JPH0726231A

JPH0726231A - 粘着剤組成物及びそれを用いた経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH0726231A
Application number: JP8308294A
Authority: JP
Inventors: Sumiko Kawaguchi; 須美子川口; Seiji Yamaya; 誠司山家; Masaaki Minamoto; 政明源; Hiroko Shimozono; 浩子下園
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-04-21
Publication date: 1995-01-27

Abstract

(57)【要約】【目的】粘着力と凝集力のバランスがとれ、皮膚刺激
性の少ない粘着剤組成物、及び、それを用いた経皮吸収
製剤を提供する。【構成】アミド化合物を構成成分とする共重合体より
なる粘着剤及び無水マレイン酸を構成成分とする重合体
からなるか、又は、アミン化合物を構成成分とする共重
合体よりなる粘着剤及び無水マレイン酸を構成成分とす
る重合体からなる粘着剤組成物、並びに、支持体の片面
に、前記粘着剤組成物並びに薬物からなる粘着剤層が積
層されてなる経皮吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、粘着性に優れ、刺激性
の少ない粘着剤組成物、及び、それを用いた経皮吸収製
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、疾患の治療においては、薬物の経
口投与や注射投与によるのが一般的である。しかしなが
ら、通常、薬物の経口投与の場合、胃又は腸内のｐＨや
食物残渣の有無等の状態により薬物の吸収性が左右され
るため、その吸収量を一定に保つことは困難であり、薬
物の種類によっては、その血中濃度が急激に上昇して、
起立性貧血、頭痛等の副作用が生じることがある。ま
た、半減期の短い薬物の場合、有効血中濃度の持続時間
が短いため、充分な薬効を保持できない場合がある。

【０００３】上記問題を解決するため、薬剤を含有させ
た粘着剤層を支持体上に積層した製剤を皮膚に貼付し、
薬剤を体内に経皮的に投与する方法が知られている。例
えば、特公昭５４−１６５６６号公報には、薬物をカプ
セルに封入した貯蔵層を粘着剤層中に分散させた経皮吸
収製剤が提案されている。しかし、この経皮吸収製剤の
場合、貯蔵層に隣接する粘着剤層への薬物の拡散が律速
になり、薬物の放出性が低くなるという欠点があった。
さらに、カプセル化することにより製造工程が煩雑とな
り、コストが高くなるという欠点があった。

【０００４】経皮吸収製剤の特性としては、上記の他
に、皮膚に貼付後、一般に２４〜４８時間程度確実に密
着して、所要の薬物量が吸収されることが必要であり、
発汗時、入浴時にも密着し剥離しないことが必要であ
る。また、剥離時は痛くない程度の剥離力で引き剥がせ
ることも必要であり、粘着力が必要以上に強いと剥離時
に毛むしりや角質剥離が起きたり、皮膚の引っ張りによ
る機械的皮膚刺激を生じる。その結果、紅斑が発生し、
ひどい場合には痂皮形成や浮腫形成を伴ない、これが剥
離後も数日間続く場合もあるので、このような不都合を
できるだけ少なくする必要がある。また、経皮吸収製剤
を皮膚から剥離した後、皮膚面に粘着剤が残存しないこ
とも要求される。

【０００５】特開昭５８−１３４０２０号公報には、エ
ステル部分の炭素数が４〜１０のアクリル酸エステル８
５〜９９重量％及び（メタ）アクリル酸１〜１５重量％
からなる粘着剤組成物に薬物を含有させた経皮吸収製剤
が提案されている。しかし、この経皮吸収製剤の場合、
上記特性を有していて皮膚の引っ張りによる機械的皮膚
刺激は少ないが、長時間貼付すると（メタ）アクリル酸
成分の影響で皮膚刺激が発生するおそれがあるという欠
点があった。

【０００６】特開昭６１−１００５２０号公報には、２
−エチルヘキシルアクリレート４５モル％、ビニルピロ
リドン２０〜５５モル％及びエステル部分の炭素数が３
〜１２のアクリル酸エステル３５モル％以下からなり、
さらに多官能性モノマーを全モノマー重量の０．００５
〜０．５重量％含む粘着剤が提案されている。しかしこ
の粘着剤を用いた経皮吸収製剤は上記の特性を有しては
いるが、薬物放出性を向上させるために軟化剤、可塑剤
等を添加した場合、凝集力が不足し糊残りが生じるとい
う欠点があった。従って、優れた貼付剤を獲得するため
には、特に糊残りの問題を解決することが必要である。

【０００７】ところで、経皮吸収製剤においては、粘着
剤層の適当な凝集力を確保し、糊残りを無くすため、粘
着剤を架橋する方法が用いられてきた。例えば、粘着剤
自体を架橋剤等によって微架橋する方法や、粘着剤層を
形成した後に金属イオン架橋、ウレタン架橋、エポキシ
架橋、メラミン架橋又は過酸化物若しくは電子線照射に
よるラジカル反応で架橋する方法が知られている。しか
しながら、上記のような架橋法を適用すると、凝集力は
向上するが粘着剤の硬化により粘着性は低下し、貼付性
が悪くなるという欠点があった。

【０００８】このような架橋方法によらずに凝集力を向
上させる技術として、特開昭６３−１３５３２８号公報
には、水溶性高分子物質と、メトキシエチレン−無水マ
レイン酸共重合体の第一級アルコールモノエステルを含
有する経皮吸収製剤が提案されている。しかし、この経
皮吸収製剤の場合、粘着剤層の保型性を高めることがで
きるが、皮膚への粘着力が劣り、粘着剤の凝集力不足か
らくる貼付時のベトツキや皮膚への糊残りという欠点が
あった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、粘着力と凝集力のバランスがとれ、皮膚刺激性の少
ない粘着剤組成物、及び、それを用いた経皮吸収製剤を
提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、粘着剤
組成物を、アミド化合物を構成成分とする共重合体より
なる粘着剤及び無水マレイン酸を構成成分とする重合体
から構成するところに存する。

【００１１】上記アミド化合物には、第一級アミド、第
二級アミド及び第三級アミドが含まれる。上記第一級ア
ミドとは、カルボニル炭素と結合する窒素原子の２個の
置換基がともに水素原子のものをいう。上記第二級アミ
ドとは、カルボニル炭素と結合する窒素原子の１個の置
換基のみが水素原子の場合をいう。上記第三級アミドと
は、カルボニル炭素と結合する窒素原子の２個の置換基
がいずれも水素原子以外のものをいう。上記第三級アミ
ドには、鎖状アミドの他に、窒素原子が炭素数２〜７の
アルキレン基を介してカルボニル炭素と結合している環
状アミドを含む。

【００１２】上記第一級アミドとしては、例えば、アク
リルアミド、クロトンアミド、３，４−ブテンアミド等
が挙げられる。

【００１３】上記第二級アミドとしては、例えば、Ｎ−
メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ
−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセ
トアミド、Ｎ−ビニルプロピオンアミド、Ｎ−ビニルブ
タンアミド、Ｎ−ビニルペンタンアミド等が挙げられ
る。

【００１４】上記鎖状第三級アミドとしては、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジノルマルプ
ロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチル（メタ）
アクリルアミド等が挙げられ、上記環状第三級アミドと
しては、例えば、Ｎ−ビニルプロピオラクタム、Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリジノン
等が挙げられ、特にＮ−ビニル−２−ピロリドンが好適
に用いられる。

【００１５】上記第一級アミド、第二級アミド又は第三
級アミドは、単独で用いられてもよいし、併用されても
よい。

【００１６】上記第一級アミド、第二級アミド又は第三
級アミドの含有量は、少なくなると無水マレイン酸を構
成成分とする重合体の添加による凝集力増強効果が発現
しにくくなり、多くなると粘着力が低下するので、粘着
剤中１〜６０重量％が好ましく、より好ましくは５〜３
０重量％である。

【００１７】上記粘着剤は、上記アミド化合物を構成成
分とする共重合体であり、例えば、（メタ）アクリル酸
アルキルエステルとの共重合体；エチレン及び酢酸ビニ
ルとの共重合体；ポリブテン、ポリイソプレン、スチレ
ン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等のゴム系
ポリマーに対する、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン等の付加物等が挙げられ、特に（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルとの共重合体が好適に使用される。

【００１８】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メ
タ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、
（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブ
チル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、（メ
タ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル
酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）
アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、
（メタ）アクリル酸トリデシル、（メタ）アクリル酸ス
テアリル等が挙げられ、これらは単独で用いてもよい
し、併用されてもよい。

【００１９】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
との共重合体には、粘着剤の凝集力を高める目的で、多
官能モノマーを０．００５〜０．５重量％の範囲で共重
合させてもよい。

【００２０】上記多官能モノマーとしては、例えば、
１，６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニル
トルエン、ジアリルフタレート等が挙げられる。

【００２１】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
との共重合体を調製するには、通常、重合開始剤の存在
下で所要モノマーの溶液重合を行う。ただし、重合形態
はこれに限定されない。また、重合反応条件は主として
モノマーの種類により適宜選定される。溶液重合を行う
場合、例えば、所要モノマーの所定量に、酢酸エチル又
はその他の一般的な重合溶媒を加え、攪拌装置及び冷却
還流装置を備えた反応容器中でアゾビス系、過酸化物系
等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、
８〜４０時間反応させればよい。なお、上記モノマー及
び溶媒は一括投入してもよいし、適宜分割投入してもよ
い。重合開始剤は反応の進行状況に応じて、適宜分割投
入するのが望ましい。

【００２２】上記アゾビス系重合開始剤としては、例え
ば、２，２′−アゾビス−ｉｓｏ−ブチロニトリル、
１，１′−アゾビス（シクロヘキサン−１─カルボニト
リル）、２，２′−アゾビス−（２，４−ジメチルバレ
ロニトリル）等が挙げられ、上記過酸化物系重合開始剤
としては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイ
ル、ジ（ｔｅｒ−ブチル）パーオキサイド等が挙げられ
る。

【００２３】上記粘着剤には、必要に応じて、粘着付与
剤、可塑剤等が添加されてもよく、上記粘着付与剤とし
ては、例えば、水添ロジンエステル等のロジン系樹脂、
テルペン系樹脂、石油系樹脂、クマロン−インデン樹
脂、テルペン−フェノール樹脂等が挙げられ、ロジン系
樹脂が好適に使用される。

【００２４】上記可塑剤としては、例えば、オクタン酸
セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、
ステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチ
ル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、乳酸ミリス
チル等の一価アルコールの脂肪酸エステル；アジピン酸
ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチ
ル、コハク酸ジオクチル等の二塩基酸エステル；ジカプ
リン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリ
ル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂
肪酸トリグリセリド等の多価アルコール等の脂肪酸エス
テル、これらの脂肪酸エステルに相当する脂肪酸；グリ
セリン、ジグリセリン等の多価アルコール；炭素数４以
上のアルキレングリコール；アリルアルキルアルコー
ル；低分子量ポリビニルメチルエーテル；トリアセチ
ン；液状多糖類；炭素数１２以上のアルキルトリメチル
アンモニウムクロライド等の液状カチオン系界面活性
剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンアルキルエステル、脂肪酸ジエタノールアミ
ド、ソルビタンアルキルエステル、ソルビタンポリオキ
シエチレンアルキルエステル等の非イオン系界面活性
剤；ジメチルベタイン等の両性界面活性剤；液状アミノ
酸等が挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピル、パル
ミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪
酸トリグリセリド等の脂肪酸エステル、ポリエチレング
リコール及びトリアセチンが好適に使用される。

【００２５】上記可塑剤は、必要に応じて添加される
が、多くなると粘着剤の凝集力及び粘着力が低下するの
で、粘着剤層中５０重量％以下が好ましく、より好まし
くは４０重量％以下である。

【００２６】本発明で使用される無水マレイン酸を構成
成分とする重合体は、無水マレイン酸を含有するもので
あれば他の構成成分は特に限定されず、例えば、メトキ
シエチレン、エトキシエチレン等のビニルエーテルとの
共重合体；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリ
ル酸エチル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
の共重合体；スチレンとの共重合体；ポリエチレン、ポ
リプロピレン等のポリオレフィンとの共重合体；ポリブ
タジエン、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体等のゴム系ポリマーの無水マレ
イン酸付加物等が挙げられ、特にエトキシエチレンとの
共重合体、スチレンとの共重合体及びポリイソプレンの
無水マレイン酸付加物が好適に使用される。

【００２７】上記メトキシエチレンと無水マレイン酸と
の共重合体としては、例えば、ＧＡＮＴＲＥＺＡＮ
（Ｇ．Ａ．Ｆ．社製）が市販されており、そのグレード
としては、ＡＮ−１１９（固有粘度０．１〜０．５）、
ＡＮ−１３９（固有粘度１．０〜１．４）、ＡＮ−１４
９（固有粘度１．５〜２．０）、ＡＮ−１６９（固有粘
度２．６〜３．５）、ＡＮ−１７９（固有粘度３．５〜
４．５）等が挙げられ、ＡＮ−１１９（固有粘度０．１
〜０．５）及びＡＮ−１６９（固有粘度２．６〜３．
５）が好適に使用される。

【００２８】上記無水マレイン酸を構成成分とする重合
体の含有量は、無水マレイン酸を構成成分とする重合体
の成分及びその組成比によって異なり、一概には言えな
いが、一般的には、少なくなると粘着剤の凝集力向上効
果が小さくなり、多くなると粘着剤の凝集力は向上する
が粘着力が低下するので、粘着剤層中０．０１〜２０重
量％が好ましく、より好ましくは０．１〜５重量％であ
る。

【００２９】本発明３は、粘着剤組成物を、アミン化合
物を構成成分とする共重合体よりなる粘着剤及び無水マ
レイン酸を構成成分とする重合体から構成する。

【００３０】上記アミン化合物には、第一級アミン、第
二級アミン及び第三級アミンが含まれる。上記第一級ア
ミンとしては、例えば、アリルアミン、ｐ−アミノスチ
レン等が挙げられる。上記第二級アミンとしては、例え
ば、エチレンイミン、Ｎ−メチルアリルアミン等が挙げ
られる。上記第三級アミンとしては、例えば、２−ビニ
ルピリジン、４−ビニルピリジン、（メタ）アクリル酸
ジメチルアミノエチル等が挙げられ。

【００３１】上記第一級アミン、第二級アミン又は第三
級アミンは単独で用いられてもよいし、併用されてもよ
い。

【００３２】上記第一級アミン、第二級アミン又は第三
級アミンの含有量は、少なくなると無水マレイン酸を構
成成分とする重合体の添加による凝集力の増強効果が発
現しにくくなり、多くなると粘着力が低下するので、粘
着剤中１〜６０重量％が好ましく、より好ましくは５〜
３０重量％である。

【００３３】上記アミン化合物を構成成分とする共重合
体は、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
の共重合体；エチレン及び酢酸ビニルとの共重合体；ポ
リブテン、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体等のゴム系ポリマーに対する付
加物等が挙げられ、特に、（メタ）アクリル酸アルキル
エステルとの共重合体が好適に使用される。

【００３４】本発明４は、経皮吸収製剤を、支持体の片
面に、本発明の粘着剤組成物及び薬物からなる粘着剤層
を積層して構成する。

【００３５】上記支持体は、薬物が不透過性又は難透過
性のものであって柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸
セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共
重合体、エチレン−メチルアクリレート共重合体、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一
酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一
酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタ
ン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチ
レンテレフタレート等の樹脂フィルム；アルミニウムシ
ート等が挙げられ、これらの積層シートであってもよ
く、織布や不織布と積層されていてもよい。また、粘着
剤層との接着性を高める目的で、コロナ処理、プラズマ
放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりア
ンカーコート処理を施してもよい。

【００３６】上記粘着剤組成物に含有させる薬物は、経
皮的に生体膜を透過しうるものであれば特に限定され
ず、例えば、全身麻酔剤、睡眠・鎮痛剤、抗癲癇剤、解
熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮剤・覚醒
剤、鎮暈剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩
剤、自立神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン剤、抗ヒス
タミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、
血管収縮剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、
鎮咳去痰剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、ホルモン剤、
泌尿生殖器及び肛門用剤、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟
化剤、ビタミン剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止
剤、肝臓疾患用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿
病用剤、抗悪性腫瘍剤、放射性医薬品、漢方製剤、抗生
物質、化学療法剤、駆虫剤・抗原虫剤、麻薬等が挙げら
れる。

【００３７】上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、ア
セトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジク
ロフェナックナトリウム、フルフェナム酸、アスピリ
ン、サリチル酸ナトリウム、アミノピリン、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルピプ
ロフェン、ケトプロフェン、アンフェナックナトリウ
ム、メピリゾール、インドメタシン、ペンタゾシン、ピ
ロキシカム等が挙げられ上記ステロイド系抗炎症剤とし
ては、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、
デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等が挙
げられる。

【００３８】上記血管拡張剤としては、例えば、塩酸ジ
ルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソ
ルビド、トラジピル、ニコランジル、ニトログリセリ
ン、乳酸プレニラミン、モルシドミン、亜硝酸アミル、
塩酸トラゾリン等が挙げられる。上記不整脈用剤として
は、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、
塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノ
ロール、ナドロール、酒石酸メトプロロール、アジマリ
ン、ジソピラミド、塩酸メキシレチン等が挙げられる。
上記血圧降下剤としては、例えば、塩酸エカラジン、イ
ンダパミド、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩
酸ラベタロール、カプトプリル、酢酸グアナベンズ、メ
ブタメート、硫酸ベタニジン等が挙げられる。上記鎮咳
去痰剤としては、例えば、クエン酸カルベタペンタン、
クロペラスチン、タンニン酸オキセラジン、塩酸クロブ
チノール、塩酸クロフェダノール、塩酸ノスカピン、塩
酸エフェドリン、塩酸イソプロテレノール、塩酸クロル
プレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸プロカテロ
ール、塩酸ツロブテロール、塩酸クレンブテロール、フ
マル酸ケトチフェン等が挙げられる。

【００３９】上記抗悪性腫瘍剤としては、例えば、シク
ロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、マ
イトマイシンＣ、塩酸プロカルバジン、ドキシフルリジ
ン、ラニムスチン等が挙げられる。上記局所麻酔剤とし
ては、例えば、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイ
ン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプ
ロカイン、塩酸プロピトカイン等が挙げられる。上記ホ
ルモン剤としては、例えば、プロピルチオウラシル、チ
アマゾール、酢酸メテノロン、エストラジオール、エス
トリオール、プロゲステロン等が挙げられる。上記抗ヒ
スタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェノンヒドラミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩
酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げ
られる。上記血液凝固阻止剤としては、例えば、ワルフ
ァリンカリウム、塩酸チクロピジン等が挙げられる。

【００４０】上記鎮痙剤としては、例えば、臭化メチル
アトロピン、スコポラミン等が挙げられる。上記全身麻
酔剤としては、例えば、チオペンタールナトリウム、ペ
ントバルビタールナトリウム等が挙げられる。上記睡眠
・鎮痛剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素、アモ
バルビタール、フェノバルビタール等が挙げられる。上
記抗癲癇剤としては、例えば、フェニトインナトリウム
等が例示される。上記興奮剤・覚醒剤としては、例え
ば、塩酸メタンフェタミン等が挙げられる。上記鎮暈剤
としては、例えば、塩酸ジフェンドール、メシル酸ベタ
ヒスチン等が挙げられる。

【００４１】上記精神神経用剤としては、例えば、塩酸
クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩
酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等
が挙げられる。上記骨格筋弛緩剤としては、例えば、塩
酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等が挙げられる。
上記自立神経用剤としては、例えば、臭化ネオスチグミ
ン、塩化ベタネコール等が挙げられる。上記抗パーキン
ソン剤としては、例えば、塩酸アマンタジン等が挙げら
れる。上記利尿剤としては、例えば、ヒドロフルメチア
ジド、イソソルビド、フロセミド等が挙げられる。

【００４２】上記血管収縮剤としては、例えば、塩酸フ
ェニレフリン等が挙げられる。上記呼吸促進剤として
は、例えば、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロ
キソン等が挙げられる。上記消化性潰瘍治療剤として
は、例えば、臭化グリコピロニウム、プログルミド、塩
酸セトラキサート、シメチジン、スピゾフロン等が挙げ
られる。上記利胆剤としては、例えば、ウルソデスオキ
シコール酸、オサルミド等が挙げられる。上記泌尿生殖
器及び肛門用剤としては、例えば、ヘキサミン、スパル
テイン、ジノプロスト、塩酸リトドリン等が挙げられ
る。上記寄生性皮膚疾患用剤としては、例えば、サリチ
ル酸、シクロピロクスオラミン、塩酸クロコナゾール等
が挙げられる。

【００４３】上記皮膚軟化剤としては、例えば、尿素等
が挙げられる。上記ビタミン剤としては、例えば、カル
シトリオール、塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナト
リウム、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテ
ノール、アスコルビン酸等が挙げられる。上記無機質製
剤としては、例えば、塩化カルシウム、よう化カリウ
ム、よう化ナトリウム等が挙げられる。上記止血剤とし
ては、例えば、エタンシラート等が挙げられる。上記肝
臓疾患用剤としては、例えば、チオプロニン等が挙げら
れる。上記習慣性中毒用剤としては、例えば、シナアミ
ド等が挙げられる。上記痛風治療剤としては、例えば、
コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等が挙
げられる。

【００４４】上記糖尿病用剤としては、例えば、トルブ
タミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリウム、グ
リブゾール、塩酸ブホルミン、インスリン等が挙げられ
る。上記抗生物質としては、例えば、ベンジルペニシリ
ンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナ
トリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピリシ
ン、カルベニシリンナトリウム、セファロリジン、セフ
ォキシチンナトリウム、エリスロマイシン、クロラムフ
ェニコール、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サ
イクロセリン等が挙げられる。上記化学療法剤として
は、例えば、イソニアジド、ピラジナミド、エチオナミ
ド等が挙げられる。上記麻薬としては、例えば、塩酸モ
ルヒネ、りん酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン
等が挙げられる。

【００４５】上記薬物の含有量は、薬物の種類、製剤の
使用目的に応じて適宜決定されるが、少なくなると薬効
が低下し、多くなると粘着性が低下することから、粘着
剤層中０．０１〜５０重量％が好ましい。薬物が粘着剤
層中で過飽和状態で存在したり、結晶が析出した状態で
存在していても特に支障はない。また、薬物を吸収促進
剤とともにカプセル化したり、薬物貯蔵層を設けてもよ
い。

【００４６】本発明の粘着剤層の厚みは、特に限定され
るものではないが、薄くなると薬物を多量に添加せねば
ならず、粘着力が低下し、厚くなると支持体付近の粘着
剤中に存在する薬物が粘着剤層表面に拡散しにくくな
り、薬物放出率が低下するので、１０〜２００μｍが好
ましい。

【００４７】本発明の経皮吸収製剤の製造には、従来公
知の粘着テープの製造方法が使用でき、例えば、溶剤塗
工法、その他ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法
等が挙げられる。溶液塗工を行う場合、例えば、粘着
剤、薬物及び無水マレイン酸を構成成分とする重合体を
所定量、酢酸エチル等の溶液に溶解又は分散させ、得ら
れた液を支持体上に塗布・乾燥する方法、剥離紙上に塗
布・乾燥した後支持体上に転写する方法等が好適に使用
される。

【００４８】

【作用】本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤組成物
に特定の構成成分を有する共重合体と無水マレイン酸を
構成成分とする重合体を用いたことによる皮膚に対する
作用機序は、つぎのように考えられる。

【００４９】特定の構成成分を有する共重合体と無水マ
レイン酸を構成成分とする重合体を用いることにより、
単位面積あたり及び単位時間あたりの薬物の放出量並び
に皮膚内部への移行量が向上する。これは、無水マレイ
ン酸を構成成分とする重合体が粘着剤の凝集力を向上さ
せた上で適度の粘着力を保持する働きをするとともに、
皮膚に影響を与え、角質層のバリアー機能を低下させる
ためであると考えられる。また、無水マレイン酸を構成
成分とする重合体は粘着剤の流動性を低下させるにもか
かわらず、粘着剤層中の薬物の拡散速度の低下を招かな
い。その結果、粘着剤層と皮膚との間の薬物の分配係数
が変化し、又は、皮膚中における薬物の拡散速度が高め
られ、薬物の放出量が向上し、所要量の薬物が容易に皮
膚を透過して体内循環系に吸収されることとなる。

【００５０】上述の作用機序により、面積あたりの有効
投与量が大きくなり、従来品より小さい面積の経皮吸収
製剤で同一の効果が得られることとなり、皮膚刺激に敏
感な人においても紅斑を生じることがないか、又は、紅
斑の面積が縮小される。また、製剤の面積が小さくてす
むため、貼付操作が容易であり、貼付による違和感もな
い。

【００５１】

【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、以下「部」とあるのは「重量部」を意味す
る。

【００５２】実施例１アクリル酸２−エチルヘキシル３０２部、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン９８部及び酢酸エチル４００部を攪拌装
置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、
攪拌及び窒素置換しながら８０℃に昇温した。過酸化ラ
ウロイル２部をシクロヘキサン１００部に溶解した溶液
を１０分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、
重合を開始した。残部の９を反応開始後２時間目から１
時間間隔で添加し、添加終了後、さらに２時間反応させ
た。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸
エチルを５０部づつ５回添加した。反応終了後、冷却
し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度３５重量
％、粘度１．５×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得た。得
られた溶液に、薬物としてインドメタシン、可塑剤とし
てミリスチン酸イソプロピル及びメトキシエチレン−無
水マレイン酸共重合体（ＧＡＮＴＲＥＺＡＮ−１１
９、Ｇ．Ａ．Ｆ社製）を全固形分（アクリル系共重合
体、可塑剤、薬物及び無水マレイン酸を構成成分とする
重合体の重量和）中の濃度がそれぞれ３重量％、３０重
量％及び２重量％となるように加えて、液全体をディゾ
ルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合
液をシリコン処理した厚さ３５μｍのＰＥＴフィルム上
に乾燥後の粘着剤層の厚みが８０μｍになるように塗布
し、乾燥させ、次いで厚さ３５μｍのＰＥＴ／ＥＶＡ積
層フィルムのポリエチレンテレフタレート層上に上記粘
着剤層をラミネートして経皮吸収製剤を得た。この経皮
吸収製剤を腰に痛みを有する成人男子５人の腰部に貼付
したところ、２〜４時間後に症状の改善がみられた。

【００５３】評価得られた経皮吸収製剤について、以下の評価を行い、結
果を表１に示した。刺激性成人男子５人の上腕部に各経皮吸収製剤を貼付し、２４
時間後に剥離した。剥離して１時間後の皮膚の状態を目
視で観察して、下記評価基準により評価し、５人の評点
の総和の平均値を指数とした。（評価基準）０：紅斑なし１：かろうじて識別できる程度のごく軽度の紅斑２：明らかな紅斑３：中程度の紅斑４：深紅色の強い紅斑糊残り成人男子５人の上腕部に各経皮吸収製剤を貼付し、２４
時間後に剥離した。剥離直後の皮膚上の糊残りの状態を
目視で観察して、下記評価基準により評価した。なお、
糊残りとは、皮膚に粘着剤が付着した状態をいう。（評価基準） ○：全員に糊残りなし、△：１〜４人に糊残りあり、
×：全員に糊残りあり

【００５４】実施例２、３粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表１に示す配合としたこと以外は、実施例１と同
様に操作し経皮吸収製剤を得、評価をした。結果を表１
に示す。この経皮吸収製剤を腰に痛みを有する成人男子
５人の腰部に貼付したところ、２〜４時間後に症状の改
善がみられた。

【００５５】実施例４粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表１に示す配合とし、固形分濃度３７重量％、粘
度１．７×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例１と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表１に示す。

【００５６】比較例１粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表１に示す配合としたこと以外は、実施例１と同
様に操作し経皮吸収製剤を得、評価をした。結果を表１
に示す。

【００５７】比較例２粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表１に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．０×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例１と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表１に示す。

【００５８】表１〜４中、ＥＨＡは２−エチルヘキシル
アクリレートを、ＮＶＢＡはＮ−ビニル−ブタンアミド
を、ＡＡＭはアクリルアミドを、ＶＰはＮ−ビニル−２
−ピロリドンを、ＶＡは酢酸ビニルを、ＮＡＡはＮ，Ｎ
−ジメチルアクリルアミドを、ＮＶＰＰはＮ−ビニル−
２−ピペリジノンを、ＡＬＡはアリルアミンを、ＶＰＹ
は４−ビニルピリジンを、ＡＡはアクリル酸をそれぞれ
表す。Ａ〜Ｄは無水マレイン酸を構成成分とする重合体
（以下「無水マレイン酸含有重合体」ともいう）を表わ
し、ＡはＧＡＮＴＲＥＺＡＮ−１１９（Ｇ．Ａ．Ｆ．
社製メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体）を、
ＢはＧＡＮＴＲＥＺＡＮ−１６９（Ｇ．Ａ．Ｆ．社製メ
トキシエチレン−無水マレイン酸共重合体）を、Ｃはポ
リイソプレン−無水マレイン酸（無水マレイン酸の１５
％付加物）を、Ｄはスチレン−無水マレイン酸共重合体
をそれぞれ表わす。Ｅはミリスチン酸イソプロピルを、
Ｆはポリエチレングリコールを、Ｇはポリプロピレング
リコールをそれぞれ表わす。Ｈはインドメタシンを、Ｉ
はケトプロフェンを、ＪはビタミンＥを、Ｋはニフェジ
ピンを、それぞれ表わす。

【００５９】

【表１】

【００６０】実施例５粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表２に示す配合とし、薬物を用いなかったこと以
外は、実施例１と同様に操作し経皮吸収製剤を得た。

【００６１】評価得られた経皮吸収製剤を用いて以下の評価を行い、結果
を表２〜４に示した。保持力ＪＩＳＺ０２３７−１９８０に準拠し、各製剤の保
持力を測定し、粘着剤の凝集力を評価した。本方法にお
いて、皮膚への貼付に対して充分な凝集を持つものは、
保持力として約２０分以上を示す。刺激性日本白色種のウサギの脱毛した背部にテープ剤の試験片
（面積１０ｃｍ²）を貼付し、２４時間後、これを剥離
し、剥離直後及び剥離１時間後の皮膚の紅斑状態を目視
で観察した。なお、本試験において浮腫及び痂皮の形成
は認められなかった。繰り返し回数は各製剤毎に４回と
した。紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で
評価した。０：紅斑なし１：かろうじて識別できるごく軽度の紅斑２：明らかな紅斑３：中程度の紅斑４：深紅色の強い紅斑各回における評点の総和を繰り返し回数４で割った平均
値を各々のテープ製剤の皮膚刺激指数とした。

【００６２】糊残り上記刺激性の試験と同じ操作で、ウサギの皮膚にテープ
製剤を２４時間貼付し、剥離直後の糊残りの有無を目視
で観察した。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。評
価基準は下記の通りである。０：糊残りなし１：ごく一部に糊残りを認める２：明らかに糊残りを認める平均値（評価点の総和を繰り返し回数４で割った値）を
各製剤の糊残り指数とした。

【００６３】実施例６、７、９〜１１、１５粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表２に示す配合としたこと以外は、実施例５と同
様に操作し経皮吸収製剤を得、評価をした。結果を表２
に示す。

【００６４】実施例８、１３粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表２に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．１×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表２に示す。

【００６５】実施例１２粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表２に示す配合とし、固形分濃度３７重量％、粘
度１．７×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表２に示す。

【００６６】実施例１４粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表２に示す配合とし、固形分濃度３５重量％、粘
度１．４×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表２に示す。

【００６７】実施例１６粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表３に示す配合としたこと以外は、実施例５と同
様に操作し経皮吸収製剤を得、評価をした。結果を表３
に示す。

【００６８】実施例１７粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表３に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．１×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表３に示す。

【００６９】比較例３〜５、８〜１０粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表３に示す配合としたこと以外は、実施例５と同
様に操作し経皮吸収製剤を得、評価をした。結果を表３
に示す。

【００７０】比較例６粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表３に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．１×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表３に示す。

【００７１】比較例７粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表３に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．０×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表３に示す。

【００７２】比較例１１粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表３に示す配合とし、固形分濃度３７重量％、粘
度１．７×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表３に示す。

【００７３】比較例１２、１７粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表４に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．１×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表４に示す。

【００７４】比較例１３粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表４に示す配合とし、固形分濃度３５重量％、粘
度１．４×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表４に示す。

【００７５】比較例１４、１８粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表４に示す配合とし、固形分濃度３２重量％、粘
度１．０×１０⁴ｃｐｓの粘着剤溶液を得たこと以外
は、実施例５と同様に操作し経皮吸収製剤を得、評価を
した。結果を表４に示す。

【００７６】比較例１５、１６粘着剤、無水マレイン酸を構成成分とする重合体及び添
加物を表４に示す配合としたこと以外は、実施例５と同
様に操作し経皮吸収製剤を得、評価をした。結果を表４
に示す。

【００７７】表１〜表３の実施例からも、本発明の製剤
は低刺激性を維持しつつ、良好な凝集力を有し、従来技
術の大きな問題点であった凝集力不足による糊残りが解
消されたことが明らかであった。

【００７８】

【表２】

【００７９】

【表３】

【００８０】

【表４】

【００８１】

【発明の効果】本発明の粘着剤組成物及び経皮吸収製剤
は、上述の通りの構成であるので、薬物の放出性を高
め、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を経皮的
に吸収させることができ、また、粘着力と凝集力のバラ
ンスがとれた良好な貼付性を示すため、剥がす際に、糊
残りがなく、皮膚表面の角質層の損傷、毛むしり等の機
械的刺激等による皮膚刺激を低減できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アミド化合物を構成成分とする共重合体
よりなる粘着剤及び無水マレイン酸を構成成分とする重
合体からなることを特徴とする粘着剤組成物。
【請求項２】アミド化合物がＮ−ビニル−２−ピロリ
ドンである請求項１記載の粘着剤組成物。
【請求項３】アミン化合物を構成成分とする共重合体
よりなる粘着剤及び無水マレイン酸を構成成分とする重
合体からなることを特徴とする粘着剤組成物。
【請求項４】支持体の片面に、請求項１、２又は３記
載の粘着剤組成物及び薬物からなる粘着剤層が積層され
てなることを特徴とする経皮吸収製剤。