JPH0827149A - ピリミジノン誘導体およびその塩 - Google Patents

ピリミジノン誘導体およびその塩

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JPH0827149A
JPH0827149A JP6157624A JP15762494A JPH0827149A JP H0827149 A JPH0827149 A JP H0827149A JP 6157624 A JP6157624 A JP 6157624A JP 15762494 A JP15762494 A JP 15762494A JP H0827149 A JPH0827149 A JP H0827149A
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methyl
atom
butyl
tetrahydro
quinazolin
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Pending
Application number
JP6157624A
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English (en)
Inventor
Yoshimasa Fukuda
芳正 福田
Yuko Nakatani
優子 中谷
Toshibumi Hasegawa
俊文 長谷川
Mio Miyashiro
美緒 宮代
Noriyuki Yamashita
宣之 山下
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物および薬
理学上許容されるその塩。 【化７】 （上記式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ1は水素原子
またはメチル基を表し、点線を伴った実線は、単結合ま
たは二重結合を表し、Ａは単結合の時は−ＣＨ2−、ま
たは−ＮＲ3−を表し、二重結合の時は＝ＣＨ−または
窒素原子を表す。） 【効果】前記化合物は錐体外路系作用が弱く副作用の少
ない抗精神薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】［発明の背景］
【産業上の利用分野】本発明は、向精神作用を有する化
合物、並びにこの化合物および薬理学上許容されるその
塩の少なくとも１種を有効成分として含んでなる、向精
神薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、類似のピリミジノン骨格を持つ誘
導体としては、キナゾリノン構造に関するものとして特
開昭６２−１３５４６４、Indian J. Pharm., 34, 72
(1972),J. Med. Chem., 12, 936 (1969)が知られている
が、いずれも限定されている。
【０００３】［発明の概要］
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、今般あ
る種のピリミジノン化合物が強い向精神作用を有するこ
とを見いだし本発明を完成させた。従って本発明は、向
精神作用を有する化合物を提供することを目的としてい
る。また本発明は、上記誘導体を含有してなる、向精神
薬を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
下記一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理学上許容
されるその塩である。
【０００５】
【化３】 ［上記式中、ｎは、１〜５の整数を表し、Ｒ1は、水素
原子またはメチル基を表し、点線を伴った実線は、単結
合または二重結合を表し、Ａは単結合の時は、ＣＨ2、
またはＮＲ3（Ｒ3は水素原子、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基または低級アルキル基を表す）を表し、二重
結合の時は＝ＣＨ−または窒素原子を表し、基Ｗは、下
記の式(i)〜(iii)で表される基のいずれかを表す。
【０００６】
【化４】 （上記基中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表
し、Ｂは、酸素原子、硫黄原子を表し、Ｄは、炭素原子
または窒素原子を表し、Ｅは、ＣＨまたは窒素原子を表
し、Ｒ2は水素原子または置換されていてもよいフェニ
ル基を表す。）
【０００７】前記一般式（Ｉ）で表される化合物または
その塩は、強い向精神作用を有する。従って、本発明に
よれば精神機能に有効に作用する向精神薬（抗精神病
薬、抗不安薬、抗欝薬など）を提供することができる。
【０００８】［発明の具体的な説明］一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、低級アルキル基とは、メチル基、エ
チル基、イソプロピル基など炭素の数が１〜６のアルキ
ルを意味し、アルコキシカルボニル基とは、エトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの炭素の数
が２〜７のアルコキシカルボニル基を意味し、アシル基
とは、アセチル基、プロピオニル基などの炭素の数が１
〜７のアシル基を意味し、基としてのハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をい
うものとする。
【０００９】一般式（Ｉ）において、Ｗは前記式(i)〜
(iii)で表される基を示す。Ｒ1の好ましい例としては、
メチル基が、Ｒ2の好ましい例としては、水素原子が、
Ｒ3の好ましい例としては、水素原子が挙げられる。
【００１０】本発明による化合物の好ましい例として
は、式(i)においてＸがフッ素原子または水素原子で、
Ｂが酸素原子または硫黄原子で、Ｄが炭素原子または窒
素原子で、Ｅが窒素原子またはＣＨである化合物、式(i
i)においてＸがフッ素原子または水素原子で、Ｒ2が水
素原子で、Ｅが窒素原子またはＣＨである化合物、式(i
ii)においてＸがフッ素原子である化合物が挙げられ
る。
【００１１】さらに本発明の好ましい化合物群の具体例
としては、３−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチア
ゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン、３−［４−［４−（６−フルオロ
−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メ
チル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、３−［４−［４−
（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３
−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン、３−［４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン、３−［４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン、３−［４−［４−（５−フルオロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−ピペリ
ジニル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、３−［３−
［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル］プロピル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−メチル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、３−［４−［４−（１Ｈ
−５−フルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１
−ピペリジニル］ブチル］−２−メチル−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン、７−［４−［４−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ブトキシカ
ルボニル−６−メチル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピ
リミジン−８−オン、７−［４−［４−（１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−
７Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−８−オンなど
が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物はその塩とすることができ
る。そのような塩としては、医学上許される非毒性塩が
挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化水素
塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシン、フェ
ニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００１３】一般式（Ｉ）の化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような方法で製造す
ることができる。本発明による一般式（Ｉ）の化合物
は、下記一般式（II）： Ｈ−Ｗ （II） （上記式中、Ｗは、前記一般式（Ｉ）で定義されたもの
と同じ意味を表す）で表される化合物と、下記一般式
（III）：
【００１４】
【化５】 （上記式中、Ｒ1、Ａおよび点線を伴った実線は前記一
般式（Ｉ）で定義されたものと同じ意味を表し、Ｙは、
塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、または、ｐ−
トルエンスルフォニルオキシ基、メタンスルフォニルオ
キシ基などの脱離基を表し、Ａがアミノ基の時は適当な
保護基、例えば、t-ブトキシカルボニル基、アシル基、
ｐ−メトキシベンジル基など、で保護し、反応の後、一
般的な方法で脱離する。）で表される化合物とを、反応
に関与しない溶媒（例えば、無水アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテトラ
ヒドロフラン）中で、酸スカベンジャーおよび場合によ
って少量のヨウ化カリウム存在下、２０〜１１０℃、好
ましくは４０〜８０℃の反応温度で、２〜２４時間、通
常で２〜６時間、反応させることによって得ることがで
きる。
【００１５】また、上記反応に用いられる酸スカベンジ
ャーとしては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ炭酸塩、またはトリエチルアミンなど
の有機アミンなどが挙げられる。
【００１６】化合物の用途／医薬組成物 本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理
学上許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有す
る。従って、本発明による化合物および薬理学上許容さ
れる塩は抗精神薬（抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬な
ど）として用いることができる。
【００１７】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。
【００１８】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。これらの
各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤、などを用いて常法により製造する
ことができる。
【００１９】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記
注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤な
どを添加して製造することができる。
【００２０】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
５〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％程度で
ある。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、
症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決
定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ，好ま
しくは５〜５００ｍｇであり、これを１日１回または数
回に分けて投与する。
【００２１】
【実施例】本発明を以下の実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。以下実施例で合成した化合物の化学構造式を表と
して示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例１ ３−［４−［４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］
ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル
−３Ｈ−キナゾリン−４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン（１２４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ），３−（４−
ブロモブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１７０ｍｇ，
０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７ｍｇ，
０．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍｌに懸
濁し、室温下で２４時間撹拌した。不溶物をろ過し、溶
媒を減圧下で濃縮留去した。残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−によって精製することにより、標記化合物２２０ｍ
ｇ（収率８８％）を得た。
【００２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６２−
１．８（８Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（６Ｈ，
ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．６８（４
Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピペラジンＣＨ2），３．
５６（４Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピペラジンＣ
Ｈ2），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣ
Ｈ2），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．
９，１．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝８．２，６．９，１．０Ｈｚ，Ａｒ），７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ４３７．６（Ｃ24Ｈ
31Ｎ5ＯＳ）；マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４３
７（Ｍ）+．；ｍｐ．１７３−１７５℃
【００２６】この結晶をジオキサンに溶解し、４規定の
塩酸を含むジオキサン溶液を加え、析出する沈澱を濾取
することにより目的とする塩酸塩を白色粉末として得
た。 塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４３７（Ｍ
−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．１９５℃ｄｅｃ．
【００２７】実施例２ ３−［４−［４−（６−フル
オロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフ
ェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は、実施例１
と同様の方法で合成した。
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６−１．
８８（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．０−２．０６（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），２．４２−２．５２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．
５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５３−２．５９（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ，ピ
ペリジンＣＨ），３．０４−３．１（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），４．０−４．０４（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2），７．
０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，２．５Ｈｚ，Ａ
ｒ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈ
ｚ，Ａｒ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．
０Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４５３．６（Ｃ26Ｈ32Ｎ3ＯＳ
Ｆ）；マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４５３（Ｍ）
+．
【００２９】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４５３（Ｍ−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．２４８℃ ｄｅ
ｃ．
【００３０】実施例３ ３−［４−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］ブチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）ピペリジンを用いた以外
は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６−１．
７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．７−１．８（６Ｈ，ｍ，
ＣＨ2），２．０２−２．２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．
４２−２．５１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．５４（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５４−２．５８（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），３．０２−３．１（３Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ2），７．０２−７．
０８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２２−７．２７（１Ｈ，
ｍ，Ａｒ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）．；ＭＷ ４３８．５（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ2Ｆ）；マス
スペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ４３８（Ｍ）+．；ｍｐ
１１７−１１９℃
【００３２】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４３８（Ｍ−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．２１５℃ ｄｅ
ｃ．
【００３３】実施例４ ３−［４−［４−（１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）
ピペラジンを用いた以外は、実施例１と同様の方法で合
成した。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−
１．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．４４−２．５（４
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．
５３−２．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．６５−２．
７１（４Ｈ，ｍ，ピペラジンＣＨ2），３．４８（４
Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピペラジンＣＨ2），４．
０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＮＣＨ2），７．０
４−７．０８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ａｒ），７．７１−７．７３（１
Ｈ，ｍ，Ａｒ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＭＷ
４２０．５（Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ）；マススペクトルＥＩ
ＭＳ，ｍ／ｚ ４２０（Ｍ）+．；ｍｐ．１８５−１８
７℃
【００３５】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４２１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．２１４℃ ｄ
ｅｃ．
【００３６】実施例５ ３−［４−［４−（６−フルオ
ロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メ
チル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル）ピペリジンを用いた以外は、実施例１と
同様の方法で合成した。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６−１．
７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（８Ｈ，ｍ），２．０
４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１４（２
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５（４Ｈ，ｍ）２．５４（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５２−２．６（２Ｈ，ｍ），
３．０４−３．１（３Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＮＣＨ2），６．８９（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝９．２，８．９，２．２Ｈｚ，Ａｒ），７．０
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，Ａｒ），
７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，Ａ
ｒ）；ＭＷ ４３７．５（Ｃ 25Ｈ32Ｎ5ＯＦ）；マスス
ペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４３７（Ｍ）+．；ｍｐ．
１７４−１７６℃
【００３８】実施例６ ３−［４−［４−（５−フルオ
ロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）ピペリジンを用いた以外は、実施
例１と同様の方法で合成した。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５９−
１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８（６Ｈ，
ｍ），２．１６（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，ＣＨ
2），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2），２．３８−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．５５
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５５−２．５７（２Ｈ，
ｍ），３．１３（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ
2），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ2）
４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ，ピペリジンＮＨ），
７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５５−
７．５９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６７−７．７０（１
Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４３８．５（Ｃ24Ｈ31Ｎ6Ｏ
Ｆ）；マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４３８（Ｍ）
+．；ｍｐ．１４０−１４１℃
【００４０】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４３８（Ｍ−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．２３４℃ ｄｅ
ｃ．
【００４１】実施例７ ３−［３−［４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］
プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（４−ブロモブチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの代わ
りに，３−（３−ブロモプロピル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ンを用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７−１．
８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．９１−２．０（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），２．５１−２．５６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．
５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．６８−２．７２（４
Ｈ，ｍ，ピペラジンＣＨ2），３．５３−３．５８（４
Ｈ，ｍ，ピペラジンＣＨ2），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ2），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，Ａｒ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
Ａｒ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａ
ｒ）；ＭＷ ４２３．６（Ｃ23Ｈ29Ｎ5ＯＳ）；マスス
ペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ４２３（Ｍ）+．；ｍｐ．
１２４−１２６℃．
【００４３】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４２３（Ｍ−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．１６５℃ ｄｅ
ｃ．
【００４４】実施例８ ３−［４−［４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］
ブチル］−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（４−ブロモブチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの代わ
りに，３−（４−ブロモブチル）−２−メチル−３Ｈ−
キナゾリン−４−オンを用いた以外は、実施例１と同様
の方法で合成した。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６８−
１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．７８−１．８６
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，ＮＣＨ2），２．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
２．６８−２．７０（４Ｈ，ｍ，ピペラジンＣＨ2），
３．５７（４Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ピペラジンＣ
Ｈ2），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣ
Ｈ2），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．
４２−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ），７．６９−７．７４（１
Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ａｒ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａ
ｒ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ
４３３．６（Ｃ24Ｈ27Ｎ 5ＯＳ）；マススペクトルＥＩ
ＭＳ，ｍ／ｚ ４３３（Ｍ）+．
【００４６】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４３３（Ｍ−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．２２４−２２６℃
【００４７】実施例９ ３−［４−［４−（１Ｈ−５−
フルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（５−フルオロ−１−ベンゾトリア
ゾール−１−イル）ピペリジンを、３−（４−ブロモブ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オンに代えて３−（４−ブロモ
ブチル）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを
用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６４−
１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．７８−１．８７
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．１６−２．１９（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2），２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），２．４０−２．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．
５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2），２．６
９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．１４（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝
１２．１Ｈｚ，ＣＨ2），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，ＮＣＨ2），４．７０（１Ｈ，ｍ，ピペリ
ジンＣＨ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），
７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３
Ｈｚ，Ａｒ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ），
７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．２５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４
３４．５（Ｃ24Ｈ27Ｎ6ＯＦ）；マススペクトルＥＩＭ
Ｓ，ｍ／ｚ ４３４（Ｍ）+．；ｍｐ．１２２−１２４
℃
【００４９】塩酸塩：マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
４２３（Ｍ−ＨＣｌ）+．；ｍｐ．２４７℃ ｄｅ
ｃ．
【００５０】実施例１０ ７−［４−［４−（１，２−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ブ
トキシカルボニル−６−メチル−７Ｈ−ピリド［３，４
−ｅ］ピリミジン−８−オン ３−（４−ブロモブチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの代わ
りに，７−（４−ブロモブチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ブトキシカルボニル−６−メチル−７
Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−８−オンを用い
た以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４８（９
Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．６１−１．７１（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2），１．７１−１．８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2），
２．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．６−２．６５（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．６８（４Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ，ピペラジンＣＨ2），３．５６（４Ｈ，ｂｔ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ，ピペラジンＣＨ2），３．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＣＨ2），４．０５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＣＨ2），４．３３（２Ｈ，ｂ
ｒ，ＣＨ2），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，
１．０，０．８Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１．０Ｈｚ，Ａｒ），７．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ５３８．７
（Ｃ28Ｈ38Ｎ6Ｏ3Ｓ）；マススペクトルＥＩＭＳ，ｍ／
ｚ ５３８（Ｍ）+．
【００５２】実施例１１ ７−［４−［４−（１，２−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−８−オ
ン ７−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ブトキシカルボニル−６−メチ
ル−７−ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−８−オン
（２８０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、濃塩酸０．１２ｍｌを加え室温下１時間撹拌
した。溶媒を減圧下で濃縮留去した後、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０と
し、有機層を分取した。溶媒を減圧下で濃縮留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
することにより、標記化合物１５０ｍｇ（収率６６％）
を得た。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１−
１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．７１−１．８（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．０４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），
２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2），
２．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．６０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2），２．６８（４Ｈ，ｂｔ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ，ピペラジンＣＨ2），３．１２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2），３．５６（４Ｈ，ｂ
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピペラジンＣＨ2），３．７９
（２Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ2），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，ＮＣＨ2），７．３３−７．３８（１Ｈ，
ｍ，Ａｒ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４３
８．６（Ｃ23Ｈ30Ｎ6ＯＳ）；マススペクトルＥＩＭ
Ｓ，ｍ／ｚ ４３８（Ｍ）+．；ｍｐ．１５９−１６０
℃．
【００５４】薬理試験 ［評価方法］ （１） 抗精神病作用 本発明による化合物の抗精神病作用を、メタンフェタミ
ンによって誘発されるマウスの運動量亢進に対する抑制
作用を指標とした。体重25〜35g の ddY系雄性マウスを
用い、１群3〜6匹とした。マウスにメタンフェタミン 2
mg/kgを皮下投与し、15分後に本発明化合物を腹腔内投
与した。さらに15分後にマウスを運動量測定装置（室町
機械 ANIMEX AUTO MK-110）上に設置した透明アクリル
箱（縦横高さともに30cm）に入れ、30分間運動量を測定
した。比較対照薬としてハロペリドールおよびクロルプ
ロマジンの作用も同様に評価した。結果は表３に示され
るとおりである。
【００５５】
【表３】抗メタンフェタミン作用 化合物名 ＥＤ50値(mg/kg,ip) 実施例１ ０．３８ ハロペリド−ル ０．１６ クロルプロマジン １．０５
【００５６】（２） 錐体外路系作用 本発明による化合物の錐体外路系作用をその代表的薬理
評価法であるカタレプシー惹起作用を指標とした。体重
25〜35gのddY 系雄性マウスを用い、１群3〜6匹とし
た。本発明化合物を腹腔内投与し、20, 30ならびに40分
後にカタレプシーの有無を判定した。カタレプシーの有
無の判定は 3cmの高さに水平に渡した直径1mm の鉄棒に
前肢を強制的に掛けられたマウスが、その不自然な状態
を30秒以上示した場合にカタレプシー陽性とした。比較
対照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジンの
作用も同様に評価した。結果は表４に示されるとおりで
ある。
【００５７】
【表４】カタレプシ−惹起作用 化合物名 ＥＤ50値(mg/kg,ip) 実施例１ ３８．４ ハロペリド−ル １．３ クロルプロマジン ６．２
【００５８】（３） 各種受容体との結合親和性 (a) ドパミン−Ｄ2受容体 ラット脳線条体Ｐ２画分を用いてＤ2受容体に対する本
発明化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を10倍
量の 0.32Mシュークロース中でホモジナイズし、900×
g，10分間の遠心分離により得られた上清をさらに 11,5
00×gで20分間遠心分離した。得られた沈渣にインキュ
ベート緩衝液（50mM Tris, 120mM NaCl, 5mM KCl, 1mM
MgCl2, 1mM CaCl2, pH 7.4）を加えてさらに 39,900×g
で20分間遠心分離して得られた沈渣をＰ２画分とした。
これを［3H］スピペロン 0.1nMおよび各濃度の本発明化
合物を含む緩衝液中で37℃で30分間インキュベートし、
反応後ワットマンGF/Bグラスフィルターで集めて、結合
［3H］スピペロン量を液体シンチレーションカウンター
により測定した。非特異的結合量は10-5M スルピリド共
存下で測定し、［3H］スピペロンのＤ2受容体に対する
特異的結合量を次式より求め阻害曲線からIC50値を算出
しKi値を求めた。特異的結合量＝総結合量−非特異的結
合量*結果は表５に示されるとおりである。
【００５９】
【表５】 ドパミン−Ｄ2受容体との結合親和性（Ｋｉ値）化合物名 実施例８ ３１．４ ハロペリド−ル １．８ クロルプロマジン ６．０
【００６０】(b) セロトニン−５-ＨＴ2受容体 ラット大脳皮質の５-ＨＴ2受容体に対する本発明化合物
の親和性を次のように評価した。 (a)と同様の方法によ
りＰ２画分を調製した。これを［3H］ケタンセリン 1nM
および各濃度の本発明化合物を含む50mM Tris/HCl 緩衝
液（pH 7.4）中で37℃, 15分間インキュベートし、反応
後結合［3H］ケタンセリン量を測定した。非特異的結合
量は10μMケタンセリン共存下で測定し、上記と同様の
方法によりKi値を求めた。結果は表６に示されるとおり
である。
【００６１】
【表６】 セロトニン−５-ＨＴ2受容体との結合親和性（Ｋｉ値）化合物名 実施例８ ４．７ ケタンセリン １．３
【００６２】これらの結果から明らかなように比較対照
薬として評価したハロペリドールおよびクロルプロマジ
ンは抗精神病作用を有してはいるが、同時にカタレプシ
ー惹起作用などの錐体外路系作用も強いことが理解され
る。
【００６３】一方、本発明化合物のうち例えば実施例１
は比較対照薬と同様に抗精神病作用を有するとともに、
錐体外路系作用が非常に弱いことが明らかである。従っ
て、本発明化合物は抗精神病薬として安全域の広い薬物
と考えられる。
【００６４】加えて本発明化合物の中には抗精神病作用
の重要な作用機序と考えられるＤ2受容体との結合親和
性が高い化合物（例えば実施例８）以外にも、うつ病・
不安など精神分裂病を含めた中枢神経系の精神・神経疾
患と関連するとされている５ＨＴ受容体との親和性が高
い化合物（例えば実施例１）などが見いだされている。
このことから本発明化合物はＤ2，５-ＨＴ2受容体が関
与する中枢神経系疾患への適応も考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２３９ 471/04 １１７ Ｚ (72)発明者 宮代 美緒 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 山下 宣之 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
    び薬理学上許容されるその塩 【化１】 ［上記式中、ｎは、１〜５の整数を表し、Ｒ1は、水素
    原子またはメチル基を表し、点線を伴った実線は、単結
    合または二重結合を表し、Ａは単結合の時は、−ＣＨ2
    −、または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、アシル基、アル
    コキシカルボニル基または低級アルキル基を表す。）を
    表し、二重結合の時は＝ＣＨ−または窒素原子を表し、
    基Ｗは、下記の式(i)〜(iii)で表される基のいずれかを
    表す。 【化２】 （上記基中、 Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、 Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｄは、炭素原子または窒素原子を表し、 Ｅは、ＣＨまたは窒素原子を表し、 Ｒ2は水素原子または置換されていてもよいフェニル基
    を表す。）
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、点線を伴った実線
    が単結合で、ＡがＮＲ3である請求項１に記載の化合物
    および薬理学上許容されるその塩。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）において、Ｗが基(i)（ここ
    でＸは、水素原子またはハロゲン原子を表し、 Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｄは、炭素原子または窒素原子を表し、 Ｅは、ＣＨまたは窒素原子を表す。）で表される請求項
    １に記載の化合物および薬理学上許容されるその塩。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）において、Ｗが基(ii)（ここ
    でＸは、水素原子またはハロゲン原子を表し、 Ｅは、ＣＨまたは窒素原子を表しＲ2は水素原子または
    置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表される
    請求項１に記載の化合物および薬理学上許容されるその
    塩。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ）においてＷが基(iii)（ここ
    でＸは、水素原子またはハロゲン原子を表す。）で表さ
    れる請求項１に記載の化合物および薬理学上許容される
    その塩。
  6. 【請求項６】３−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチ
    アゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キ
    ナゾリン−４−オン、 ３−［４−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェ
    ン−３−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾ
    リン−４−オン、 ３−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
    オキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］ブチ
    ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３
    Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−［４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル］ブチル］−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−［４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
    −３−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン
    −４−オン、 ３−［４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリア
    ゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キ
    ナゾリン−４−オン、 ３−［３−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン
    −４−オン、 ３−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−メチル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−［４−［４−（１Ｈ−５−フルオロ−ベンゾトリア
    ゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２
    −メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ７−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−２−ブトキシカルボニル−６−メチ
    ル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−８−オ
    ン、 ７−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−６−メチル−７Ｈ−ピリド［３，４
    −ｅ］ピリミジン−８−オンから選択される、請求項１
    記載の化合物および薬理学上許容されるその塩。
  7. 【請求項７】少なくとも１種の請求項１〜５のいずれか
    一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学上許容
    されるその塩を有効成分として含んでなる、向精神薬。
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