PT92696A

PT92696A - Processo para a preparacao den-piridinil-9h-carbazol-9-aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92696A
Application number: PT92696A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Larry Davis; Gordom Edward Olsen
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1988-12-27
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1990-06-29
Also published as: US4868190A; GR3006140T3; IE894175L; NZ231943A; FI896243A0; ZA899904B; AU4720389A; NO895222L; IL92867A0; JPH02247173A; PH27122A; EP0376155A1; ES2044043T3; NO895222D0; DK662189A; FI896243A7; DK662189D0; CA2006529C; DE68902386D1; KR900009596A

Description

na qual X é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, J é hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo, Z é hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo, E é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior alquil inferior, carbonilo, dimetiloaminoalquilo inferior ou

sendo m um inteiro de la 6, com a condição de que quando E for alcenilo inferior a dupla ligação não seja alfa em relação ao átomo de azoto, compostos que são úteis como agentes analgésicos, anti-Gonvulsivos e anti-depressivos, e para o tratamento de vários problemas da memória caracterizados por uma diminuição da função colinérgica como por exemplo a doença de Alzheimer. lo longo da especificação e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químicos devem incluir todas os seus isómeros estéreo, ópticos e geométricos quando esses isómeros existirem, bem como os seus sais de adição de áoido farmaeeuticamente aceitáveis e solva.tos como por exemplo os hidratos.

Devem aplicar-se ao longo da especificação e das reivindicaçães anexas as seguintes regras gerais de terminologia. A menos que seja dito ou indioado o 2

contrário, o termo alquilo inferior, representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo alquilo inferior incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e he-xilo de cadeia linear ou remifiçada. â menos que seja dito ou indicado o contrário, o termo alcenilo inferior representa um grupo al-cenilo linear ou ramificada com 3 a 56 átomos de carbono. A menos que seja dito ou indicado o contrário, o termo alcoxi inferior representa um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, ^xemplos do referido alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e iie-xoxi de cadeia linear e ramificada, e pentoxi. À menos que seja dito ou indicado o contrário, o termo haloglneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os compostos com a fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados pelas seguintes reacções ou combinando uma ou mais das fases seguintes. Ao longo da descrição das fases síntese, as definições de X, Y, Z, R e m são as mesmas acima referidas, a menos que seja dito ou indicado o contrário, e todas as outras nomenclaturas que aparecem a seguir devem ter as mesmas significações definidas em relação ao seu primeiro aparecimento a menos que seja dito ou indicado o contrário. FASE á

Faz-se reagir um composto com a fórmula (II) em que R^ é H ou alquilo inferior com um composto com a fórmula (III) para se obter um composto com a fórmula (IV). - 3 - ϊ

η Ί

-ζ ι 11 Ύ 1 referida reacção é tipicamente conduzida bnum solvente adequado como por e:xemplo isopropanol ou l-rnetil-2-pirrolidona a uma temperatura entre cerca de 20°C e 1S0°C. - 4 - Γ

Trata-se um composto com a formula IVa obtido da MSB A com uma base forte como por exemplo hidrato sódio ou hidreto de potássio num solvente adequado como por exemplo um solvente aprótico polar incluindo dimetilfor-mamida, sulfóxido de dimetilo e solventes etéreos ou aromáticos de hidrocarboneto a uma temperatura entre cerca de -10° a 50°C, preferivelmente 0-25°C para se obter o anião de IVa, que se faz reagir com um composto do tipo cloreto ou brometo com a fórmula etn Que ^2 ® alquilo inferior, alcenilo in ferior, dimeti aminoalquilo inferior e lí é cloro ou bromo a uma temperatura entre -10° e 80°C, preferivelmente entre 0o e 25°G para se obter um composto com a fórmula V. |] j I 1 1

+ r2-w

H

I.

FASE C

Eaz-se reagir o anião do composto IVa - 5 - f

HjU] preparado como indicado na 1AB2 B com um sulfato com a fórmula -OjgSOg em que E-, é alquilo inferior, ou um 0-tosilato com - órmula E^-G-SO^CglI^CH^ em que E^ ê alquilo inferior ou

1.1611 l>6·

As reacçães acima feferidas são conduzidas tipicamente num meio adequado como por exemplo dime-tilformamida a uma temperatura entre 0°C e 80°C,

FASE D

Faz-se reagir o composto IVa com um cloreto âe alcanoilo com a fórmula R^-CO-Cl em que R^ é alquilo inferior para se obter um composto com a fórmula VIII. A referida reacção e tipicamente conduzida na presença de um absorvente de acido como por exemplo bicarbonato de sódio num meio adequado como por exemplo diclorometano a uma temperatura de 0°G a 50°0.

Os compostos I da presente invençaã são úteis como agentes analgésicos devido á sua capacidade para aliviarem a dor em mamíferos. A actividade dos compostos e demonstrada num ensaio de contorsão induzido pela 2-fenil--1,4-benzoquinona (PQ¥) em ratos, que consiste num ensaio padrão para a analgesia /“Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957).7 e no método de analgesia modificado de Ilaffner. - 7 - I ] masmau

Êstê ultimo ensaio é utilizado para avaliar a actividade analgésica medindo as alteraçães induzidas pelo medicamento na sensibilidade de ratos a urna tensão de pressão criada pela colocação de um clip arterial (com o comprimento de 64 mm) na sua cauda. 0 procedimento utilizado é uma modificação do ensaio desenvolvido por Haffner, Dtsch. died. Wschr. _55, 731 (1929), ela seguir descrito?

Utilizam-se para este ensaio ratos machos (Charles River, CD-l) com 18-30 gramas. Âplica-se um clip arterial na base da cauda de um rato (aproximadamente a 13 mm do corpo) para induzir a dor. Os animais respondem rapidamente a este estímulo nocivo mordendo o clip ou o local onde está aplicado o clip. Iste tempo de reacção, intervalo entre o estabelecimento do estímulo e a resposta, é registado por incrementos de l/lO de segundo por meio de um cronómetro.

Para uma resposta de tempo, administra-se subcutâneamente (10 ml/kg) a dose de escrutínio (25 mg/kg) ao animal que recebe alimento e água à vontade antes do ensaio. Os animais que recebem o composto oralmente são feitos jejuar durante 18-24 horas da administração do medicamento. 0 medicamento a ensaiar I preparado com água destilada e se insolúvel, adiciona-se um gota de um agente tensioactivo. idministra-se o medicamento a vinte e oito animais (sete por grupo) em- intervalos de 15, 30, 45 e 60 minutos antes do ensaio.

Determina-se-o tempo limite (C0) tornando (X) médio + 3 vezes o desvio padrão (DP) dos atrasos combinados da resposta dos ratos de controlo em todos os períodos de tempo. C0 = X + 3.DP (segundos)

Qualquer tempo de reacção, nos ensaios 1

posteriores do medicamento, oue seja superior a 00 (para o mesmo período de tempo) excede assim em 991° a distribuição normal de Gauss e é designado como indicador de uma "resposta positiva" de actividade analgésica. Um tempo de resposta indica o período de maior efeito analgésico após a dosagem. 0 c valor de SD^q é determinado no tempo de pico da actividade do medicamento. Utiliza-se um mínimo de três grupos de dose.

Os valores de ED^Q são calculados utilizando uma análise de computador.

Os resultados para alguns dos compostos desta invenção são apresentados na IABBLA 1 juntamente com os referentes a um composto da técnica anterior. TABELA 1

ACTIVIDADE ANALGÉSICA

Composto

POW (ED50, mg/kg, S.C.)

Analgesia Modifi-cado de Haffner

ivlaleato de B-(4- '0.5 -piridinil)-9H-c a rba zo 1- 9 -a mina Maleato de U-(pro- 4.3 pil)-!-(4-piridinil )--9H-carba zol-9-amina Aalesto de I-(2-pr©- 1.0 penil)-!-(4-piridinil)--QH-carbazol-f-amina Aaleato de E'-metil- 0.1 -íí- (4-piridinil) -9Ξ--carbazol-9-amina 0.4 9.8 1.2 0.19 - 9 - 1

(Continuação da Tabela 1 lialeato de l-etil--1I- (4-pirinil )-9H--carbazol-9-amina Cloridrato de 1--(3-fluoro-4-piridi-nil)-9H-oarba zol-9--arnina oialeato de 3-bromo- -l-(4-piridinil)- -9H-carbazol-9-amina (Composto de Beferência) Pentazooin 1.1 1.5 1.2 1.3 4.3 0.7 1.1 3.9

Os compostos com a fórmula I da presente invenção são também úteis eomo agentes anti-convulsivos devido à sua actividade anti-convulsiva em mamíferos. A acti-vidade anti-convulsiva é medida em ratos machos utilizando o ensaio de electrochoque supramáximo (SSS) descrito em árch. Int.Pharmacodyn. 92: 97-107, 1952. leste procedimento utili-zam-se grupos de animais. Os medicamentos são preparados utilizando água destilada e, se insolúveis, adiciona-se um ten-sioactivo. Os animais de controlo recebem um veículo. Os medicamentos são rotineiramente administrados intraperitoneal-mente (i.p.). 0 volume de dosagem é de 10 ml/kg. É dado um primeiro escrutínio para um pré-tratamento de 30 minutos. Colocam-se os olhos dos animais através dos terminais de saída de um aparelho de electrochoque de C.l. que produz 206 volt&rms durante 300 ms. Uma pasta de electrodo cobre os olhos dos animais no ponto do contacto com os terminais. Oonsidera-se que um composto dá protecção se o rato não apresentar um tónus ex-. tensor. A protecção é expressa sob a forma de inibição em per-\ centagem normalmente em relação ao veículo do controlo. - 10 - ί ϊ

Efectua-se um ensaio de tempo de resposta utilizando seis animais por grupo. Ensaiam-se os animais a 30, 60 e 120 minutos após o medicamento. Ensaiam-se períodos adicionais de tempo se indicado por ensaios anteriores. Quando se determinou a actividade de pico, inicia-se uma resposta de dose utilizando 10 animais por grupo para esse período de tempo,. Os valores de ED q e o intervalo de confiança de 95são calculados por uma análise de computador. TABELA 2 ACTIVIBADE AmVULSm

Composto —50 ) .lai e a to de I-(4-piridinil)- -9H-carbazol-9-amina 23.4 âíaleato de I-(propil )-1-(4--piridinil)-9H-carbazol-9- -amina 16.9 maleato de ST-etil-E-(4-piridinil)--9H-carbazol-9-amina 6.4 (composto de Referência)

Clordiazepóxido 8.0

Os compostos com a fórmula I desta invenção também apresentam actividade anti-depressiva. As ac-tividades anti-depressivas foram calculadas nesta invenção com base na prevenção da ptose induzida pela tetrabenazina em ratos, 0 método e os resultados destes ensaios serão agora descritos. - 11 -

Preven&ão da Ptose Induzida por Tetrabenazina em Patos 1 tetrabenazina (TBZ) induz unia depressão de comportamento com uma ptose concomitante em ratos semelhante à reserpina. Os compostos anti-depressivos*, ini-bidores da monoaminooxidase e triciclícos, evitam ou antogo-nizam estes efeitos e o grau de antogonisrno está relacionado com a eficiência clínica. A prevenção da ptose induzida por TB 2 em ratos ê utilizada como um escrutínio preliminar para a determinação da possível aetividade anti-depressiva, · 0 método utilizado nesta invenção I o seguinte:

Utilizam-se ratos machos pesando 20 a 50 gramas em grupos de ensaio de cinco indivíduos. Todos os compostos são dissolvidos ou suspensos com um agente ten-sioactivo adequado em água destilada e são administrados em volumes de 10 ml/kg de peso corpóreo. Prepara-se uma solução de TB2 a partir do sal de metanossulfonato e ajusta-se a concentração para permitir uma administração de 60 mg/kg de base por injecção intraperitoneal, (I.P). 0 tempo de pré-tratamento é medido a partir do tempo de dosagem até à observação, issim, quando se utiliza um pré-tratamento de 30 minutos, o medicamento e o TB2 são dados simultaneamente. Um grupo de control recebeu solvente e TB2 em intervalos idênticos aos grupos do medicamento. Para um primeiro escrutínio, o medicamento e administrado i.p. e utiliza-se um grupo de cinoo indivíduos. Utilizam-se oito animais por grupo para uma gama de doses.

Trinta minutos após a administração de TBZ, colocam-se os indivíduos em contentores individuais

*Z de plástico (267 X 203 X 152 mnr) na presença de um ruído de fundo e um minuto após a transferincia, eles são ensaiados para a determinação da ptose segundo a seguinte escala: olhos fechados = 4, olhos 3/4 fechados = 3, olhos 1/2 fechados = 2, olhos l/4 fechados = 1, olhos abertos = 0. 0 resultado total para cada grupo de cinco indivíduos num primeiro escrutínio será, portanto de 0 a 20 e estes resultados são utilizados 12 - como indicações da actividade do medicamento. utiliza-se o grupo com veículo de controlo determinante da validade de cada ensaio. Se o resultado do controlo for inferior a 17, os resultados são desprezados e o ensaio e repetido. 0 cálculo da percentagem de inibição ptose e feito. (Resultado do Controlo-Resultado com Medicamento) x 100$

Resultado do Controlo

Para a avaliação de ED-q, administram·· -se quatro ou cinco doses de modo a conter o valor estimado e apenas resultado de veículo de controlo de 27 a 32 sao aceitáveis para assegurar a precisão da estimativa de utiliza-se uma análise de regressão linear para estimar os valores de ED^q com intervalos de confiança de 95f<>*

Os resultados de alguns dos compostos desta invenção são apresentados na labela 3 juntamente com um resultado para a desipramina (composto de referência). gABEM 3

ÁQglYIMDE AMSEPRESSIVA

Composto I%q (mg/kg, p.0. ) ^aleato de H-(4-piridinil)- -9H-carbazol-9-amina 2.3

Maleato de H-(propil)-H-(4--piridinil)-9H-earbazol-9- amina 1.5 líaleato 1-(2-propenil )-1-(4- -piridinil)-9H-carba zol-9-amina 3.7 - 13 -

(Continuação da Tabela 3) 1.5 2.2 5.2 7.6 2.3 iíaleato de f-metil-H-(4-piridinil)--9H-carbazol-9-amina

Maleato de 3ST-etil-H-(4-piridinil)--9H-carba zol-9-amina

Cloridrato de I-(butil)-N-(4-piridinil)· -9H-carbazol-9-amina íialeato de 3-bromo-E-(4-piridinil)--9H-carbazol-9-amina

Composto de XLeferência Eesipramina

Os compostos I da presente invençací são também úteis para o tratamento de vários problemas da memória caracterizados por uma diminuição da função colinérgiea como por exemplo a doença de Alzheimer.

Esta utilidade é demonstrada pela capacidade destes compostos de restaurarem a memória colinergi-ca dificiente no Ensaio de Euga ao Escuro, leste ensaio estudam-se ratos para determinar a sua capacidade para recordarem UQi estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que contém um compartimento escuro: uma luz incadescente forte arrasta-o para o compartimento escuro, onde se administra um choque eléctrico através de placas metálicas colocadas no piso. 0 animal é removido do dispositivo de ensaio e ensaiado de novo, 24 horas depois, para determinar a sua capacidade para recordar o choque eléctrico.

Se for administrado copolamina, um agente anti-colínérgico conhecido para provocar uma perda de memória, antes da exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro pouco tempo - 14 -

depois de ter sido colocado na câmara de ensaio 24 horas depois. Bste efeito da scopolamina ê bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num intervalo superior antes da re-entrada no compartimento escuro.

Os resultados para o composto activo são expressos como percentagem de um grupo de animais em que o efeito da scopolamina é bloqueado, o que se manifesta por um aumento do intervalo entre ser colocado na câmara de ensaio e a re-entrada no compartimento escuro.

Os resultados do ensaio de fuga ao escuro induzido pela scopolamina de alguns dos compostos representativos desta invenção são apresentados na Tabela 4 juntamente com os referentes a um composto de referência. TABEIiA 4 fo de animais com inversão de redução de memória induzida pela scopolamina

Bnsaio Be Fuga ao Escuro Dose

Composto mg/kg peso corpóreo ilaleato de l-(propil)--n-(4-piridinil)-9H-carba-zol-9-amina 2.5 Cloridrato de I-(butil)--3tf-(4-piridinil-9H-carba-zol-9-amina 0.63 í!-(3-fluoro~4-piridinil)- -l-propil-9H-carhazol- -9-amina 1.25 8-/”4-(9H-carbazol-9-il-4- . piridinilamino)butil7-8-a-] zaspiro/~4.57decano-7,9-diona 5.0

33 lo nio 60 fo - 15 -

(Continuação da Tabela 4) ^aleato de 3-bromo-I\F--(4-piridinil)-9H-carba zol-9- -amina 0.31 33$ fisostigmina (Eeferência) 0.31 20$

Podem administrarem-se quantidades eficazes de compostos desta invenção a um paciente por qualquer um dos vários processos, por exemplo, oralmente como cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções suspensões esterelizadas, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluções esterilizadas. Os produtos de base livre final, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis para os objectivos de estabilidade conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes.

Os ácidos úteis para preparar os sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis da invenção incluem ácidos inorgânicos como por exemplo o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como os ácidos orgânicos como por exemplo os ácidos tar-tárico, cítrico, acético, succinico, maleioo, fumarico e o-xálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com urn veículo alimentar, ou podem ser in-trodizidos em cápsulas de gelatina, ou podem ser prensados para a forma de comprimidos. Para a administração terapêutica oral, os compostos activos desta invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. 3stas preparações devem conter pelo menos 0,5Í° do composto activo, mas pode variai - 16 -

dependendo da forma particular e podem convenientemente ser de 4$ a cerca de 70$ do peso da unidade, â quantidade do composto activo nessas comiDOsiçães é tal que se obtenha uma dosagem adequada. Is composições e preparções preferidas de a-cordo com a presente invenção são preparadas de modo a sque uma forma de unidade de dosagem oral contenha entre 1,0-300 miligramas do composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante como por exemplo celulose raicro--cristalina, goma traga canto ou gelatina, um excipiente como por exemplo amido ou lactose, um agente desintegrante como por exemplo ácido algínico, Primogel, amido de milho e produtos semelhantes, um lubrificante como por exemplo estearato de magnésio ou Sterotex, um deslizante como por exemplo dió-xido de silício coloidal, e um agente edulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como por exemplo hortelã pimenta, salioilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem fôr uma cápsula, ela pode conter, para além do material do tipo acima referido, um veículo líquido como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem por exemplo, revestimento, ássim, os comprimidos ou "pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes, e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para administração terapêutica paren-térica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Sstas preparações devem conter pelo menos 0,1$ do composto activo, mas este valor pode variar entre 0,5 e oerca de 30$ do seu peso. à quantidade do composto - 17 -

activo nessas composições I tal que se obtenha uma dosagem adequada, is composições e preparações preferidas de acordo com a invençãi são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 miligramas do composto activo. ás soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes conr onentes - u;i dilr.ents eotlril como ror exemplo á:-ua para injecções, soluções salinas, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos, agentes baeterieidas como por exemplo álcool benzílico ou metil parabéns, antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico ou biesulfito de sódio, agentes çuelantes como por exemplo ácido etilenodieminotetraacético, tamnces tal como acetatos, citratos ou fosfatos e a;entes para o ajuste da tonicidade como por exemplo o cloreto de sódio ou dextrose. is preparações parenterieas podem ser introduzidas eoi seringas descartáveis ou frascos de multi-dose feitos de vidro ou de plástico. hxemplos dos compostos desta invenção iiicluenií g_(4_Piri<5:inil)-9H-carbazol-9-amina j U-^etii-ii- (4-piridinil )-9H-carba sol-9-a mina$ Í-ltil-n-(4-piridinil)-9H-carbazol-9-amina| II- (rropil )-H- (4-piridinil )-9H-carba zol-9-amina} i-(2-]?ropenil)-h-(4-piridinil)-9H-carbazol-9-amina § 17- (Butil )-IT— (4-piridinil )-9H-carbazol-9-amina \ I~-l'.-imetilaininopropil-lI-(4-piridinil)-9H-carbasol-9-amina § 8_^4_(9n_carbazol-9-il-4-piridinilamino7-8-asaspiro/4.57decano II- (9H-carba zol-9-il )-2T- (4-piridinil )-propanamida i 17-(5-piuoro-4-piridinil)-9E-carbazo 1-9-a minai lI“(3-ilu0ro-4-piridinil)-I-propil-9H-carbazol-9-amina $ 3-bro:'!o-íí-(4-piridinil )-$I-I-carba zol-9-amina $ e 5-bromo-I-propil-h-(4-piriãinil)-9H-carba sol-9-amina\ - 18

ΕΙΕ,,ΡΙΟ 1 .«aleato de IT-(4-pirldinilo )-9H-Carbagol-9-amina .ágitou-se sobre refluxo durante 1,5 horas uma solução de 9H-carbazol-9-amina (4,3g) e cloridrato de 4-cloropiridina (4g) ®m ICO ml de isopropancl, e em seguida-, arrefeceu-se a mistura, a;itou-se com pelo/água, basifi-cou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de eti-lo. lavou-se o extrato orgânico com água e com solução saturada cie cloreto de sódio, secou-se (mgSO^anidro), filtrou-se e eaieentrou-se para se obterem 17 g de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etílo) p?ra ss obterem 5,2 g de um sólido, p.f. 163-167°C. Convsrteu--se este produto no sal nialeato etn etanol/éter para se obterem 5,3 £ de sólido, d 163-167°C. necristalisou-se uma porção de 3 .·· deste material a partir de metanol/éter para se obterem 2,5 g cie cristais brancos, d 165-167°C. 4.57/¾ 11.19)¾ 4.51)-¾ 11.11)¾ 09£& ^1*7^13*1*'*^*^4*^1 ^4** leterminada 66.97)¾

Este composto pode ser preparado, :or exemplo, fazendo reagir carbazole com ácido hidroxilamina -G-sulfónico na presença de IIOH em pó num meio adequado como por exemplo climetioformamida (Dali) a temperatura cie gelo. .PIO 2 jj— 9~ Aui-i. ΙΤ-λ,λΕΙΙΙ -II-( 4-ΡΙΓ:Ι1ΙΠΙ1 )-9H-Q- A uma suspensão de PaE. çue tinha sido preparada lavando 0,68 g de uma dispersão de ÍJaH a 60/^ em óleo com hexenaos e suspendendo sólido em 20 ml de IIP manten; -se à temperatura dum banho de gelo, foi adicionada uma solução de iT-(4-piridini)-9H-earbazol-9-amina (3,5½) em 30 ml de E^f.lgitou-se a mistura à temperatura do banho de gelo durante - 19 -

15 minutos, e em seguida adicionou-se gota a gota una solução preparada de 1,59 ml de sulfato de dimetilo e 10 ml de DLu? gota a gota. Beixou-se a reacção prosseguir durante 1 hora a temperatura do banho de gelo. Deitou-se em seguida a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com água e secou-se (Ha 01 saturado, lugSO^ anidro)* ipos filtração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo castanho (3,6g) que foi eluído com acetato de etilo numa coluna de gel de sílica por HP1C (cromatografia líquida de alta pressão). Concentraram-se as fracooes desejadas para se obter um óleo amarelo (2,5%). Dissolveu-se este material em metanol e acidificou-se com ácido íiialeico. Após diluição com eter, recolheu-se o precapitado resultante para se obterem 2,C g de um sólido branco, p.f. 125-127°C. -- -í m m 1 i í·^ .u \ 67.86^0 4.92'jíH 10.79;'11 67.70>SC 4.83/111 10.74&! ^alculada para % Determinadas n/L-bxaPlO 5 aleato de lT-etil-IT-(4-piridinil )-9H-carbazol-9-aiaina à uma suspensão de HaE que foi preparada lavando 0,58 g de uma disperção a 60% de HaH em óleo goa hexanos e suspendendo o sólido em 20 ml de DUG? e mantende-se a temperatura de banho de gelo foi adicionado Lima soluçãc de n-(4-piridinil)-SH-carbazol-9-amina (3,0g) em 30 ml de 12 .-ot? a gota. Agitou-se esta solução durante 15 minutos e em geguida adieionou-ss uma solução de sulfato de dietilo (2,22g) e::i lOml de Dh? e deixou-se a reacção prosseguir durante 3 hora v.5itou-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. v,g>vou-se a fase orgânica com água e secou-se (laCl saturado, '•30., anidro),

Zj.

Após filtração, evaporou-se o sol- 20 - mmm

vente para se obter um Óleo (3,55 g) que foi eluído com acetato de etilo numa coluna c!e gel de silica por HPIC, Concen-traraui-ss as fracçoes pretendidas para se obter um óleo amarelo (3,2 g). Dissolveu-se este óleo em metanol e scidificou-~se com uma solução de metanol em ácido maleico, Lpós diluição OO -i éter, recolheu-se o precipitado resultante para se obterem 2,0 g de um sólido esbranquiçado, p.f. 124-127°0. " * "Γ r . “

Calculada por C^R^. C^H^í 68.47^0 5.257¾ 10.42#1T

Determinada 68.42;íC 5.287¾ 10.597¾

EiliióttPjLiU 4 faleato de IT-(propil)-Έ-(4~Piridinil) -9H- ca r ba ao 1-9-amina ádicionou-se uma solução de 17-(4-•~Piridinil)-9H-carbazol-9-amina (4g) em 20 ml de dimetilfor--lamida lentamente a uma suspensão arrefecida com gelo de hi-dreto de sódio que tinha sido preparado por lavagem de 0,8g de uma dispersão a 60g de xíaH em óleo com hezanos e suspen dendo o sólido em 5ml de dimetilformamida. Lpós a formação do anião (15 minutos), adicionou-se uma solução de 1-bromopropa-ϋο (2,4g) em 5 ml de dimetilformamida. Passada uma hora, a-gitou-se a mistura reaccional com gelo/água e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extrato orgânico com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (ligSO^anidro), filtrou-se e concentrou-se para se obterem 5 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 4,2g de um sólido, p.f. 1G0-105°0. Converteu-se este óleo no sal maleato e recristalisou-se duas Vsses de metanol/éter para se obterem 4 g de cristais brancos, d 174-175°C. fr TO' ·. ι<ί·^*ΐ4ΐ 9 G4H4°4 -aleulada para Onr.EirilL·,

-1· 20 19 J •^s termina da 69.057*0 5.557¾ 10.077¾ 68.92)¾ 5.557¾ 10.067¾ - 21 -

-.-.4ui.iPiiQ 5 ...lalsato de 2>( 2-propenil)-£-(4--oiridinil ^n-earbagol-g-gmina ' A uma suspensão de ITaH preparada por lave.gea de C,68g de uma dispersão a βθρ de naii em óleo com hexencs e suspendendo-se o sólido em 20 ml de 2 .1'· e arrefecida | temperatura do lanho de gelo adicionou-se 11-(4-piri-dinil)-9ii-carbasol-9-araina (3,5g) em 30 ml de Ir—· gota a gota. Continuou-se a agitação durante 15 minutos s temperatura de banho de gelo e em seguida adicionou-se gota a ota uma solução de brometo de alilo (l,45ffll) em 10 ml de Lâu*. igitou-se esta mistura durante duas horas a temperatura de banho de gelo Peítou-se em seguida a mistura em água e extraiu-se com acetato, de etilo. Lavou-se a fase orgânica com agua e seeou-se (i:aCL saturado, UgSO^). ápós filtração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo castanho (4,78g) que foi eluido com acetato de etilo numa coluna de gel de sílica por meio de H2LC. Coneentraram-se as fraeçães desejadas para se obter um óleo amarelo pálido (3,Cg). Lissolveu-sr este material em a-oetato de etilo e acidificou-se com uma solução de acetato de etilo em ácido inaleico. Hecolheu-se o precipitado resultante para se obterem 3,3g de um sólido branco p.f. 158-160°0. • - ',ϊ,Τ^ν-'ί 1. a 1 cuia d a para Leterminada:

. Ο,Η,Ο.ί 69.39^0 5.1QP& 10.11$T 20 17 '3* 4 4 4 6 9.3 l/úc 5.0 9^H 10.09/2« 2uòPL0 6

Cloridrato de 11-(butil)-11-(4-piridinil)-9H-carbazol-9-amlna

Ldicionou-se uma solução de 11-(4--giridinil)-9H-carbazol-9-amina (4,2g) em 20 ml de dimetilfor-mamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de so-dio que tinha sido preparada por lavagem cie 0,8g de uma dispsr- - 22 - / <

são a 60;·- fie llafí em óleo com hexanos e suspendendo o sólido en Ifl. Após a formação de anião (15 minutos), adicionou-se una solução de 1-bromobutano (2,7g) em 5ml de dimetilforma-mifia. Após agitar-se à temperatura ambiente durante 2 horas, agitou-se a mistura rsaccional com gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se o extracto orgânico com água $ com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (ngíCG^ anidro), filtrou-se e concentrou-se para se obterem 6g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatograíia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 4,2 g de um sólido. Converteu-se o sólido no sal cio ri eira to e re cri s tali zou-s e de metanol/eter para s~- obterem 3,4 g de cristais brancos, d 270-272°G.

Calculada para Determinada % i T-T ΐϊ '21 i21i 3 rlClf 71.68^0 6.30/íH 11.94$? 71.75^0 6.2β$ϊ 11.94$? t.-fiime tila rnlnopropil-17- (4-pi ridinil) -9H-ca rba zo 1-9-a mina 7 A uma suspensão de ITali, rue tinha sido preparada por lavagem de 0,88 g de uma dispersão a 60‘,ó fie em óleo com hexanos, e suspendendo o sólido em 30 ml fie _..J? e mantendo à temperatura do banho de gelo foi adicionada uma solução de iT-(4~piridinil)-9H-carbasol-9--aaina (4,7g) em 60 ml de BIS* gota a gota. Agitou-se esta mistura durante 15 minutos em seguida adicionou-se gota a gota à mistura arrefecida una solução de cloreto de dimetilaminopropilo (2,68g:) em lu ml fie jggp. Beixou-se a reaeção prosseguir durante 20 horas período durante o caiai se alterou a temperatura de banho ce gelo para a temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água e extraiu-se com acetato cie etilo. lavou-se a fase orgânica com águe s secou-ee (ilaCl, saturado. ngSO^anidro).

Após filtração, evanorou-se o sol- 23 - vente para se obter um óleo amarelo (6,54g) que foi eluido com uma mistura de 10$ de metanol/DCX numa coluna de gel cie sílica por meio de HPLC. Concentrara ir-se as fracçães pretendidas para ee obter um óleo amarelo que solidificou em repouso rara se obterem 3,5 g cie um produto, p.f. 71-74°C. , - ,· *

Jji . * -j 9 cuia cia para ^22^-^4^4° Isterminadai

76.71$C 7.02$II 16.26$1T 76.47/-C 7.10$H 16.2 6$U 3-(4-( 9íi-carbagol-9-il-4-pirldinilamlno )butil-8-azaspiro/4« 57 decano-7.9-diona

Adicionou-se uma solução de IT_(4-pi-ridinil )-93-carbazol-9-amina (3g) em 20 ml de dimetilforma-mida a uma suspensão de hidreto de sódio que tinha sido preparado por lavagem de C,6g de uma dispersão a 6CP cie ilaH em óleo com hexanos e suspendendo o sólido eai 5 ml de LU. Após a formação do anião adicionou-se uma solução de 0-tosilato de 1- (4-hi drox ibutil )-spiro/ciclop6ntano-l-4-glutariaiid.a7 (5,4g) or)mmQoK j vA"“ y c. em 20 ml de climetilformamida. Oontinuou-se a agitação durante 20 horas h temperatura ambiente, e em seguida agitou-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de atilo vou-se a fase orgânica com água s com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (hgsO., anidro), filtrou-se e eoncen-trou-se para se obterem 8g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 5,5g de um solido do tipo cera. H-scristalisou-se este sólido clues vezes cie etanol para se obterem 3,4g: de cristais brancos, p.f

Calculada vara C7Xo:i.0o! 74.97$C 6.715& 11.66$T 74.64$C 6.84$H 11.52$! mu jò 4 2 heterminadas - 24 - piridinil )-propanamida de lí-(4-piridinil)-9E-

Oloridrato de II-(9H-carbazol-9-il )-11-(4 1 uma solução -earbazol-9 bicarbonato reto de pro -a mina (5g) ec: 200 ml cls dicloroneteno contendo de sódio (5g) foi adicionada uma solução cie clo-pionilo (2,2g) em 20 ml de diclorometano. Passadas noras, .tou-se a mistura reaccional com agua e extraiu-se com cli cloro metano .lavou-se o extra ct o orgânico com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se a- nidro), filtrou-se e concentrou-se para se obterem 8g de um sólido por crociatogta-em diclorometano) para .f. 155-158°C. Oonver-em metanol/éter para .x. 228-229°C. sólido do tipo cera. Purifieou-se este fia rápida (sílica, acetato de etilo 7/& se obterem 3,5 g de um sólido branco, p teur-se este sólido num sal eloridrato se obterem 3,0 g de cristais brancos, p 68.28)¾ 5.16)¾ 11.94)¾ 68.61)jG 5.11)¾ 11.93)¾

Oalculacla para ^20^17¾^. HCls Determinadas

Ph 0 10

Cloridrato de II-(3-f luoro-4-piridinil )-9?I-carba zol-9-amina ádicionaram-se a 100 ml de isopropa-nol 9H-carbazol-9-amina (8,7g,83g pura) e cloridrato cie 4--cloro-3-fluoropiriclina (8,0g) e agitou-se a mistura resultante a 90°C durante seis horas. leitou-se a mistura em 500 ml de á-gua, agitou-se durante 10 minutos e filtrou-se . fjustou-se o filtrado aquoso ácido a pE 10 com uma solução de iíagCO^, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água s sscou-se (ITaCl saturado, LígSO. anidro).

Lr

Ipós filtração, evaporou-se o sol-• vente para se obter um óleo castanho (lOg) cus foi eluído numa - 25 - coluna de gel de sílica com acetato de etilo a 5por meio de EPIC. Combinaram-se as fracções pretendidas e cone entra r-am--se para se obter um sólido escuro, 5,0g, p.f. 9020. Dissolveu -se uma amostra de 2,4g deste sólido em éter, ajustou-se o pH a 1 com HCL étereo, e recolheu-se o precipitado escuro resultante e secou-se para se obterem 2,3 g do produto, p.f. >25020 iLj «

Calculada para C-j.HC1 s 55.08^0 4.1S/H 13.39/td Determinada0. β4.73/*0 4.36$3 13.07^1 DI3Í.IPL0 11 m-í 3-Xi>luoro-4‘-piridinil )-II-propil-9H-carba sol-9-aaina

Jl 100 ml de isopropãnol foram adicionadas 9H-carbasol-9-amina (4,8g) e cloridrato de 4-cloro-3--fluoropiridina (4,0g). ágitou-se a mistura reaceional a 9020 durante seis horas, e em seguida deitou-se em 200 ml de água, agitou-se durante 10 minutos, e filtrou-se. ajustou-se o filtrado aquoso ácido a píl 10 com uma solução de ITagOO^ e extraiu ~se com éter. lavou-se a solução de éter com água e secou-se (ha.Cl saturado, ligSO^ anidro).

Jlpós filtração, evaporou-se o solvente para se obterem 3,0g de um sólido escuro que era o intermediário da amina secundária. Â uma suspensão de haíí que tinha sido preparada por lavagem de 0,5g de uma dispersão a 60p de ITalí em óleo com hexanos e suspendendo o sólido em 10 ml de 11.13? seco s mantendo a 020, foi adicionada uma solução de I-(3-fluoro-~4-piridinil)-9H-carb8sol-9“amina (3,0g) em 30 ml de Dn3? anidro. Igitou-se a mistura a 02G durante des minutos e em seguida adicionou-se uma solução de 1-broniopropano (1,4 ml) em lOml ds 1,12, e deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente.

Deitou-se a mistura em 200 ml de gelo/ agua, agitou-se durante cinco minutos, e extraiu-se com éter. 26 ί < nvcu-se

solução de eter com água e secou-se (haCl saturado, 'r-;S0^ anidro)

Ipós filtração, evaporou-se o solvente pare se obterem 3,7g de um sólido escuro, que foi eluido numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo a 5í-a/BGu. por meio HPLC. Combinaram-se as fracções pretendidas e concentra-ran-se para se obterem 2,4g de um sólido escuro, p.í. 104 --1G72C.

Calculada para G20^18^3% 5.68/¾ 5.71>® 13.16#*Τ 13.05/® 75.21#C 75.14>ίσ rJLâiPiiO 12 ...alato de 5-bromo-I?-(4-Piridinil )-9iI-carbasol-9-amlna 1 l-metil-2-pirrolidinona foi adicionada 3-bromo-9H-carbazol-9-amina (6,8g) e aqueceu-se a mistura reaccional a 1002C. Em seguida adicionou-se em porções clori-drsto de 4-eloropiridina. (6,0g) a mistura quente e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, ârrefeceu-se a mistura, deitou-se em água, e tomou-se básica com uma solução de xTa0- _>et ermina o.a s ístraiu-se em seguida a mistura aquosa com acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se (Ha01 saLurado, HgSO. aní Γ dro).

Ipós filtração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo castanho fino (ll,35 g), que foi eluí do com acetato de etilo numa coluna de gel de sílica por meio de HPLC. Concentraram-se as fracções pretendidas para se obter um sólido esbranquiçado (6,1 g). 31uiu-se este material com 5>a de metanol/DCm numa coluna de gel de sílica por meio de HPLC. Concentraram-se as fracções pretendidas para se obter um óleo amarelo (2,7g). Dissolveu-se este material em metanol e acidificou-se com uma solução de metanol em ácido maleico, ipós diluição com éter, recolheu-se o precipitado resultante 27 -

para se obterem l,3g de um sólido esbranquiçado, p.f. 175 -176SC. • < ·:· τ

Calculada para C^H^Brl^.C^O^. 55.525® 3.555® 9.255&' determinadai 55. 3.340-25 9.115® jIiàwdai' IPL013 i-aleato de 5-bromo~I-propil-ií-(4--PÍridinil )-9H-oa rba zol-9-- a mina A uma suspensão de ílali (Q,5g) em lOml de Ui? a temperatura de banho de gelo foi adiccionada gota a gota uma solução de 3-bromo-3-(4-piridinil)-9H-carbazol-9-ami-na (3,5 g), em 40 ml de IMF, Agitou-se esta mistura a tempera tura de banho de gelo durante cinco minutos e ea seguida adicionou-se uma solução de 1-bromopropano (1,09 ml) em 10 ml de IIJ5. Agitou-se a mistura reaecional h temperatura de banhos de gelo durante 1 hora. J}eitou-se em seguida esta mistura em agua e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com água e secou-se (iíaCl saturado, HgSQ^ anidro).

Após filtração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo amarelo (4,2 g), que foi eluído com acetato de etilo numa coluna de gel de sílica por meio de Hi-IiC. Concentraram-se as fracções pretendidas para se obter um óleo amarelo (3,5 g) que foi dissolvido em metanol e acidificado com uma solução de metanol de em ácido maleieo. Eecolheu--se o precipitado resultante para se obterem 3,05 g de um sóli do branco, p.f. 197-19820. p0

Calculada para C20H18Brií3^4¾^1 58.085¾ Determinadas 58.405®' 4.475® 3.475® 4.455¾ 8.435® - 28 -

Claims

ESIVIMDIC1Q OSS - li - Processo para a preparação de um composto com a formula I

na qual, X é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo I é hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo, Z é hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo, E é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alquil inferior carhonilo, dimetilaminoalauilo inferior ou •(CHo) 2'

sendo m um inteiro de 1 a 6, com a condição de quando E fôr alquilo inferior a dupla ligação não ser alfa em relação ao átomo de azoto, ou de um seu sal^de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, - 29 - caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II

na qual R I hidrogénio ou alquilo inferior e X e Z são como atrás definidos, com um composto com a fórmula III Pl

Y Ή na qual Y é como atrás definido, para se obter um composto com a fórmula I, na qual X, Y e Z são como atrás definidos e E é hidrogénio ou alquilo inferior, b) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, na qual X, Y e Z são como atrás definidos e R hidrogénio, com um composto com a fórmula RgW, na qual ¥ ó cloro ou bromo e Rg é alquilo inferior, alcenilo inferior ou dime-tilaminoalquilo inferior, na presença de uma base forte, para se obter um composto com a fórmula I, na qual X, Y, e Z são como atrás definidos e R é alquilo inferior, alcenilo inferior ou dimetilaminoalquilo inferior, c) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, na qual X, Y e Z são como atrás definidos e R é hidrogénio com um composto com a fórmula (R^O^SOg, em que R3 é alqui - 30 - w* *

lo inferior, ou um composto com a fórmula E^OSO^OgH^CH^ na qual E^ é alquilo inferior ou o radical m

'Vrj -*J.
2 na qual m é como acima definido, para se obter um composto com a fórmula I, na qual X, J e Z são como acima definidos e R é alquilo inferior ou o radical

na qual m é como acima definido, d) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, na qual X, X e Z são como acima definidos e H é hidrogénio com um cloreto de alcanoilo com a fórmula E^-CO-Gl em que E E^ e alquilo inferior para se obter um composto com a fórmula I em que E I alquilo inferior carbonilo, e prepara-se opcionalmente, de forma habitual, um seu sal de ácido farmacêuticamente aceitável. - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por X ser hidrogénio ou halogéneo, T ser hidrogénio ou halogéneo e Z ser hidrogénio. - 31 f. «r >

3S - -~! o.1 Processo de acordo com a rsivindica-caracterizado por II ser hidrogénio, alquilo inferior ou alcenilo inferior, a reivindica-I-(4“pi ri elide ácido far- Processo de acordo cora 9 ao 1, caracterizado por se obter no meada mente a nil)-9E-earbazol-9-amina ou um seu sal de adição maceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter no me a da mente a IT-metil-IT--(4-piridinil)-9H-carbazol-9-amina ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável. - β£ - Processo de acordo com a reivindicação 1, cara et e ri sacio por se obter no meada mente a ií-etil-S-(4--piridinil)-9H-carbasol-9-amina ou um seu sal cie adição de áci do farmaceuticaniente aceitável. - 7£ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a rí-(propil)-IT--(4-piridinil)-9H“carbazol-9-amina ou ura seu sal de adição de ácido faraaceuticamente aceitável. ivinc-icaçac Processo de acordo cooi a - 32 - 1, cara οιeri sacio po r clinil )-9H-carba zol-9· se obter nosieaclaraente a 3-bromo-2?-( 4-piri amina ou un. seu sal de adição de ácido Pli naeeuticaaente aceitável ga Processo para a preparação de uma com posição farmacêutica com actividade analgésica, anticonvulsiva antide pressiva e/ou de melhoria da memória caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação· 1 em associaçêb com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 1 requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Dezembro de 1988« sob o número de serie 289 887. Lisboa, 22 de Dezembro de 1989 ® ©ÊlCiia ΙΑ HMSSIBftASB CMJSZBIAK

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