミノメチル）。
塩酸塩（化合物15） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝アミノメチル）。
ベンズヒドリル−４−（（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）アセチル）メチル−ピペラジン3.80g（0.0093モ
ル）を、氷酢酸20ml及び3N−塩酸40mlで処理し、30時間
還流させる。反応が完結すると、溶剤を真空下に蒸溜に
よつて除去する。得られた粗製物をアセトン100mlで処
理し、このようにして結晶固体が得られ、ここを真空下
に乾燥する。１−ベンズヒドリル−４−アミノメチル−
ピペラジン三塩酸塩（I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝アミ
ノメチル）の結晶2.05gが得られる。収率:56％、融点＞
250℃（分解）、赤外線（KBr），cm-1:1590,1400,750,7
10. 例７ １−ベンズヒドリル−４−（（４−スルフアモイルベン
ゾイル）アミノ）メチル−ピペラジン塩酸塩（化合物1
4） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝（（４−スルフアモイル
ベンゾイル）アミノ）メチル）。
ル）アセチル）メチル−ピペラジン3.80g（0.0093モ
ル）を、氷酢酸20ml及び3N−塩酸40mlで処理し、30時間
還流させる。反応が完結すると、溶剤を真空下に蒸溜に
よつて除去する。得られた粗製物をアセトン100mlで処
理し、このようにして結晶固体が得られ、ここを真空下
に乾燥する。１−ベンズヒドリル−４−アミノメチル−
ピペラジン三塩酸塩（I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝アミ
ノメチル）の結晶2.05gが得られる。収率:56％、融点＞
250℃（分解）、赤外線（KBr），cm-1:1590,1400,750,7
10. 例７ １−ベンズヒドリル−４−（（４−スルフアモイルベン
ゾイル）アミノ）メチル−ピペラジン塩酸塩（化合物1
4） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝（（４−スルフアモイル
ベンゾイル）アミノ）メチル）。
４−スルフアモイル安息香酸2.01g（0.01モル）及びカ
ルボニルジイミダゾール1.62g（0.01モル）を、N,N−ジ
メチルホルムアミド40mlに溶解する。混合物を撹拌しな
がら室温で４時間放置し、乾燥テトラヒドロフラン40ml
にとかした１−ベンズヒドリル−４−アミノメチル−ピ
ペラジン2.81g（0.01モル）を加える。得られた混合物
を撹拌しながら室温で３時間放置する。反応液を、酢酸
エチル100ml及び蒸溜水100mlで処理する。両相を分離
し、有機相を水で洗浄する。酢酸エチルを蒸溜によつて
除去し、得られた固体をエチルエーテル100mlで処理
し、濾過し、水で洗浄し、次いでエタノールに溶解し、
最後に飽和の塩化水素20mlを加え、このようにして１−
ベンズヒドリル−４−（（４−スルフアモイル−ベンゾ
イル）アミノ）メチル−ピペラジン塩酸塩（I,R1＝ベン
ズヒドリル，R2＝（（４−スルフアモイルベンゾイル）
アミノ）メチル）の結晶2.35gが得られる。収率:47％、
融点265〜266℃（分解）。赤外線（KBr）、cm-13240,16
30,1345,1160. 例８ １−ベンズヒドリル−４−（４−スルフアモイルベンゾ
イル）ピペラジン（化合物16） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝４−スルフアモイルベン
ゾイル）。
ルボニルジイミダゾール1.62g（0.01モル）を、N,N−ジ
メチルホルムアミド40mlに溶解する。混合物を撹拌しな
がら室温で４時間放置し、乾燥テトラヒドロフラン40ml
にとかした１−ベンズヒドリル−４−アミノメチル−ピ
ペラジン2.81g（0.01モル）を加える。得られた混合物
を撹拌しながら室温で３時間放置する。反応液を、酢酸
エチル100ml及び蒸溜水100mlで処理する。両相を分離
し、有機相を水で洗浄する。酢酸エチルを蒸溜によつて
除去し、得られた固体をエチルエーテル100mlで処理
し、濾過し、水で洗浄し、次いでエタノールに溶解し、
最後に飽和の塩化水素20mlを加え、このようにして１−
ベンズヒドリル−４−（（４−スルフアモイル−ベンゾ
イル）アミノ）メチル−ピペラジン塩酸塩（I,R1＝ベン
ズヒドリル，R2＝（（４−スルフアモイルベンゾイル）
アミノ）メチル）の結晶2.35gが得られる。収率:47％、
融点265〜266℃（分解）。赤外線（KBr）、cm-13240,16
30,1345,1160. 例８ １−ベンズヒドリル−４−（４−スルフアモイルベンゾ
イル）ピペラジン（化合物16） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝４−スルフアモイルベン
ゾイル）。
４−スルフアモイル安息香酸20.01g（0.01モル）及びカ
ルボニルジイミダゾール1.62g（0.01モル）を、無水N,N
−ジメチルホルムアミド40mlに溶解する。混合物を撹拌
しながら室温で３時間放置し、次いでＮ−モノベンズヒ
ドリルピペラジン2.52g（0.01モル）を加える。このよ
うにして得られた溶液を撹拌しながら室温で24時間放置
する。次いで蒸溜水100ml及び酢酸エチル100mlを加え
る。両相を分離し、有機相を蒸溜水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、酢酸エチルを真空下
に蒸溜によつて除去する。得られた粗製物をエチルエー
テルで処理し、１−ベンズヒドリル−４−（４−スルフ
アモイルベンゾイル）ピペラジン（I,R1＝ベンズヒドリ
ル，R2＝４−スルフアモイルベンゾイル）の結晶2.9gが
得られる。収率:67％、融点228〜231℃。赤外線（KB
r），cm-1:3260,3400,1630,1170,1345. 例９ １−ベンズヒドリル−４−（（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）アセチル）−ピペラジン（合物17） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセチル）。
ルボニルジイミダゾール1.62g（0.01モル）を、無水N,N
−ジメチルホルムアミド40mlに溶解する。混合物を撹拌
しながら室温で３時間放置し、次いでＮ−モノベンズヒ
ドリルピペラジン2.52g（0.01モル）を加える。このよ
うにして得られた溶液を撹拌しながら室温で24時間放置
する。次いで蒸溜水100ml及び酢酸エチル100mlを加え
る。両相を分離し、有機相を蒸溜水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、酢酸エチルを真空下
に蒸溜によつて除去する。得られた粗製物をエチルエー
テルで処理し、１−ベンズヒドリル−４−（４−スルフ
アモイルベンゾイル）ピペラジン（I,R1＝ベンズヒドリ
ル，R2＝４−スルフアモイルベンゾイル）の結晶2.9gが
得られる。収率:67％、融点228〜231℃。赤外線（KB
r），cm-1:3260,3400,1630,1170,1345. 例９ １−ベンズヒドリル−４−（（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）アセチル）−ピペラジン（合物17） （I,R1＝ベンズヒドリル，R2＝（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセチル）。
例８のようにして、４−スルフアモイル安息香酸の代り
に（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を用いて化合
物24が得られる。融点169〜170℃。二塩酸塩（融点204
〜206℃）。
に（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を用いて化合
物24が得られる。融点169〜170℃。二塩酸塩（融点204
〜206℃）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 295/14 Ａ 295/18 Ａ 317/28 333/22 // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＱ 9454−4Ｃ (72)発明者 マヌエル・エム・ラガ スペイン国バルセロ−ナ28グラン・ヴイ ア・カルロス・テルセロ・ヌメロ94 (72)発明者 アウレリオ・サクリスタン スペイン国バルセロ−ナ28グラン・ヴイ ア・カルロス・テルセロ・ヌメロ94 (56)参考文献 特開 昭58−210076（ＪＰ，Ａ) 米国特許3573291（ＵＳ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： ｛式中R1はベンズヒドリルを表わし、R2は（ａ）一般
式：−CH2−CR3＝CHR4［R3は水素、クロルメチル、（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル、４−モ
ルホリニルメチル又は１−ピペリジニルメチルであり、
R4は水素、クロルメチル又はカルベトキシである、但し
R3及びR4は同時に水素であることはできない］の基又は
（ｂ）式： の基、（ｃ）一般式：−(CH2)3 ［R5及びR6は酸素原子又はＯ−(CH2)2−Ｏからなってい
てもよく、R7はメチル、フェニル又は２−チエニルであ
るが、但しR7がメチル又はフェニルの場合にはR5及びR6
は酸素原子を表わさないことを条件とする］の基、
（ｄ）一般式： ＝Ｘ［ＸはＯ又はNHであってもよい］の基、（ｅ）一般
式：−(CH2)3−R8［R8は４−モルホリニル、１−ピペリ
ジニル又は４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルであ
る］の基、（ｆ）一般式：−CH2NHR9［R9は（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベン
ゾイル又は４−スルファモイルベンゾイルである］の
基、（ｇ）式：−CH2NH2の基又は（ｈ）一般式：COR10
［R10は（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル又は
４−スルファモイルフェニルである］の基を表わす｝の
新規ピペラジン誘導体並びにその非毒性付加塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）： ｛式中R1はベンズヒドリルを表わし、R2は（ａ）一般
式：−CH2−CR3＝CHR4［R3は水素、クロルメチル、（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル、４−モ
ルホリニルメチル又は１−ピペリジニルメチルであり、
R4は水素、クロルメチル又はカルベトキシである、但し
R3及びR4は同時に水素であることはできない］の基又は
（ｂ）式： の基、（ｃ）一般式：−(CH2)3 ［R5及びR6は酸素原子又はＯ−(CH2)2−Ｏからなってい
てもよく、R7はメチル、フェニル又は２−チエニルであ
るが、但しR7がメチル又はフェニルの場合にはR5及びR6
は酸素原子を表わさないことを条件とする］の基、
（ｄ）一般式： ［ＸはＯ又はNHであってもよい］の基、（ｅ）一般式：
−(CH2)3−R8［R8は４−モルホリニル、１−ピペリジニ
ル又は４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルである］
の基、（ｆ）一般式：−CH2NHR9［R9は（２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾイ
ル又は４−スルファモイルベンゾイルである］の基、
（ｇ）式：−CH2NH2の基又は（ｈ）一般式：COR10［R10
は（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル又は４−ス
ルファモイルフェニルである］の基を表わす｝の新規ピ
ペラジン誘導体並びにその非毒性付加塩を製造する方法
において、一般式（II）： ［式中R1は前記のものを表わす］のモノアルキルピペラ
ジンを、一般式:Y−R11（III）［式中Ｙは塩素又は臭素
を表わし、R11は前記（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）
及び（ｅ）から選んだ基を表わす］のハロゲン化アルキ
ルから選んだ反応体と反応させることを特徴とする新規
ピペラジン誘導体並びにその非毒性付加塩の製造法。 - 【請求項３】一般式（II）と（III）との間の反応を、
炭素原子１〜４個を有するアルカノールからなる媒体中
でアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸
塩又は第三アミンから選んだ塩基の存在で還流下に行
い、続いて濾過、真空下での溶剤の除去及び再結晶によ
って精製し、R1は前記のものを表わし、かつR2は基
（ａ）［R3はクロルメチルであり、R4は水素である］を
表わす一般式（Ｉ）の化合物を、R1は前記のものを表わ
しかつR2は基（ａ）［R3は（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）メチル、４−モルホリニルメチル又は１
−ピペリジニルメチルであり、R4は水素である］を表わ
す一般式（Ｉ）の化合物に、炭素原子１〜４個を有する
アルカノールからなる媒体中で還流下にＮ−モノベンズ
ヒドリルピペラジン、モルホリン又はピペリジンとのア
ルキル化によって変換し、続いて真空下での溶剤の蒸
発、水での処理及び再結晶によって精製し、所望により
好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルカノールに溶
解した酸での処理によって付加塩を得る特許請求の範囲
第２項記載の製造法。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）： ｛式中R1はベンズヒドリルを表わし、R2は（ａ）一般
式：−CH2−CR3＝CHR4［R3は水素、クロルメチル、（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル、４−モ
ルホリニルメチル又は１−ピペリジニルメチルであり、
R4は水素、クロルメチル又はカルベトキシである、但し
R3及びR4は同時に水素であることはできない］の基又は
（ｂ）式： の基、（ｃ）一般式：−(CH2)3 ［R5及びR6は酸素原子又はＯ−(CH2)2−Ｏからなってい
てもよく、R7はメチル、フェニル又は２−チエニルであ
るが、但しR7がメチル又はフェニルの場合にはR5及びR6
は酸素原子を表わさないことを条件とする］の基、
（ｄ）一般式： ［ＸはＯ又はNHであってもよい］の基、（ｅ）一般式：
−(CH2)3−R8［R8は４−モルホリニル、１−ピペリジニ
ル又は４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルである］
の基、（ｆ）一般式：−CH2NHR9［R9は（２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾイ
ル又は４−スルファモイルベンゾイルである］の基、
（ｇ）式：−CH2NH2の基又は（ｈ）一般式：COR10［R10
は（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル又は４−ス
ルファモイルフェニルである］の基を表わす｝の新規ピ
ペラジン誘導体並びにその非毒性付加塩を製造する方法
において、一般式（II）： ［式中R1は前記のものを表わす］のモノアルキルピペラ
ジンを、一般式：R9NH2（IV）［式中R9は前記のものを
表わす］のアミドから選んだ反応体とホルムアルデヒド
の存在で反応させることを特徴とする新規ピペラジン誘
導体並びにその非毒性付加塩の製造法。 - 【請求項５】一般式（II）と（IV）との間のホルムアル
デヒドの存在での反応を、炭素原子１〜４個を有するア
ルカノールからなる媒体中で還流下に行い、続いて溶剤
の真空下での除去及びエーテルの添加によって精製し、
所望によりR1は前記のものを表わしかつR2は基（ｆ）を
表わす一般式（Ｉ）の化合物を、還流下に−好ましくは
酢酸と塩酸との混合物の水溶液を用いて−加水分解し、
続いて真空下での溶剤の除去及び再結晶によって精製し
て、R1は前記のものを表わしかつR2は基（ｇ）を表わす
一般式（Ｉ）の化合物に変換し、この化合物から出発し
て一般式R9OH［R9は前記のものを表わす］のカルボン酸
とカルボニルジイミダゾールの存在でエーテル性溶剤中
で反応させて再び前記化合物が得られ、続いて抽出し、
真空下で有機相を蒸発させ、エーテルで沈殿させ、所望
により好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルカノー
ルに溶解した酸での処理によって付加塩を得る特許請求
の範囲第４項記載の製造法。 - 【請求項６】一般式（Ｉ）： ｛式中R1はベンズヒドリルを表わし、R2は（ａ）一般
式：−CH2−CR3＝CHR4［R3は水素、クロルメチル、（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル、４−モ
ルホリニルメチル又は１−ピペリジニルメチルであり、
R4は水素、クロルメチル又はカルベトキシである、但し
R3及びR4は同時に水素であることはできない］の基又は
（ｂ）式： の基、（ｃ）一般式：−(CH2)3 ［R5及びR6は酸素原子又はＯ−(CH2)2−Ｏからなってい
てもよく、R7はメチル、フェニル又は２−チエニルであ
るが、但しR7がメチル又はフェニルの場合にはR5及びR6
は酸素原子を表わさないことを条件とする］の基、
（ｄ）一般式： ［ＸはＯ又はNHであってもよい］の基、（ｅ）一般式：
−(CH2)3−R8［R8は４−モルホリニル、１−ピペリジニ
ル又は４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルである］
の基、（ｆ）一般式：−CH2NHR9［R9は（２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセチル、２−ヒドロキシベンゾイ
ル又は４−スルファモイルベンゾイルである］の基、
（ｇ）式：−CH2NH2の基又は（ｈ）一般式：COR10［R10
は（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル又は４−ス
ルファモイルフェニルである］の基を表わす｝の新規ピ
ペラジン誘導体並びにその非毒性付加塩を製造する方法
において、一般式（II）： ［式中R1は前記のものを表わす］のモノアルキルピペラ
ジンを、式：R10COOH（VI）［式中R10は前記のものを表
わす］のカルボン酸から選んだ反応体とカルボニルジイ
ミダゾールの存在で反応させることを特徴とする新規ピ
ペラジン誘導体並びにその非毒性付加塩の製造法。 - 【請求項７】一般式（II）と（VI）との間の反応を、カ
ルボニルジイミダゾールの存在でエーテル性溶剤中で行
い、続いて抽出、有機相の真空下での蒸発及び粗製精製
物のエーテルでの処理によって精製し、所望により好ま
しくは炭素原子１〜４個を有するアルカノールに溶解し
た酸での処理によって付加塩を得る特許請求の範囲第６
項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES514340 | 1982-06-17 | ||
| ES514340A ES8308553A1 (es) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de piperazina". |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS5962577A JPS5962577A (ja) | 1984-04-10 |
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-
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|---|---|
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