JPH07258252A - チアゾール化合物およびその塩 - Google Patents

チアゾール化合物およびその塩

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JPH07258252A
JPH07258252A JP6045781A JP4578194A JPH07258252A JP H07258252 A JPH07258252 A JP H07258252A JP 6045781 A JP6045781 A JP 6045781A JP 4578194 A JP4578194 A JP 4578194A JP H07258252 A JPH07258252 A JP H07258252A
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atom
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ethyl
methylthiazole
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JP6045781A
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Toshibumi Hasegawa
俊 文 長谷川
Yuko Nakatani
谷 優 子 中
Takashi Egawa
川 孝 江
Takeshi Murase
瀬 健 史 村
Yoshimasa Fukuda
田 芳 正 福
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 下記の一般式（Ｉ）で表される化合物（ここ
で、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ１は水素原子、基−Ｎ
Ｒ10Ｒ11を表し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基
を表し、基Ｗは下記の式（i)〜(iii) で表される基（こ
こで、ＸはＨまたはハロゲンを表し、ＹはＯまたはＳを
表し、ＺはＣまたはＮを表す。）のいずれかを表す。）
および薬理学上許容されるその塩。 【化１】 【効果】 前記化合物は向精神作用および循環器系に関
する調節作用を有している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は、向精神作用を有する化
合物、およびその化合物または薬理学上許容されるその
塩の少なくとも１種を有効成分として含んでなる向精神
薬に関する。また本発明は、前記向精神作用を有する化
合物であってさらに循環器系の調節作用を有する化合
物、およびその化合物または薬理学上許容されるその塩
の少なくとも１種を有効成分として含んでなる循環器系
疾患治療薬に関する。
【０００２】
〔発明の概要〕
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、今般あ
る種のチアゾール化合物が強い向精神作用、さらには循
環器系に関連する受容体に対して高い親和性を有するこ
とを見いだし本発明を完成させた。
【０００４】従って本発明は、向精神作用を有する化合
物を提供することを目的としている。
【０００５】また本発明は、循環器系の調節作用を有す
る化合物を提供することを目的としている。
【０００６】また本発明は、上記誘導体を含有してな
る、向精神薬および循環器系疾患治療薬を提供すること
を目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
下記一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理学上許容
されるその塩である。
【０００８】
【化３】 〔上記式中、ｎは、１〜４の整数を表し、Ｒ１は、水素
原子、または基−ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11
は、それぞれ独立して水素原子；低級アシル基；置換さ
れていてもよい低級アルキル基；またはシクロアルキル
基を表す） Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を表し、基Ｗ
は、下記の式（i)〜(iii) で表される基のいずれかを表
す。
【０００９】
【化４】 （上記基中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表
し、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｚは、炭素
原子または窒素原子を表す。）〕 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は強い向精神作用を
有し、さらにその一部の化合物は向精神作用に加え循環
器系の調節作用を有する。従って、本発明によれば精神
機能に有効に作用する向精神薬（抗精神分裂病薬、抗不
安薬、抗鬱薬など）および循環器系疾患治療薬を提供す
ることができる。
【００１０】〔発明の具体的説明〕一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル」という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１
〜６、好ましくは１〜４、のアルキル基を意味する。ま
た、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子をいうものとする。
【００１１】一般式（Ｉ）において、Ｒ１が表す基−Ｎ
Ｒ10Ｒ11の好ましい例としてはアミノ基；モノまたはジ
低級アシルアミノ基（好ましくはモノＣ１〜６アシルア
ミノ、より好ましくはモノＣ１〜４アシルアルキル
基）；モノまたはジ低級アルキル基；モノまたはジＣ
３〜７シクロアルキルアミノ基（好ましくはモノＣ
５〜６シクロアルキル基）が挙げられる。さらに、上記
モノまたはジ低級アルキル基は置換されていてもよく、
置換基の例としてはハロゲン原子、水酸基、アシルオキ
シ基（好ましくはＣ１〜６アシルオキシ、より好ましく
はＣ１〜４アシルオキシ基）、アルコキシ基（好ましく
はＣ１〜６アルコキシ基、より好ましくはＣ１〜４アル
コキシ基）が挙げられる。これらの置換基で置換された
モノまたはジ低級アルキルアミノの具体例としては、モ
ノハロゲノ低級アルキル（例えばトリフルオロメチルア
ミノ、ジフルオロメチルアミノ）、ヒドロキシエチルア
ミノ、低級アシルオキシエチルアミノ、（アルコキシエ
チル）メチルアミノなどが挙げられる。
【００１２】また、Ｒ２の好ましい例としては、水素原
子またはメチル基が挙げられる。
【００１３】本発明による化合物の好ましい例として
は、式（i)においてＸがフッ素原子または水素原子で、
Ｙが酸素原子または硫黄原子で、Ｚが炭素原子または窒
素原子である化合物、式(ii)においてＸがフッ素原子
で、Ｙが硫黄原子である化合物、式(iii) においてＸが
フッ素原子、塩素原子または水素原子である化合物が挙
げられる。
【００１４】さらに本発明の好ましい化合物群の具体例
としては、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−４
−メチルチアゾール、５−［２−［４−（６−フルオロ
−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］エチル］−４−メチルチアゾール、５−［２−［４
−（１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１−ピペ
リジニル］エチル］−４−メチルチアゾール、２−アセ
チルアミノ−５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−
４−メチルチアゾール、および２−アセチルアミノ−５
−［２−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−４−メチ
ルチアゾールなどが挙げられる。
【００１５】本発明の化合物はその塩とすることができ
る。そのような塩としては、医学上許される非毒性塩が
挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化水素
塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシン、フェ
ニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００１６】一般式（Ｉ）の化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような方法で製造す
ることができる。
【００１７】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、下
記一般式（II）： Ｈ−Ｗ （II） （上記式中、Ｗは前記一般式（Ｉ）で定義されたものと
同じ意味を表す）で表される化合物と、下記一般式（II
I ）：
【００１８】
【化５】 （上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記一般式（Ｉ）で定義
されたものと同じ意味を表すが、Ｒ１は場合によって一
般的な保護基によって保護されていてもよく、Ａは、塩
素原子、臭素原子などのハロゲン原子、または、ｐ−ト
ルエンスルフォニルオキシ基、メタンスルフォニルオキ
シ基などの脱離基を表す。）で表される化合物とを、反
応に関与しない溶媒（例えば、無水アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、
酸スカベンジャーおよび場合によって少量のヨウ化カリ
ウム存在下、２０〜１１０℃、好ましくは４０〜８０℃
の反応温度で、２〜２４時間、通常で２〜８時間、反応
させ、場合によって脱保護することによって得ることが
できる。
【００１９】また、上記反応に用いられる酸スカベンジ
ャーとしては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ炭酸塩、またはトリエチルアミンなど
の有機アミンなどが挙げられる。
【００２０】化合物の用途／医薬組成物 本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理
学的に許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
し、更に抗精神病作用の重要な作用機序と考えられるＤ
２受容体、および、鬱病・不安・精神分裂病を含めた中
枢神経系の精神・神経疾患と関連するとされている５Ｈ
Ｔ受容体との親和性が高い。従って、本発明による化合
物および薬理学的に許容される塩は向精神薬として用い
ることができる。なお、本明細書中において向精神薬と
は抗精神分裂病薬、抗不安薬、抗鬱薬を含むものとす
る。
【００２１】また、本発明による一般式（Ｉ）で表され
る化合物の一部は、循環器系を調節している５ＨＴ受容
体またはアドレナリン−α１受容体との親和性が高い化
合物が含まれる。従って本発明によるそのような化合物
および薬学的に許容される塩は、アドレナリン受容体ま
たはセロトニン受容体が関与する循環器系疾患治療薬と
しても用いることができる。
【００２２】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。
【００２３】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。
【００２４】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、などを用い
て常法により製造することができる。
【００２５】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【００２６】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐＨ調整剤、安定化剤などを添加して製造することがで
きる。
【００２７】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
５〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％程度で
ある。
【００２８】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回
または数回に分けて投与する。
【００２９】
【実施例】本発明を以下の実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。実施例１ ５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−４
−メチルチアゾール １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、４−メチル
−５−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチル）チ
アゾール（１２８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（９５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド３ｍｌに懸濁し、室温下で１２時間撹拌し
た。不溶物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮留去した。残
渣をクロロホルムに溶解し、水洗しその後溶媒を留去
し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製することにより、油状の標記化合物
６５ｍｇ（収率 ４１％）を得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４３
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，ピペラジンＣＨ２），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，ピペラジン），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．２，６．９Ｈｚ，Ａｒ），７．４８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，Ａｒ），７．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ），７．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ），８．５７（１Ｈ，ｓ，チ
アゾール）；ＭＷ ３４４．４８（Ｃ17Ｈ20Ｎ
４Ｓ２）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ３４４
（ｍ）+ 。 塩酸塩 ｍｐ ２２０〜２２３℃（dec.）。実施例２ ５−［２−［４−（６−フルオロ−１−ベン
ゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−４−メチルチアゾール １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフ
ェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は、実施例１
と同様の方法で合成した。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８６
（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．２，３．６Ｈ
ｚ，ピペリジンＣＨ２），２．０６（２Ｈ，ｍ，ピペリ
ジン），２．２５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．
７，１２．２Ｈｚ，ピペリジン），２．４２（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ３），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
Ｎ−ＣＨ２），２．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．０，
２．２Ｈｚ，ピペリジン），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＣＨ２），３．１３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１１．７Ｈｚ，ピペリジン），７．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
８．９，２．５Ｈｚ，Ａｒ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，Ａｒ），７．７１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，Ａｒ），８．５７（１
Ｈ，ｓ，チアゾール）；ＭＷ ３６０．５０（Ｃ19Ｈ21
Ｎ２Ｓ２Ｆ）；マススペクトル ＳＩＭＳ，ｍ／ｚ ３
６１（Ｍ＋１）+ 。 塩酸塩 ｍｐ ２０８℃（dec.）。実施例３ ５−［２−［４−（１Ｈ−ベンズトリアゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−４−メ
チルチアゾール １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）ピペリジンを用いた以外は、実施例１と同様の方
法で合成した。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０
（２Ｈ，ｍ，ピペリジン）、２．３７（２Ｈ，ｍ，ピペ
リジン），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５５
（２Ｈ，ｍ，ピペリジン），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，ＣＨ２），３．１８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２．２Ｈｚ，ピペリジン），４．７５（１Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝４．２，１１．７Ｈｚ，ピペリジン），７．３
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，Ａｒ），
７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，Ａ
ｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ），
８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ），８．６
０（１Ｈ，ｓ，チアゾール）；ＭＷ ３２７．４４（Ｃ
17Ｈ21Ｎ５Ｓ）；マススペクトル ＦＤＭＳ，ｍ／ｚ
３２７（Ｍ）+ 。 塩酸塩 ｍｐ ２２２℃（dec.）。実施例４ ２−アセチルアミノ−５−［２−［４−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−４−メチルチアゾール ４−メチル−５−（２−パラトルエンスルホニルオキシ
エチル）チアゾールに代えて２−アセチルアミノ−４−
メチル−５−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチ
ル）チアゾールを用いた以外は、実施例１と同様の方法
で合成した。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２１
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２６（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ３），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｎ−Ｃ
Ｈ２），２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピペラ
ジン），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ
Ｈ２），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピペラ
ジン），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈ
ｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．
２Ｈｚ，Ａｒ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ａｒ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａ
ｒ）；ＭＷ ４０１．５３（Ｃ19Ｈ23Ｎ５ＯＳ２）；マ
ススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４０１（Ｍ）+ ；ｍ
ｐ１７０〜１７２℃。実施例５ ２−アセチルアミノ−５−［２−［４−（６
−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］−４−メチルチアゾール ４−メチル−５−（２−パラトルエンスルホニルオキシ
エチル）チアゾールに代えて２−アセチルアミノ−４−
メチル−５−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチ
ル）チアゾールを用いた以外は、実施例２と同様の方法
で合成した。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９０
（２Ｈ，ｍ，ピペリジン），２．０４（２Ｈ，ｍ，ピペ
リジン），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２４
（２Ｈ，ｍ，ピペリジン），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
３），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ
２），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ２），２．９０（１Ｈ，ｍ，ピペリジン），３．１３
（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ピペリジン），
７．０９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４
１７．５４（Ｃ21Ｈ24Ｎ３ＯＳ２Ｆ）；マススペクトル
ＳＩＭＳ，ｍ／ｚ ７１８（Ｍ＋１）+ ；ｍｐ １９
３〜１９６℃。
【００３５】以上の化合物の構造を示せば次の表の通り
である。
【００３６】
【表１】 薬理試験 （１） 抗精神病作用 本発明による化合物の抗精神病作用を、メタンフェタミ
ンによって誘発されるマウスの自発運動量亢進に対する
抑制作用を指標として評価した。体重２５〜３５ｇのｄ
ｄＹ系雄性マウスを用い、１群３〜６匹とした。マウス
にメタンフェタミン２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、１５分
後に本発明化合物を腹腔内投与した。さらに１５分後に
マウスを運動量測定装置（室町機械：ＡＮＩＭＥＸ Ａ
ＵＴＯＭＫ−１１０）上に設置した透明アクリル箱（縦
横高さともに３０ｃｍ）に入れ、３０分間運動量を測定
した。比較対照薬としてハロペリドールおよびクロルプ
ロマジンの作用を同様に評価した。結果は表２に示され
るとおりである。
【００３７】 （２） 錐体外路系作用 本発明による化合物の錐体外路系作用をその代表的薬理
評価法であるカタレプシー惹起作用を指標として評価し
た。体重２５〜３５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用い、１
群３〜６匹とした。本発明化合物を腹腔内投与し、２
０、３０ならびに４０分後にカタレプシーの有無を判定
した。カタレプシーの有無の判定は３ｃｍの高さに水平
に渡した直径１ｍｍの鉄棒に前肢を強制的に掛けられた
マウスが、その不自然な状態を３０秒以上示した場合に
カタレプシー陽性とした。比較対照薬としてハロペリド
ールおよびクロルプロマジンの作用を同様に評価した。
結果は表３に示されるとおりである。
【００３８】 （３） 各種受容体との結合親和性 (a) ドパミン−Ｄ２受容体との結合親和性 ラット脳線条体Ｐ２画分を用いてＤ２受容体に対する本
発明化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を１０
倍量の０．３２Ｍシュークロース中でホモジナイズし、
９００×ｇ，１０分間の遠心分離により得られた上清を
さらに１１，５００×ｇで２０分間遠心分離した。得ら
れた沈渣にインキュベート緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ
ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＣａＣｌ２，ｐＨ ７．４）を加
えてさらに３９，９００×ｇで２０分間遠心分離し、得
られた沈渣をＰ２画分とした。これを［ 3Ｈ］スピペロ
ン０．１ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む２０倍
量の緩衝液中で３７℃で３０分間インキュベートし、反
応後ワットマンＧＦ／Ｂグラスフィルターで集めて、結
合［ 3Ｈ］スピペロン量を液体シンチレーションカウン
ターにより測定した。非特異的結合量は１０-5Ｍスルピ
リド共存下で測定し、本発明化合物１０-7Ｍにおける［
3Ｈ］スピペロンのＤ２受容体への結合阻害率を求め
た。結果は表４に示されるとおりである。
【００３９】 (b) セロトニン−５ＨＴ２受容体との結合親和性 ラット脳大脳皮質の５ＨＴ２受容体に対する本発明化合
物の親和性を次のように評価した。(a) と同様の方法に
よりＰ２画分を調製した。これを［ 3Ｈ］ケタンセリン
１ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で３７℃、
１５分間インキュベートし、反応後結合［ 3Ｈ］ケタン
セリン量を測定した。非特異的結合量は１０-5Ｍケタン
セリン共存下で測定し、本発明化合物１０-9Ｍにおける
［ 3Ｈ］ケタンセリンの５ＨＴ２受容体への結合阻害率
を求めた。結果は表５に示されるとおりである。
【００４０】 表５ セロトニン−５ＨＴ２受容体との結合親和性 化合物 １０-9Ｍにおける阻害率(%) 実施例２ ６５．１ クロルプロマジン １２．４ (e) アドレナリン−α１受容体との結合親和性 ラット大脳皮質膜画分のα１受容体に対する本発明化合
物の親和性を次のように評価した。ラット大脳皮質を１
０倍量の０．２５Ｍシュークロースに添加し、１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中でホモジ
ナイズし、４０，０００×ｇ，３０分間の遠心分離し得
られた沈渣に２０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ ７．４）を加えて膜画分標本を得た。これ
を［ 3Ｈ］プラゾシン ０．２ｎＭおよび各濃度の本発
明化合物を含む緩衝液中で２５℃，４５分間インキュベ
ートし、結合［ 3Ｈ］プラゾシン量を測定した。非特異
的結合量は１０-5Ｍプラゾシン共存下で測定し、本発明
化合物濃度１０-9Ｍにおける［ 3Ｈ］プラゾシンのアド
レナリン−α１受容体への結合阻害率を求めた。結果は
表６に示されるとおりである。
【００４１】 表６ アドレナリン−α１受容体との結合親和性 化合物 １０-9Ｍにおける阻害率(%) 実施例４ ５３．８ クロルプロマジン ５５．３ これらの結果から明らかなように、比較対照薬として評
価したハロペリドールおよびクロルプロマジンは抗メタ
ンフェタミン作用、即ち抗精神病作用を有してはいる
が、同時にカタレプシー惹起作用、即ち錐体外路系作用
も強いことが理解される。
【００４２】一方、本発明化合物のうち例えば実施例１
は比較対照薬と同様に抗精神病作用を有するとともに、
錐体外路系作用が非常に弱いことが明らかである。従っ
て、本発明化合物は抗精神病薬として安全域の広い薬物
といえる。
【００４３】加えて本発明化合物の中には、抗精神病作
用の重要な作用機序と考えられるＤ２受容体との結合親
和性が高い化合物（例えば実施例５）以外にも、うつ病
・不安など精神分裂病を含めた中枢神経系の精神・神経
疾患と関連するとされている５ＨＴ受容体との親和性の
高い化合物（例えば実施例２）あるいは循環器系を調節
しているα１受容体との親和性が高い化合物（例えば実
施例４）などが見いだされている。このことから本発明
化合物はＤ２、５ＨＴ２ならびにα１受容体が関与する
中枢神経系あるいは循環器系疾患への適応することも可
能と考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２７５ (72)発明者 村 瀬 健 史 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 福 田 芳 正 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
    び薬理学上許容されるその塩。 【化１】 〔上記式中、 ｎは、１〜４の整数を表し、 Ｒ１は、水素原子、または基−ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ
    10およびＲ11は、それぞれ独立して水素原子；低級アシ
    ル基；置換されていてもよい低級アルキル基；またはシ
    クロアルキル基を表す） Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を表し、 基Ｗは、下記の式（i)〜(iii) で表される基のいずれか
    を表す。 【化２】 （上記基中、 Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、 Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｚは、炭素原子または窒素原子を表す。）〕
  2. 【請求項２】Ｗが基（i)（ここでＸは、水素原子または
    ハロゲン原子を表し、 Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｚは、炭素原子または窒素原子を表す。）で表されるも
    のである、請求項１に記載の化合物および薬理学上許容
    される塩。
  3. 【請求項３】Ｗが基(ii)（ここでＸは、水素原子または
    ハロゲン原子を表し、 Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表す。）で表されるも
    のである、請求項１に記載の化合物および薬理学上許容
    される塩。
  4. 【請求項４】Ｗが基(iii) （ここでＸは、水素原子また
    はハロゲン原子を表す。）で表されるものである、請求
    項１に記載の化合物および薬理学上許容される塩。
  5. 【請求項５】５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチ
    アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ４−メチルチアゾール、 ５−［２−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェ
    ン−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−４−メ
    チルチアゾール、 ５−［２−［４−（１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イ
    ル）−１−ピペリジニル］エチル］−４−メチルチアゾ
    ール、 ２−アセチルアミノ−５−［２−［４−（１，２−ベン
    ゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エ
    チル］−４−メチルチアゾール、および２−アセチルア
    ミノ−５−［２−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチ
    オフェン−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−
    ４−メチルチアゾールから選択される、請求項１に記載
    の化合物および薬理学的に許容されるその塩。
  6. 【請求項６】少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか
    一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許
    容されるその塩を有効成分として含んでなる、向精神
    薬。
  7. 【請求項７】少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか
    一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許
    容されるその塩を有効成分として含んでなる、循環器系
    疾患治療薬。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996029330A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
EP0794185A4 (en) * 1994-11-25 1998-03-25 Meiji Seika Co BICYCLIC THIAZOLE COMPOUND
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US12338236B2 (en) 2022-01-29 2025-06-24 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders

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