JPH0725749B2 - Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 - Google Patents
Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は有用な鎮痛剤、抗痙れん剤および抗うつ剤であ
りかつコリン作用機能の減少を特徴とする種々の記憶障
害、例えばアルツハイマー病の治療に有用である下記の
式Ｉ 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、 Ｙは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ルカルボニル、ジメチルアミノ低級アルキルまたは （ここでｍは１〜６の整数である）であるが、ただしＲ
が低級アルケニルである場合にはその二重結合は窒素原
子に対してαではない〕 の新規化合物に関する。
りかつコリン作用機能の減少を特徴とする種々の記憶障
害、例えばアルツハイマー病の治療に有用である下記の
式Ｉ 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、 Ｙは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ルカルボニル、ジメチルアミノ低級アルキルまたは （ここでｍは１〜６の整数である）であるが、ただしＲ
が低級アルケニルである場合にはその二重結合は窒素原
子に対してαではない〕 の新規化合物に関する。
本明細書中、記載された化学式または化学名は存在する
ならばその全ての立体異性体、光学異性体および幾何異
性体並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩およびその
溶媒和物例えば水和物を包含する。
ならばその全ての立体異性体、光学異性体および幾何異
性体並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩およびその
溶媒和物例えば水和物を包含する。
本明細書中では用語について下記の一般則を適用する。
特記しない限り、「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を示
す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
プロピル、sec−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖状およ
び分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルを挙げることができ
る。
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を示
す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
プロピル、sec−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖状およ
び分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルを挙げることができ
る。
特記しない限り、「低級アルケニル」の用語は３〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基
を示す。
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基
を示す。
特記しない限り、「低級アルコキシ」の用語は１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基
を示す。例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキ
シ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並びに直鎖状および
分枝鎖状ペントキシおよびヘキソキシを挙げることがで
きる。
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基
を示す。例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキ
シ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並びに直鎖状および
分枝鎖状ペントキシおよびヘキソキシを挙げることがで
きる。
特記しない限り、「ハロゲン」の用語はフツ素、塩素、
臭素または沃素を意味する。
臭素または沃素を意味する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の工程の１種もしくは
それ以上に従うかまたはそれらを組み合わせることによ
つて合成できる。合成工程の記載中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒお
よびｍの定義は特記しない限り前述の定義を有しそして
その他の命名は特記しない限りそれらの各々の最初の場
合に定義されたのと同一の意味を有する。
それ以上に従うかまたはそれらを組み合わせることによ
つて合成できる。合成工程の記載中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒお
よびｍの定義は特記しない限り前述の定義を有しそして
その他の命名は特記しない限りそれらの各々の最初の場
合に定義されたのと同一の意味を有する。
工程Ａ 式（II）（式中R1はＨまたは低級アルキルである）の化
合物を式（III）の化合物と反応させて式（IV）の化合
物を得る。
合物を式（III）の化合物と反応させて式（IV）の化合
物を得る。
該反応は典型的には適当な溶媒例えばイソプロパノール
または１−メチル−２−ピロリドン中において約20℃〜
150℃で実施する。
または１−メチル−２−ピロリドン中において約20℃〜
150℃で実施する。
工程Ｂ 工程Ａで得た式IVaの化合物を極性非プロトン性溶媒の
ような適当な溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドおよびエーテル系溶媒または芳香族炭化
水素中において強塩基例えば水素化ナトリウムまたは水
素化カリウムと約−10°〜50°好適には０〜25°で反応
させてIVaの陰イオンを形成させ、それを式R2−Ｗ（こ
こでR2は低級アルキル、低級アルケニル、ジメチルアミ
ノ低級アルキルでありそしてＷは塩素または臭素であ
る）の塩素または臭素化合物と−10°〜80°好適には０
°〜25°で反応させて式Ｖの化合物を得る。
ような適当な溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドおよびエーテル系溶媒または芳香族炭化
水素中において強塩基例えば水素化ナトリウムまたは水
素化カリウムと約−10°〜50°好適には０〜25°で反応
させてIVaの陰イオンを形成させ、それを式R2−Ｗ（こ
こでR2は低級アルキル、低級アルケニル、ジメチルアミ
ノ低級アルキルでありそしてＷは塩素または臭素であ
る）の塩素または臭素化合物と−10°〜80°好適には０
°〜25°で反応させて式Ｖの化合物を得る。
工程Ｃ 工程Ｂで製造した式IVaの陰イオンを式(R3-O)2SO2（こ
こでR3は低級アルキルである）のサルフエートと反応さ
せるかまたは式R4−Ｏ−SO2C6H4CH3（ここでR4は低級ア
ルキルであるかまたは である）のＯ−トシレートと反応させてそれぞれ式VIま
たはVIIの化合物を得る。
こでR3は低級アルキルである）のサルフエートと反応さ
せるかまたは式R4−Ｏ−SO2C6H4CH3（ここでR4は低級ア
ルキルであるかまたは である）のＯ−トシレートと反応させてそれぞれ式VIま
たはVIIの化合物を得る。
上記各反応は典型的には適当な溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中において約０℃〜80℃で実施される。
ムアミド中において約０℃〜80℃で実施される。
工程Ｄ 化合物IVaを式R5−CO−Cl（ここでR5は低級アルキルで
ある）のアルカノイルクロライドと反応させて式VIIIの
化合物を得る。該反応は典型的には適当な媒体例えばジ
クロロメタン中において酸スカベンジヤー例えば炭酸水
素ナトリウムの存在下に０℃〜50℃で実施される。
ある）のアルカノイルクロライドと反応させて式VIIIの
化合物を得る。該反応は典型的には適当な媒体例えばジ
クロロメタン中において酸スカベンジヤー例えば炭酸水
素ナトリウムの存在下に０℃〜50℃で実施される。
本発明の化合物Ｉは哺乳動物の疼痛を軽減しうることが
できるために鎮痛剤として有用である。該化合物の活性
は無痛覚症の標準検定〔Proc.Soc.Expt1.Bio1.Med.,95,
729（1957）〕および変形されたハフナー無痛覚症（Haf
fner's analgesia）検定であるマウスにおける２−フエ
ニル−1,4−ベンゾキノン生起による苦悶（PQW）試験で
証明される。
できるために鎮痛剤として有用である。該化合物の活性
は無痛覚症の標準検定〔Proc.Soc.Expt1.Bio1.Med.,95,
729（1957）〕および変形されたハフナー無痛覚症（Haf
fner's analgesia）検定であるマウスにおける２−フエ
ニル−1,4−ベンゾキノン生起による苦悶（PQW）試験で
証明される。
後者の検定では、マウスの尾に動脈クリツプ（長さ21/2
インチ）を適用して得られた圧力に対するマウスの感度
における薬物で生起させた変化を測定することにより鎮
痛活性を評価することができる。この手法はHaffner〔D
etsch.Med.Wschr.55,731（1929）参照〕により開発され
た試験の変法であり、下記に示すとおりである。
インチ）を適用して得られた圧力に対するマウスの感度
における薬物で生起させた変化を測定することにより鎮
痛活性を評価することができる。この手法はHaffner〔D
etsch.Med.Wschr.55,731（1929）参照〕により開発され
た試験の変法であり、下記に示すとおりである。
手法： 体重が18〜30gである雄マウス（Charles River,CD−
１）を試験に用いる。動脈クリツプをマウスの尾の根元
（体から約1/2インチ離れた所）に当てて疼痛を惹起さ
せる。動物はクリツプまたはクリツプの場所をかむこと
でこの不快な刺激に対して迅速に応答する。反応時間す
なわち刺激開始と応答の間の間隔をストツプウオツチで
1/10秒毎に記録する。
１）を試験に用いる。動脈クリツプをマウスの尾の根元
（体から約1/2インチ離れた所）に当てて疼痛を惹起さ
せる。動物はクリツプまたはクリツプの場所をかむこと
でこの不快な刺激に対して迅速に応答する。反応時間す
なわち刺激開始と応答の間の間隔をストツプウオツチで
1/10秒毎に記録する。
一つの時間応答については試験前に食物および水を任意
に摂取している動物にスクリーニング用量（25mg/kg）
を皮下投与（s.c.,10ml/kg）する。化合物を経口的に摂
取する動物は薬物投与の前18〜24時間は絶食させる。試
験すべき薬物は蒸留水で調製するが不溶性である場合に
は１滴の表面活性剤を加える。
に摂取している動物にスクリーニング用量（25mg/kg）
を皮下投与（s.c.,10ml/kg）する。化合物を経口的に摂
取する動物は薬物投与の前18〜24時間は絶食させる。試
験すべき薬物は蒸留水で調製するが不溶性である場合に
は１滴の表面活性剤を加える。
試験の15分前、30分前、45分前および60分前に薬物を28
匹の動物（７匹／群）に投与する。
匹の動物（７匹／群）に投与する。
遮断時間（CO）は平均値（）に各期間の全てにおける
対照マウスの合一された応答潜伏期の標準偏差値（SD）
の３倍を加えて計算することによつて決定される。
対照マウスの合一された応答潜伏期の標準偏差値（SD）
の３倍を加えて計算することによつて決定される。
CO＝＋3SD（秒） 従つて、その後の薬物試験においてこのCO（同一の期間
について）よりも大きい反応時間であつて、それ故に正
規ガウス分布の99％を越るものは“＋応答”と呼ばれこ
れは鎮痛活性を示すものである。時間応答は投与後にお
ける最大鎮痛効果の期間を示す。ED50は薬物活性のピー
ク時に測定される。３つの投与群の最小値が使用され
た。ED50はコンピユータ分析によつて計算される。
について）よりも大きい反応時間であつて、それ故に正
規ガウス分布の99％を越るものは“＋応答”と呼ばれこ
れは鎮痛活性を示すものである。時間応答は投与後にお
ける最大鎮痛効果の期間を示す。ED50は薬物活性のピー
ク時に測定される。３つの投与群の最小値が使用され
た。ED50はコンピユータ分析によつて計算される。
いくつかの本発明化合物についての結果を従来技術の化
合物の場合とともに下記の第一表に示す。
合物の場合とともに下記の第一表に示す。
また、本発明の化合物Ｉは哺乳動物における抗痙れん活
性のために抗痙れん剤としても有用である。抗痙れん活
性は「Arch.Int.Pharmacodyn.92:97−107,1952に記載の
極量以上の電気シヨツク（SES）を用いて雄マウスで測
定する。この手法では複数の動物からなる複数の群を用
いる。蒸留水を用いて薬物を調製するが、不溶性の場合
には表面活性剤を加える。対照動物はビヒクルを摂取す
る。薬物を常套法で腹腔内（i.p.）投与する。投与量は
10ml/kgである。最初のスクリーンに30分の前処理を施
す。動物の眼を、300msecの間に206ボルトrmsを出すA.
C.シヨツカーの出力ターミナルに沿つて置く。各ターミ
ナルとの接触点において電極ペーストがそれらの動物の
眼を被覆する。マウスが伸筋緊張を示さない場合には、
化合物は保護を与えるものと考えられる。保護はビヒク
ル対照に対して標準化された抑制％として表される。
性のために抗痙れん剤としても有用である。抗痙れん活
性は「Arch.Int.Pharmacodyn.92:97−107,1952に記載の
極量以上の電気シヨツク（SES）を用いて雄マウスで測
定する。この手法では複数の動物からなる複数の群を用
いる。蒸留水を用いて薬物を調製するが、不溶性の場合
には表面活性剤を加える。対照動物はビヒクルを摂取す
る。薬物を常套法で腹腔内（i.p.）投与する。投与量は
10ml/kgである。最初のスクリーンに30分の前処理を施
す。動物の眼を、300msecの間に206ボルトrmsを出すA.
C.シヨツカーの出力ターミナルに沿つて置く。各ターミ
ナルとの接触点において電極ペーストがそれらの動物の
眼を被覆する。マウスが伸筋緊張を示さない場合には、
化合物は保護を与えるものと考えられる。保護はビヒク
ル対照に対して標準化された抑制％として表される。
時間応答は６匹の動物／群を用いて行われる。動物を薬
物投与の30分後、60分後および120分後に試験する。予
備試験によつて指摘される場合にはさらに別の期間を試
験する。ピーク活性時が測定された場合に、その時間で
10匹の動物／群を用いて投与量応答を開始させる。ED50
および90％信頼区間をコンピユータプロビツト分析によ
つて計算する。いくつかの本発明化合物についての抗痙
れん活性は下記の第２表に示すとおりである。
物投与の30分後、60分後および120分後に試験する。予
備試験によつて指摘される場合にはさらに別の期間を試
験する。ピーク活性時が測定された場合に、その時間で
10匹の動物／群を用いて投与量応答を開始させる。ED50
および90％信頼区間をコンピユータプロビツト分析によ
つて計算する。いくつかの本発明化合物についての抗痙
れん活性は下記の第２表に示すとおりである。
また、本発明の式Ｉの化合物は抗うつ活性を示す。本発
明においてはこの抗うつ活性を、マウスでのテトラベナ
ジン生起の眼瞼下垂症の防止に基づいて評価した。試験
法および結果は下記に示すとおりである。
明においてはこの抗うつ活性を、マウスでのテトラベナ
ジン生起の眼瞼下垂症の防止に基づいて評価した。試験
法および結果は下記に示すとおりである。
マウスにおけるテトラベナジンで生起される眼瞼下垂の
防止 テトラベナジン（TBZ）はレセルピンと同様に、マウス
で眼瞼下垂を伴つた行動性抑うつを生起させる。モノア
ミンオキシダーゼ阻害剤およびトリサイクリツク類の両
抗うつ化合物はこれらの作用を防止または拮抗すること
が知られており、拮抗の程度は臨床効力に相関してい
る。マウスでのTBZで生起する眼瞼下垂の防止は可能性
ある抗うつ活性に関する予備的スクリーンとして用いら
れる。本発明では下記の方法を使用する。
防止 テトラベナジン（TBZ）はレセルピンと同様に、マウス
で眼瞼下垂を伴つた行動性抑うつを生起させる。モノア
ミンオキシダーゼ阻害剤およびトリサイクリツク類の両
抗うつ化合物はこれらの作用を防止または拮抗すること
が知られており、拮抗の程度は臨床効力に相関してい
る。マウスでのTBZで生起する眼瞼下垂の防止は可能性
ある抗うつ活性に関する予備的スクリーンとして用いら
れる。本発明では下記の方法を使用する。
体重が20〜30gである雄マウスを５匹の被検動物からな
る試験群で用いる。全ての化合物を適当な表面活性剤を
用いて蒸留水中に溶解または懸濁しそして体重1kg当た
り10ml/kgの容量で投与する。TBZ溶液はそのメタンスル
ホン酸塩から調製し、その濃度を腹腔内（i.p.）注射に
よる投与量が塩基60mg/kgになるように調整する。
る試験群で用いる。全ての化合物を適当な表面活性剤を
用いて蒸留水中に溶解または懸濁しそして体重1kg当た
り10ml/kgの容量で投与する。TBZ溶液はそのメタンスル
ホン酸塩から調製し、その濃度を腹腔内（i.p.）注射に
よる投与量が塩基60mg/kgになるように調整する。
前処理時間は投与から観察までの時間で測定する。すな
わち、30分の前処置を行つてから薬物およびTBZを同時
に投与する。対照群は薬物群と同じ間隔で溶媒およびTB
Zを摂取する。予備スクリーンについては薬物を腹腔内
投与し、５匹からなる群サイズを用いる。８匹の動物／
群を一つの投与量範囲のために用いる。
わち、30分の前処置を行つてから薬物およびTBZを同時
に投与する。対照群は薬物群と同じ間隔で溶媒およびTB
Zを摂取する。予備スクリーンについては薬物を腹腔内
投与し、５匹からなる群サイズを用いる。８匹の動物／
群を一つの投与量範囲のために用いる。
TBZ投与の30分後の被検動物をホワイトノイズの存在の
下で個々のプラスチツク容器（10.5×８×６インチ）中
に入れ、１分後に各動物を以下の等級：すなわち閉じた
眼＝４、3/4閉じた眼＝３、1/2閉じた眼＝２、1/4閉じ
た眼＝１、開いた眼＝０で眼瞼下垂症について評点をつ
けた。すなわち予備スクリーンにおいて５匹からなる各
群についての総点は０〜20である。これらの点数を薬物
活性の示度として用いる。
下で個々のプラスチツク容器（10.5×８×６インチ）中
に入れ、１分後に各動物を以下の等級：すなわち閉じた
眼＝４、3/4閉じた眼＝３、1/2閉じた眼＝２、1/4閉じ
た眼＝１、開いた眼＝０で眼瞼下垂症について評点をつ
けた。すなわち予備スクリーンにおいて５匹からなる各
群についての総点は０〜20である。これらの点数を薬物
活性の示度として用いる。
ビヒクル対照群の点数は各試験の正当性の既知数として
用いられる。対照の点数が17より小さい場合にはそれら
の結果を捨てて試験を繰り返す。眼瞼下垂の抑制％の計
算は下記のとおりである。
用いられる。対照の点数が17より小さい場合にはそれら
の結果を捨てて試験を繰り返す。眼瞼下垂の抑制％の計
算は下記のとおりである。
ED50の評価値については、４個または５個の服用量を投
与して評価値を定めそしてビヒクルだけの対照の点数27
〜32を用いてED50の評価値の正確な値を得る。
与して評価値を定めそしてビヒクルだけの対照の点数27
〜32を用いてED50の評価値の正確な値を得る。
ED50値および95％信頼区間を評価するのに線型回帰分析
を用いる。いくつかの本発明化合物の結果はデシプラミ
ン（標準化合物）とともに下記の第３表に示されてい
る。
を用いる。いくつかの本発明化合物の結果はデシプラミ
ン（標準化合物）とともに下記の第３表に示されてい
る。
また、本発明の化合物Ｉはコリン作用機能の減少を特徴
とする種々の記憶障害例えばアルツハイマー病の治療に
有用である。
とする種々の記憶障害例えばアルツハイマー病の治療に
有用である。
この有用性は暗所回避検定においてこれらの化合物がコ
リン作用上に欠陥のある記憶を回復させうる能力によつ
て示される。この検定ではマウスを用いてそれらが24時
間不快な刺激を記憶しうる能力を試験する。マウスを暗
区画を含むチエンバー中に入れ、強い白熱光を当ててマ
ウスを暗区画に誘導し、そこで床上の金属プレートを介
して電気シヨツクを与える。動物を試験装置から外しそ
して24時間後に再び電気シヨツクを記憶しうる能力につ
いて試験する。
リン作用上に欠陥のある記憶を回復させうる能力によつ
て示される。この検定ではマウスを用いてそれらが24時
間不快な刺激を記憶しうる能力を試験する。マウスを暗
区画を含むチエンバー中に入れ、強い白熱光を当ててマ
ウスを暗区画に誘導し、そこで床上の金属プレートを介
して電気シヨツクを与える。動物を試験装置から外しそ
して24時間後に再び電気シヨツクを記憶しうる能力につ
いて試験する。
記憶障害を生起させることの知られている抗コリン作用
薬のスコポラミンを、動物が最初に試験チエンバーにさ
らされる前に投与する場合、その動物は24時間後試験チ
エンバーに置かれた直後に暗区画に再入する。スコポラ
ミンのこの作用は活性供試化合物によつて遮断され、暗
区画中への再入前の間隔がより大きくなる。
薬のスコポラミンを、動物が最初に試験チエンバーにさ
らされる前に投与する場合、その動物は24時間後試験チ
エンバーに置かれた直後に暗区画に再入する。スコポラ
ミンのこの作用は活性供試化合物によつて遮断され、暗
区画中への再入前の間隔がより大きくなる。
活性化合物についての結果は、試験チエンバー中に置か
れている状態と暗区画への再入との増大された間隔によ
つて明らかにされるようにスコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群のパーセントとして表される。
れている状態と暗区画への再入との増大された間隔によ
つて明らかにされるようにスコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群のパーセントとして表される。
いくつかの本発明の代表的化合物のスコポラミン生起に
よる暗所回避検定の試験結果は標準化合物の結果ととも
に下記の第４表に示されている。
よる暗所回避検定の試験結果は標準化合物の結果ととも
に下記の第４表に示されている。
本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで例えば
カプセルまたは錠剤で経口的に滅菌性溶液または懸濁液
の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形
態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の最終製
剤はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
便宜、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しう
る酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。
カプセルまたは錠剤で経口的に滅菌性溶液または懸濁液
の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形
態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の最終製
剤はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
便宜、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しう
る酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシユウ酸がある。
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシユウ酸がある。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または食用担
体とともに経口投与されうるか、またはそれらはゼラチ
ンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与用としては、本発明の活性化合物を賦
形剤とともに混入して錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ剤、カシエ剤、チユーインガ
ム剤等の形態で使用することができる。これらの製剤は
少なくとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、
しかし個々の形態によつて変化することができそして好
都合には単位重量の４％〜75％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位剤形が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように調製される。
体とともに経口投与されうるか、またはそれらはゼラチ
ンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与用としては、本発明の活性化合物を賦
形剤とともに混入して錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ剤、カシエ剤、チユーインガ
ム剤等の形態で使用することができる。これらの製剤は
少なくとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、
しかし個々の形態によつて変化することができそして好
都合には単位重量の４％〜75％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位剤形が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステ
アリン酸もしくはステロテツクス（Sterotex）；滑沢剤
例えばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロ
ースもしくはサツカリン、または香味剤例えばペパーミ
ント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加える
ことができる。単位剤形がカプセルである場合には前記
型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することが
できる。その他の単位剤形はその投与量単位の物理学的
形態を調整するその他種々の物質を例えばコーテイング
剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、セ
ラツクまたは他の腸溶コーテイング剤で被覆されうる。
シロツプ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロー
スおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤および香料
を含有することができる。これら種々の組成物を調製す
る際に用いられる物質はその使用量において当然、薬学
的に純粋かつ無毒でなければならない。
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステ
アリン酸もしくはステロテツクス（Sterotex）；滑沢剤
例えばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロ
ースもしくはサツカリン、または香味剤例えばペパーミ
ント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加える
ことができる。単位剤形がカプセルである場合には前記
型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することが
できる。その他の単位剤形はその投与量単位の物理学的
形態を調整するその他種々の物質を例えばコーテイング
剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、セ
ラツクまたは他の腸溶コーテイング剤で被覆されうる。
シロツプ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロー
スおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤および香料
を含有することができる。これら種々の組成物を調製す
る際に用いられる物質はその使用量において当然、薬学
的に純粋かつ無毒でなければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも0.1％の前記化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更させてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも0.1％の前記化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更させてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液または以下の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウ
ム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガラスまたはプラスチツク製の使い捨て注射
器または多量投与用バイアル中に封入することができ
る。
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウ
ム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガラスまたはプラスチツク製の使い捨て注射
器または多量投与用バイアル中に封入することができ
る。
本発明化合物の例としては以下の化合物を挙げることが
できる。
できる。
Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−アミ
ン； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン； Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カル
バゾール−９−アミン； Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H
−カルバゾール−９−アミン； Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン； Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−9H−カルバゾール−９−アミン； ８−〔４−（9H−カルバゾール−９−イル−４−ピリジ
ニルアミノ）ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン
−7,9−ジオン； Ｎ−（9H−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（４−ピリ
ジニル）−プロパンアミド； Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−9H−カルバゾ
ール−９−アミン； Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−9H−カルバゾール−９−アミン； ３−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン；および ３−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
9H−カルバゾール−９−アミン。
ン； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン； Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カル
バゾール−９−アミン； Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H
−カルバゾール−９−アミン； Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン； Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−9H−カルバゾール−９−アミン； ８−〔４−（9H−カルバゾール−９−イル−４−ピリジ
ニルアミノ）ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン
−7,9−ジオン； Ｎ−（9H−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（４−ピリ
ジニル）−プロパンアミド； Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−9H−カルバゾ
ール−９−アミン； Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−9H−カルバゾール−９−アミン； ３−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン；および ３−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
9H−カルバゾール−９−アミン。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−アミ
ンマレイン酸塩 イソプロパノール100ml中に溶解した9H−カルバゾール
−９−アミン1（4.3g）および４−クロロピリジン塩酸
塩（4g）の溶液を還流下で1.5時間攪拌し次いで混合物
を冷却し、氷水とともに攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基
性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水Mg
SO4で）、過し次に濃縮して油状物17gを得た。これを
フラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）
により精製して固形物5.2gを得た。融点163〜167°。こ
れをエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して
固形物5.3gを得た。分解点163〜167°。3g部分をメタノ
ール／エーテルから再結晶して白色結晶2.5gを得た。分
解点165〜167°。
ンマレイン酸塩 イソプロパノール100ml中に溶解した9H−カルバゾール
−９−アミン1（4.3g）および４−クロロピリジン塩酸
塩（4g）の溶液を還流下で1.5時間攪拌し次いで混合物
を冷却し、氷水とともに攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基
性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水Mg
SO4で）、過し次に濃縮して油状物17gを得た。これを
フラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）
により精製して固形物5.2gを得た。融点163〜167°。こ
れをエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して
固形物5.3gを得た。分解点163〜167°。3g部分をメタノ
ール／エーテルから再結晶して白色結晶2.5gを得た。分
解点165〜167°。
元素分析値（C17H13N3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 67.19 4.57 11.19 実測値： 69.97 4.51 11.111 該化合物は例えばカルバゾールを適当な媒体例えばジ
メチルホルムアミド（DMF）中において粉砕KOHの存在下
にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と氷温度で反応
させることによつて製造されうる。
メチルホルムアミド（DMF）中において粉砕KOHの存在下
にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と氷温度で反応
させることによつて製造されうる。
実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH分散液0.68gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物をDMF20ml中に懸濁することにより製造されたNaH
の分散液を氷浴温度に維持し、それにDMF30ml中におけ
るＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−ア
ミン（3.5g）の溶液を加えた。混合物を氷浴温度で15分
間攪拌し、次に硫酸ジメチル1.59mlおよびDMF10mlから
製造した溶液を滴加した。氷浴温度で１時間反応を進行
させた。次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗し次に乾燥した（飽和NaCl、無水Mg
SO4で）。
ル−９−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH分散液0.68gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物をDMF20ml中に懸濁することにより製造されたNaH
の分散液を氷浴温度に維持し、それにDMF30ml中におけ
るＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−ア
ミン（3.5g）の溶液を加えた。混合物を氷浴温度で15分
間攪拌し、次に硫酸ジメチル1.59mlおよびDMF10mlから
製造した溶液を滴加した。氷浴温度で１時間反応を進行
させた。次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗し次に乾燥した（飽和NaCl、無水Mg
SO4で）。
過後、溶媒を蒸発して茶色油状物（3.6g）を得、それ
をシリカゲルカラム上でHPLC（高圧液体クロマトグラフ
イー）により酢酸エチルで溶離した。所望のフラクシヨ
ンを濃縮して黄色油状物（2.56g）を得た。この物質を
メタノール中に溶解し、マレイン酸で酸性化した。エー
テルで希釈後、得られた沈殿を集めて白色固形物2.0gを
得た。融点125〜127℃。
をシリカゲルカラム上でHPLC（高圧液体クロマトグラフ
イー）により酢酸エチルで溶離した。所望のフラクシヨ
ンを濃縮して黄色油状物（2.56g）を得た。この物質を
メタノール中に溶解し、マレイン酸で酸性化した。エー
テルで希釈後、得られた沈殿を集めて白色固形物2.0gを
得た。融点125〜127℃。
元素分析値（C18H15N3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 67.86 4.92 10.79 実測値： 67.70 4.83 10.74 実施例３ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH分散液0.58gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物をDMF20ml中に懸濁することにより製造されたNaH
の分散液を氷浴温度に維持し、それにDMF30ml中におけ
るＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−ア
ミン（3.0g）の溶液を滴加した。これを15分間攪拌し次
いでDMF10ml中に溶解した硫酸ジメチル（2.22g）の溶液
を滴加しそして３時間反応させしめた。混合物を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し次いで乾
燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
ル−９−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH分散液0.58gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物をDMF20ml中に懸濁することにより製造されたNaH
の分散液を氷浴温度に維持し、それにDMF30ml中におけ
るＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−ア
ミン（3.0g）の溶液を滴加した。これを15分間攪拌し次
いでDMF10ml中に溶解した硫酸ジメチル（2.22g）の溶液
を滴加しそして３時間反応させしめた。混合物を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し次いで乾
燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発してHPLCによりシリカゲルカラム上
において酢酸エチルで溶離した。所望のフラクシヨンを
濃縮して黄色油状物（3.2g）を得た。この油状物をメタ
ノール中に溶解し、マレイン酸のメタノール溶液で酸性
化した。エーテルで希釈後、得られた沈殿を集めて灰色
がかつた白色固形物2.0gを得た。融点124〜127℃。
において酢酸エチルで溶離した。所望のフラクシヨンを
濃縮して黄色油状物（3.2g）を得た。この油状物をメタ
ノール中に溶解し、マレイン酸のメタノール溶液で酸性
化した。エーテルで希釈後、得られた沈殿を集めて灰色
がかつた白色固形物2.0gを得た。融点124〜127℃。
元素分析値（C19H17N3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 68.47 5.25 10.42 実測値： 68.42 5.28 10.39 実施例４ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カル
バゾール−９−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH分散液0.8gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物をジメチルホルムアミド5ml中に懸濁させること
により製造した水素化ナトリウムの氷冷懸濁液に、ジメ
チルホルムアミド20ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニ
ル）−9H−カルバゾール−９−アミン（4g）の溶液を徐
々に加えた。陰イオン形成後（15分後）、ジメチルホル
ムアミド5ml中に溶解した１−ブロモプロパン（2.4g）
の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を氷／水ととも
に攪拌し次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
（無水MgSO4で）、過しそして濃縮して油状物5gを得
た。これをフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢
酸エチル）により精製して固形物4.2gを得た。融点100
〜105°。これをマレイン酸塩に変換し次いでメタノー
ル／エーテルから２回再結晶して白色結晶4gを得た。分
解点174〜175°。
バゾール−９−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH分散液0.8gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物をジメチルホルムアミド5ml中に懸濁させること
により製造した水素化ナトリウムの氷冷懸濁液に、ジメ
チルホルムアミド20ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニ
ル）−9H−カルバゾール−９−アミン（4g）の溶液を徐
々に加えた。陰イオン形成後（15分後）、ジメチルホル
ムアミド5ml中に溶解した１−ブロモプロパン（2.4g）
の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を氷／水ととも
に攪拌し次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
（無水MgSO4で）、過しそして濃縮して油状物5gを得
た。これをフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢
酸エチル）により精製して固形物4.2gを得た。融点100
〜105°。これをマレイン酸塩に変換し次いでメタノー
ル／エーテルから２回再結晶して白色結晶4gを得た。分
解点174〜175°。
元素分析値（C20H19N3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 69.05 5.55 10.07 実測値： 68.92 5.55 10.06 実施例５ Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H
−カルバゾール−９−アミンマレイン酸塩 油中における60％NaH分散液0.68gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF20ml中に懸濁することにより製造し
たNaHの懸濁液を氷浴温度に冷却し、それにDMF30ml中の
Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−アミ
ン（3.5g）を滴加した。氷浴温度で15分間攪拌を続け、
次にDMF10ml中に溶解した臭化アリル（1.45ml）の溶液
を滴加した。この混合物を氷浴温度で２時間攪拌した。
次に混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
−カルバゾール−９−アミンマレイン酸塩 油中における60％NaH分散液0.68gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF20ml中に懸濁することにより製造し
たNaHの懸濁液を氷浴温度に冷却し、それにDMF30ml中の
Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−９−アミ
ン（3.5g）を滴加した。氷浴温度で15分間攪拌を続け、
次にDMF10ml中に溶解した臭化アリル（1.45ml）の溶液
を滴加した。この混合物を氷浴温度で２時間攪拌した。
次に混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発して茶色油状物（4.78g）を得、そ
れをHPLCによりシリカゲルカラム上において酢酸エチル
で溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して淡黄色固形
物（3.0g）を得た。この物質を酢酸エチル中に溶解し、
マレイン酸の酢酸エチル溶液で酸性化した。得られた沈
殿を集めて白色固形物3.8gを得た。融点158〜160℃。
れをHPLCによりシリカゲルカラム上において酢酸エチル
で溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して淡黄色固形
物（3.0g）を得た。この物質を酢酸エチル中に溶解し、
マレイン酸の酢酸エチル溶液で酸性化した。得られた沈
殿を集めて白色固形物3.8gを得た。融点158〜160℃。
元素分析値（C20H17N3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 69.39 5.10 10.11 実測値： 69.31 5.09 10.09 実施例６ Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン塩酸塩 油中における60％NaH分散液0.8gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF中に懸濁することにより製造した水
素化ナトリウムの氷冷懸濁液に、ジメチルホルムアミド
20ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン（4.2g）の溶液を加えた。アニオン
形成後（15分後）、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解
した１−ブロモブタン（2.7g）の溶液を加えた。室温で
２時間攪拌した後に反応混合物を氷／水とともに攪拌し
次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和
塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（無水MgSO4で）、
過し次いで濃縮して油状物6gを得た。この油状物をフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によ
り精製して固形物4.2gを得た。固形物を塩酸塩に変換
し、メタノール／エーテルから再結晶して白色結晶3.4g
を得た。分解点270〜272°。
ゾール−９−アミン塩酸塩 油中における60％NaH分散液0.8gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF中に懸濁することにより製造した水
素化ナトリウムの氷冷懸濁液に、ジメチルホルムアミド
20ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン（4.2g）の溶液を加えた。アニオン
形成後（15分後）、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解
した１−ブロモブタン（2.7g）の溶液を加えた。室温で
２時間攪拌した後に反応混合物を氷／水とともに攪拌し
次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和
塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（無水MgSO4で）、
過し次いで濃縮して油状物6gを得た。この油状物をフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によ
り精製して固形物4.2gを得た。固形物を塩酸塩に変換
し、メタノール／エーテルから再結晶して白色結晶3.4g
を得た。分解点270〜272°。
元素分析値（C21H21N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 71.68 6.30 11.94 実測値： 71.75 6.26 11.94 実施例７ Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−9H−カルバゾール−９−アミン 油中における60％NaH分散液0.88gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF30ml中に懸濁することにより製造し
たNaHの懸濁液を氷浴温度に維持し、それにDMF60ml中に
溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−
９−アミン（4.7g）の溶液を滴加した。これを15分間攪
拌し、次にその冷混合物にDMF10ml中に溶解したジメチ
ルアミノプロピルクロライド（2.68g）の溶液を滴加し
た。20時間反応させ、この間に温度は氷浴から室温に変
化した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し次いで乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4
で）。
−9H−カルバゾール−９−アミン 油中における60％NaH分散液0.88gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF30ml中に懸濁することにより製造し
たNaHの懸濁液を氷浴温度に維持し、それにDMF60ml中に
溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾール−
９−アミン（4.7g）の溶液を滴加した。これを15分間攪
拌し、次にその冷混合物にDMF10ml中に溶解したジメチ
ルアミノプロピルクロライド（2.68g）の溶液を滴加し
た。20時間反応させ、この間に温度は氷浴から室温に変
化した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し次いで乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4
で）。
過後、溶媒を蒸発して黄色油状物（6.54g）を得、そ
れをHPLCによりシリカゲルカラム上において10％メタノ
ール/DCMで溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して黄
色油状物を得、それを放置して固化することにより生成
物3.5gを得た。融点71〜74℃。
れをHPLCによりシリカゲルカラム上において10％メタノ
ール/DCMで溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して黄
色油状物を得、それを放置して固化することにより生成
物3.5gを得た。融点71〜74℃。
元素分析値（C22H24N4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 76.71 7.02 16.26 実測値： 76.47 7.10 16.26 実施例８ ８−〔４−（9H−カルバゾール−９−イル−４−ピリジ
ニルアミノ）ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン
−7,9−ジオン 油中における60％NaH分散液0.6gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF5ml中に懸濁することにより製造した
水素化ナトリウムの懸濁液に、ジメチルホルムアミド20
ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾ
ール−９−アミン（3g）の溶液を加えた。アニオン形成
後、ジメチルホルムアミド20ml中に溶解した１−（４−
ヒドロキシブチル）−スピロ〔シクロペンタン−１′,4
−グルタリミド〕−ｏ−トシレート（5.4g）の溶液を加
えた。周囲温度で20時間攪拌を続け、次いで反応混合物
を水とともに攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
（無水MgSO4で）、過しそして濃縮して油状物8gを得
た。この油状物をフラツシユクロマトグラフイー（シリ
カ、酢酸エチル）により精製してワツクス状固形物5.5g
を得た。これをエタノールから２回再結晶して白色結晶
3.4gを得た。融点90〜92°。
ニルアミノ）ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン
−7,9−ジオン 油中における60％NaH分散液0.6gをヘキサンで洗浄し次
にその固形物をDMF5ml中に懸濁することにより製造した
水素化ナトリウムの懸濁液に、ジメチルホルムアミド20
ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾ
ール−９−アミン（3g）の溶液を加えた。アニオン形成
後、ジメチルホルムアミド20ml中に溶解した１−（４−
ヒドロキシブチル）−スピロ〔シクロペンタン−１′,4
−グルタリミド〕−ｏ−トシレート（5.4g）の溶液を加
えた。周囲温度で20時間攪拌を続け、次いで反応混合物
を水とともに攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
（無水MgSO4で）、過しそして濃縮して油状物8gを得
た。この油状物をフラツシユクロマトグラフイー（シリ
カ、酢酸エチル）により精製してワツクス状固形物5.5g
を得た。これをエタノールから２回再結晶して白色結晶
3.4gを得た。融点90〜92°。
元素分析値（C30H32N4O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 74.97 6.71 11.66 実測値： 74.64 6.84 11.52 実施例９ Ｎ−（9H−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（４−ピリ
ジニル）−プロパンアミド塩酸塩 炭酸水素ナトリウム（5g）を含有するジクロロメタン20
0ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン（5g）の溶液にジクロロメタン20ml
中におけるプロピオニルクロライド（2.2g）の溶液を加
えた。２時間後、反応混合物を水とともに攪拌し次にジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4で）、
過し次いで濃縮してワツクス状固形物8gを得た。この
固形物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、ジク
ロロメタン中の７％酢酸エチル）により精製して白色固
形物3.5gを得た。融点155〜158°。この固形物をメタノ
ール／エーテル中において塩酸塩に変換して白色結晶3.
0gを得た。融点228〜229°。
ジニル）−プロパンアミド塩酸塩 炭酸水素ナトリウム（5g）を含有するジクロロメタン20
0ml中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−9H−カルバ
ゾール−９−アミン（5g）の溶液にジクロロメタン20ml
中におけるプロピオニルクロライド（2.2g）の溶液を加
えた。２時間後、反応混合物を水とともに攪拌し次にジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4で）、
過し次いで濃縮してワツクス状固形物8gを得た。この
固形物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、ジク
ロロメタン中の７％酢酸エチル）により精製して白色固
形物3.5gを得た。融点155〜158°。この固形物をメタノ
ール／エーテル中において塩酸塩に変換して白色結晶3.
0gを得た。融点228〜229°。
元素分析値（C20H17N3O・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 68.28 5.16 11.94 実測値： 68.61 5.11 11.98 実施例10 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−9H−カルバゾ
ール−９−アミン塩酸塩 イソプロパノール100ml中に9H−カルバゾール−９−ア
ミン（8.7g、83％純度）および４−クロロ−３−フルオ
ロピリジン塩酸塩（8.0g）を加え、得られた混合物を90
℃で６時間攪拌した。
ール−９−アミン塩酸塩 イソプロパノール100ml中に9H−カルバゾール−９−ア
ミン（8.7g、83％純度）および４−クロロ−３−フルオ
ロピリジン塩酸塩（8.0g）を加え、得られた混合物を90
℃で６時間攪拌した。
混合物を水500ml中に注ぎ、10分間攪拌し次いで過し
た。水性酸性液をNa2CO3溶液でpH10に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和NaC
l、無水MgSO4で）。
た。水性酸性液をNa2CO3溶液でpH10に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和NaC
l、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発して茶色油状物（10g）を得て、そ
れをHPLCにより５％酢酸エチル/DCMを用いてシリカゲル
カラム上で溶離した。所望のフラクシヨンを合一し、濃
縮して黄褐色固形物5.0gを得た。融点90℃。この固形物
の2.4g試料をエーテル中に溶解し、そのpHをエーテル性
HClで１に調整し、得られた黄褐色沈殿を集め次いで乾
燥いて生成物2.3gを得た。融点＞250℃。
れをHPLCにより５％酢酸エチル/DCMを用いてシリカゲル
カラム上で溶離した。所望のフラクシヨンを合一し、濃
縮して黄褐色固形物5.0gを得た。融点90℃。この固形物
の2.4g試料をエーテル中に溶解し、そのpHをエーテル性
HClで１に調整し、得られた黄褐色沈殿を集め次いで乾
燥いて生成物2.3gを得た。融点＞250℃。
元素分析値（C17H12FN3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 65.08 4.18 13.39 実測値： 64.73 4.36 13.07 実施例11 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−9H−カルバゾール−９−アミン イソプロパノール100ml中に9H−カルバゾール−９−ア
ミン（4.8g）および４−クロロ−３−フルオロピリジン
塩酸塩（4.0g）を加えた。反応混合物を90℃で６時間攪
拌し、次に水200ml中に注ぎ、10分間攪拌しそして過
した。水性酸性液をNa2CO3溶液でpH10に調整し、エー
テルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、乾燥した（飽
和NaCl、無水MgSO4で）。
−9H−カルバゾール−９−アミン イソプロパノール100ml中に9H−カルバゾール−９−ア
ミン（4.8g）および４−クロロ−３−フルオロピリジン
塩酸塩（4.0g）を加えた。反応混合物を90℃で６時間攪
拌し、次に水200ml中に注ぎ、10分間攪拌しそして過
した。水性酸性液をNa2CO3溶液でpH10に調整し、エー
テルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、乾燥した（飽
和NaCl、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発して中間体の第２アミンである黄褐
色固形物3.0gを得た。
色固形物3.0gを得た。
油中の60％NaH分散液0.5gをヘキサンで洗浄し次にその
固形物を乾燥DMF中に懸濁することにより製造しそして
０℃に維持した懸濁液に、乾燥DMF30ml中に溶解したＮ
−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン（3.0g）の溶液を加えた。混合物を０℃
で10分間攪拌し次いでDMF10ml中に溶解した１−ブロモ
プロパン（1.4ml）の溶液を加え、混合物をそのままで
周囲温度まで加温させた。
固形物を乾燥DMF中に懸濁することにより製造しそして
０℃に維持した懸濁液に、乾燥DMF30ml中に溶解したＮ
−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミン（3.0g）の溶液を加えた。混合物を０℃
で10分間攪拌し次いでDMF10ml中に溶解した１−ブロモ
プロパン（1.4ml）の溶液を加え、混合物をそのままで
周囲温度まで加温させた。
混合物を200mlの氷／水中に注ぎ、５分間攪拌しそして
エーテルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、乾燥した
（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
エーテルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、乾燥した
（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発して黄褐色固形物3.7gを得そしてそ
れをHPLCにより５％酢酸エチル/DCMを用いてシリカゲル
カラム上で溶離した。所望のフラクシヨンを合一し、濃
縮して黄褐色固形物2.4gを得た。融点104〜107℃。
れをHPLCにより５％酢酸エチル/DCMを用いてシリカゲル
カラム上で溶離した。所望のフラクシヨンを合一し、濃
縮して黄褐色固形物2.4gを得た。融点104〜107℃。
元素分析値（C20H18FN3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 75.21 5.68 13.16 実測値： 75.14 5.71 13.05 実施例12 ３−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−カルバゾー
ル−９−アミンマレイン酸塩 １−メチル−２−ピロリジノンに３−ブロモ−9H−カル
バゾール−９−アミン（6.8g）を加え、反応混合物を10
0℃に加熱した。次にこの熱混合物に４−クロロピリジ
ン塩酸塩（6.0g）を滴加し、反応混合物を３時間攪拌し
た。混合物を冷却し、水中に注ぎ次いでNa2CO3溶液で塩
基性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、水
洗しそして乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
ル−９−アミンマレイン酸塩 １−メチル−２−ピロリジノンに３−ブロモ−9H−カル
バゾール−９−アミン（6.8g）を加え、反応混合物を10
0℃に加熱した。次にこの熱混合物に４−クロロピリジ
ン塩酸塩（6.0g）を滴加し、反応混合物を３時間攪拌し
た。混合物を冷却し、水中に注ぎ次いでNa2CO3溶液で塩
基性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、水
洗しそして乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発して淡い茶色の油状物（11.35g）を
得そしてそれをHPLCによりシリカゲルカラム上で酢酸エ
チルを用いて溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して
灰色の白色固形物（6.1g）を得た。この物質をHPLCによ
りシリカゲルカラム上で５％メタノール/DCMを用いて溶
離した。所望のフラクシヨンを濃縮して黄色油状物（2.
7g）を得た。この物質をメタノール中に溶解し次にマレ
イン酸のメタノール溶液で酸性化した。エーテルで希釈
後、得られた沈殿を集めて灰色がかつた白色固形物1.8g
を得た。融点175〜176℃。
得そしてそれをHPLCによりシリカゲルカラム上で酢酸エ
チルを用いて溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して
灰色の白色固形物（6.1g）を得た。この物質をHPLCによ
りシリカゲルカラム上で５％メタノール/DCMを用いて溶
離した。所望のフラクシヨンを濃縮して黄色油状物（2.
7g）を得た。この物質をメタノール中に溶解し次にマレ
イン酸のメタノール溶液で酸性化した。エーテルで希釈
後、得られた沈殿を集めて灰色がかつた白色固形物1.8g
を得た。融点175〜176℃。
元素分析値（C17H12BrN3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 55.52 3.55 9.25 実測値： 55.77 3.34 9.11 実施例13 ３−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
9H−カルバゾール−９−アミンマレイン酸塩 DMF10ml中に懸濁したNaH（0.5g）の懸濁液にDMF40ml中
に溶解した３−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−
カルバゾール−９−アミン（3.5g）の溶液を氷浴温度で
滴加した。これを氷浴温度で５分間攪拌し次にDMF10ml
中に溶解した１−ブロモプロパン（1.09ml）の溶液を加
えた。反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌した。次いで
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗しそして乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
9H−カルバゾール−９−アミンマレイン酸塩 DMF10ml中に懸濁したNaH（0.5g）の懸濁液にDMF40ml中
に溶解した３−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−9H−
カルバゾール−９−アミン（3.5g）の溶液を氷浴温度で
滴加した。これを氷浴温度で５分間攪拌し次にDMF10ml
中に溶解した１−ブロモプロパン（1.09ml）の溶液を加
えた。反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌した。次いで
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗しそして乾燥した（飽和NaCl、無水MgSO4で）。
過後、溶媒を蒸発して黄色油状物（4.2g）を得、それ
をHPLCによりシリカゲルカラム上で酢酸エチルを用いて
溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して黄色油状物
（3.5g）を得、それをメタノール中に溶解し次にマレイ
ン酸のメタノール溶液で酸性化した。得られた沈殿を集
めて白色固形物3.05gを得た。融点197〜198℃。
をHPLCによりシリカゲルカラム上で酢酸エチルを用いて
溶離した。所望のフラクシヨンを濃縮して黄色油状物
（3.5g）を得、それをメタノール中に溶解し次にマレイ
ン酸のメタノール溶液で酸性化した。得られた沈殿を集
めて白色固形物3.05gを得た。融点197〜198℃。
元素分析値（C20H18BrN3・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 58.08 4.47 8.47 実測値： 58.40 4.45 8.43
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/645 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08557）サージヤンツビル．バードレイ ン（番地なし) (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08873）サマセツト．フランクリングリ ーンズ８ケイ
Claims (9)
- 【請求項１】 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、 Ｙは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ルカルボニル、ジメチルアミノ低級アルキルまたは （ここでｍは１〜６の整数である）であるが、ただしＲ
が低級アルケニルである場合にはその二重結合は窒素原
子に対してαではない〕の化合物またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する、鎮痛活性を有す
る医薬組成物。 - 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する、抗痙攣活性を有
する医薬組成物。 - 【請求項４】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する、抗うつ活性を有
する医薬組成物。 - 【請求項５】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する、記憶強化活性を
有する医薬組成物。 - 【請求項６】 （式中、R1は水素または低級アルキルであり、Ｘは水
素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであ
りそしてＺは水素、低級アルキルまたはハロゲンであ
る）の化合物を式 （式中、Ｙは水素、低級アルキルまたはハロゲンであ
る）の化合物と反応させることからなる、式 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有しそしてＲは
水素または低級アルキルである）の化合物およびその薬
学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項７】式 （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、Ｙは水素、低級アルキルまたはハロ
ゲンであり、Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンで
ある）の化合物を強塩基の存在下において式R2W（ここ
でＷは塩素または臭素でありそしてR2は低級アルキル、
低級アルケニルまたはジメチルアミノ低級アルキルであ
る）の化合物と反応させることからなる、式 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有しそしてＲは
低級アルキル、低級アルケニルまたはジメチルアミノ低
級アルキルである）の化合物およびその薬学的に許容し
うる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項８】式 （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、Ｙは水素、低級アルキルまたはハロ
ゲンであり、Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンで
ある）の化合物を式(R3O)2SO2（ここでR3は低級アルキ
ルである）の化合物または式R4OSO2C6H4CH3〔ここでR4
は低級アルキルであるかまたは （ここでｍは１〜６の整数である）である〕の化合物と
反応させることからなる式 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有しそしてＲは
低級アルキルであるかまたは （ここでｍは前述の定義を有する）である〕の化合物お
よびその薬学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項９】式 （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、Ｙは水素、低級アルキルまたはハロ
ゲンであり、Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンで
ある）の化合物を式R5−CO−C1（ここでR5は低級アルキ
ルである）のアルカノイルクロライドと反応させること
からなる、式 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有しそしてＲは
低級アルキルカルボニルである）の化合物およびその薬
学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/289,887 US4868190A (en) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US289,887 | 1988-12-27 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02247173A JPH02247173A (ja) | 1990-10-02 |
| JPH0725749B2 true JPH0725749B2 (ja) | 1995-03-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1335256A Expired - Fee Related JPH0725749B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-12-26 | Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 |
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