JPH07267947A - 抗ヒスタミン化合物とその製造プロセスおよび抗ヒスタミン化合物含有の薬剤 - Google Patents
抗ヒスタミン化合物とその製造プロセスおよび抗ヒスタミン化合物含有の薬剤Info
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- JPH07267947A JPH07267947A JP6275617A JP27561794A JPH07267947A JP H07267947 A JPH07267947 A JP H07267947A JP 6275617 A JP6275617 A JP 6275617A JP 27561794 A JP27561794 A JP 27561794A JP H07267947 A JPH07267947 A JP H07267947A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 テルフェナジンあるいは従来の抗ヒスタミン
剤に比べ、副作用が飛躍的に少なく、高い抗ヒスタミン
活性を有し、効果が長期にわたり持続する抗ヒスタミン
剤、およびその製造方法を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ1がテトラゾール環の位置１あるいは２にあ
り、Ｈあるいは１から６個の炭素原子を有する直鎖ある
いは枝分かれしたアルキル基を示し、Ｒ2およびＲ3は互
いに異なり、ＨおよびＯＨのどちらかである〕で表され
るテルフェナジン誘導体、および薬剤的基準にかなった
該誘導体の塩から構成される。
剤に比べ、副作用が飛躍的に少なく、高い抗ヒスタミン
活性を有し、効果が長期にわたり持続する抗ヒスタミン
剤、およびその製造方法を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ1がテトラゾール環の位置１あるいは２にあ
り、Ｈあるいは１から６個の炭素原子を有する直鎖ある
いは枝分かれしたアルキル基を示し、Ｒ2およびＲ3は互
いに異なり、ＨおよびＯＨのどちらかである〕で表され
るテルフェナジン誘導体、および薬剤的基準にかなった
該誘導体の塩から構成される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン活性を有
するテルフェナジン誘導体、その製造プロセス、および
関連の薬剤に関する。
するテルフェナジン誘導体、その製造プロセス、および
関連の薬剤に関する。
【０００２】
【従来例】テルフェナジン、つまりα−［４−（１，１
−ジメチルエチル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールは、種々
の製品（SeldaneやTeldaneという商品名）として市販さ
れている抗ヒスタミン化合物であり、ヒスタミン感作性
レセプタＨ1の選択性拮抗薬として知られており、また
季節的なアレルギー性鼻炎やヒスタミン感受型の他の疾
病の治療に使用される。
−ジメチルエチル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールは、種々
の製品（SeldaneやTeldaneという商品名）として市販さ
れている抗ヒスタミン化合物であり、ヒスタミン感作性
レセプタＨ1の選択性拮抗薬として知られており、また
季節的なアレルギー性鼻炎やヒスタミン感受型の他の疾
病の治療に使用される。
【０００３】テルフェナジンは、従来の抗ヒスタミン
剤、例えばクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、
プロメタジン、トリプロリジン等に比べて選択抗アレル
ギー性があると考えられている。すなわち、テルフェナ
ジンは抗コリン作用、抗セロトニン作動性、抗アドレナ
リン作動性、そして抗ヒスタミンタイプの精神作用の混
乱、鎮静、喉の乾きなどのような重大で厄介な副作用も
なく中枢神経系に作用する（J.K.Woodward, N.L.Munro,
Arzneim. Forsch. Drug Res., 32,1154, 1982;A.N. Ni
cholson, Arzneim. Forsch. Drug Res., 32, 1191, 199
2 参照）。にもかかわらず、肝臓病を患っている患者
あるいは、代謝を遅延させる薬（ケトコナゾール、エリ
トロマイシン）を投与されている患者では、テルフェナ
ジンは心拍に影響を与え、これが時に致命的な結果とな
り得る（Chem. Eng. News. P.26. 1993年6月）。
剤、例えばクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、
プロメタジン、トリプロリジン等に比べて選択抗アレル
ギー性があると考えられている。すなわち、テルフェナ
ジンは抗コリン作用、抗セロトニン作動性、抗アドレナ
リン作動性、そして抗ヒスタミンタイプの精神作用の混
乱、鎮静、喉の乾きなどのような重大で厄介な副作用も
なく中枢神経系に作用する（J.K.Woodward, N.L.Munro,
Arzneim. Forsch. Drug Res., 32,1154, 1982;A.N. Ni
cholson, Arzneim. Forsch. Drug Res., 32, 1191, 199
2 参照）。にもかかわらず、肝臓病を患っている患者
あるいは、代謝を遅延させる薬（ケトコナゾール、エリ
トロマイシン）を投与されている患者では、テルフェナ
ジンは心拍に影響を与え、これが時に致命的な結果とな
り得る（Chem. Eng. News. P.26. 1993年6月）。
【０００４】心臓への悪影響は、テルフェナジンの代謝
が上記薬剤の投与により遅延することに原因があると仮
定できる。人体におけるテルフェナジンの生体内変化は
一続きの代謝産物を作りだす。この主役は４−［−１−
ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジフェニル−メチ
ル）ピペリジニル］ブチル−α、α−ジメチルフェニル
酢酸とアザシクロノールである。
が上記薬剤の投与により遅延することに原因があると仮
定できる。人体におけるテルフェナジンの生体内変化は
一続きの代謝産物を作りだす。この主役は４−［−１−
ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジフェニル−メチ
ル）ピペリジニル］ブチル−α、α−ジメチルフェニル
酢酸とアザシクロノールである。
【０００５】カルボキシル化した代謝産物は強い抗ヒス
タミン活性を示し、その２つの鏡像異性体の一方は心臓
に有害な現象の原因と推定されている。生物体において
は、カルボキシル化した代謝産物は、最適な治療活動が
完了する前にその代謝産物の排出を援助する様々な代謝
反応（例えば接合反応）を受ける。
タミン活性を示し、その２つの鏡像異性体の一方は心臓
に有害な現象の原因と推定されている。生物体において
は、カルボキシル化した代謝産物は、最適な治療活動が
完了する前にその代謝産物の排出を援助する様々な代謝
反応（例えば接合反応）を受ける。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はテルフ
ェナジンあるいは従来の抗ヒスタミン剤に比べ、副作用
が飛躍的に少なく、高い抗ヒスタミン活性を有し、効果
が長期にわたり持続する抗ヒスタミン剤を提供するこ
と、およびその製造方法。
ェナジンあるいは従来の抗ヒスタミン剤に比べ、副作用
が飛躍的に少なく、高い抗ヒスタミン活性を有し、効果
が長期にわたり持続する抗ヒスタミン剤を提供するこ
と、およびその製造方法。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、別紙に示した
化学式（１）のテルフェナジン誘導体およびその薬学的
条件に合った塩を提供することにより、上記課題を解決
する。化学式（１）において、Ｒ1はテトラゾール環の
位置１あるいは２にあり、Ｈあるいは、１乃至６個の炭
素原子を有する直鎖または枝別れしたアルキル基を表
し、Ｒ2およびＲ3は互いに異なり、ＨとＯＨより選択さ
れるものである。Ｒ1＝Ｈの時、構造式は別紙の式
（１）Ａ、（１）Ｂであり、ここでＲ1＝Ｈはそれぞ
れ、位置１および位置２にあり、同じ化合物の２つの互
変体である。
化学式（１）のテルフェナジン誘導体およびその薬学的
条件に合った塩を提供することにより、上記課題を解決
する。化学式（１）において、Ｒ1はテトラゾール環の
位置１あるいは２にあり、Ｈあるいは、１乃至６個の炭
素原子を有する直鎖または枝別れしたアルキル基を表
し、Ｒ2およびＲ3は互いに異なり、ＨとＯＨより選択さ
れるものである。Ｒ1＝Ｈの時、構造式は別紙の式
（１）Ａ、（１）Ｂであり、ここでＲ1＝Ｈはそれぞ
れ、位置１および位置２にあり、同じ化合物の２つの互
変体である。
【０００８】上記した「薬学的条件に合った塩」とは、
酸あるいは塩基を有する無機塩あるいは有機塩のどちら
かを示す。別紙の化学式（１）の誘導体の塩化は従来技
術に基づき実施される。Ｒ1は、例えばメチルやエチル
である。
酸あるいは塩基を有する無機塩あるいは有機塩のどちら
かを示す。別紙の化学式（１）の誘導体の塩化は従来技
術に基づき実施される。Ｒ1は、例えばメチルやエチル
である。
【０００９】式（１）の誘導体は非対称の炭素原子、つ
まり、ブチル鎖の位置４の水酸基（Ｒ2あるいはＲ3）で
置換された炭素原子を有し、光学活性形あるいはラセミ
混合物として存在する。
まり、ブチル鎖の位置４の水酸基（Ｒ2あるいはＲ3）で
置換された炭素原子を有し、光学活性形あるいはラセミ
混合物として存在する。
【００１０】Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨの時の式（１）の
誘導体では、非対称炭素原子の立体配置はＳであり、そ
れに対しＲ2＝ＯＨおよびＲ3＝Ｈの時の誘導体ではその
立体配置はＲである。
誘導体では、非対称炭素原子の立体配置はＳであり、そ
れに対しＲ2＝ＯＨおよびＲ3＝Ｈの時の誘導体ではその
立体配置はＲである。
【００１１】式（１）の誘導体およびそれを含む組成は
テルフェナジンより良好な抗ヒスタミン活性を示すこと
が分かった。本発明のテルフェナジン誘導体の顕著で予
想以上の長所は以下に示すとおりである。 ａ）高い抗ヒスタミン活性を示す。 ｂ）顕著な生物学的安定性を持ち、効果的で長期間の治
療活動を保証する。つまり、テルフェナジンのカルボキ
シル化代謝物にくらべ効能が強くかつ長期間効果があ
る。 ｃ）肝臓の代謝の変化に関連した、いかなる毒性の問題
も発生させない。 ｄ）抗ヒスタミン活性を得るための投薬量にて、いかな
る抗コリン作動性活性も示さず、それゆえ、他の抗ヒス
タミン剤に比べ中枢神経系への副作用、例えば鎮静作用
などを減少する。 ｅ）基本的に末梢タイプの抗ヒスタミン活性を示す。
テルフェナジンより良好な抗ヒスタミン活性を示すこと
が分かった。本発明のテルフェナジン誘導体の顕著で予
想以上の長所は以下に示すとおりである。 ａ）高い抗ヒスタミン活性を示す。 ｂ）顕著な生物学的安定性を持ち、効果的で長期間の治
療活動を保証する。つまり、テルフェナジンのカルボキ
シル化代謝物にくらべ効能が強くかつ長期間効果があ
る。 ｃ）肝臓の代謝の変化に関連した、いかなる毒性の問題
も発生させない。 ｄ）抗ヒスタミン活性を得るための投薬量にて、いかな
る抗コリン作動性活性も示さず、それゆえ、他の抗ヒス
タミン剤に比べ中枢神経系への副作用、例えば鎮静作用
などを減少する。 ｅ）基本的に末梢タイプの抗ヒスタミン活性を示す。
【００１２】特に、テルフェナジンと比較すると、本発
明による誘導体は鎮静作用のような中枢神経系への重大
な副作用が減少する。
明による誘導体は鎮静作用のような中枢神経系への重大
な副作用が減少する。
【００１３】式（１）でＲ1＝Ｈの時の誘導体の場合に
は、中枢神経系への副作用が少ない傾向は、その化合物
の脳血液関門を通過する困難度が高いことによると推定
される。
は、中枢神経系への副作用が少ない傾向は、その化合物
の脳血液関門を通過する困難度が高いことによると推定
される。
【００１４】式（１）の誘導体は人間の治療に有用であ
り、特に、ヒスタミンが原因である種々の病理学的状
態、たとえばアレルギー性の疾病、特に季節的なアレル
ギー性鼻炎や喘息、さらに胃腸器官の潰瘍状態の治療に
有用である。
り、特に、ヒスタミンが原因である種々の病理学的状
態、たとえばアレルギー性の疾病、特に季節的なアレル
ギー性鼻炎や喘息、さらに胃腸器官の潰瘍状態の治療に
有用である。
【００１５】本発明の誘導体のうち、特に望ましいのは
式（１）でＲ1＝Ｈの時の誘導体で、ｐ−［１−ヒドロ
キシ−４−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−
ピペリジニル）ブチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−イソプロピルベンゼンの両鏡像異性体（鏡
像異性体Ｓ、Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨの時、鏡像異性体
Ｒ、Ｒ2＝ＯＨおよびＲ3＝Ｈの時）の一方、およびラセ
ミ混合物のようなその鏡像異性体の混合物のかたちであ
る。
式（１）でＲ1＝Ｈの時の誘導体で、ｐ−［１−ヒドロ
キシ−４−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−
ピペリジニル）ブチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−イソプロピルベンゼンの両鏡像異性体（鏡
像異性体Ｓ、Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨの時、鏡像異性体
Ｒ、Ｒ2＝ＯＨおよびＲ3＝Ｈの時）の一方、およびラセ
ミ混合物のようなその鏡像異性体の混合物のかたちであ
る。
【００１６】さらに、本発明の目的の一つに、ラセミ混
合物として、また単一の鏡像異性体の形の両方の誘導体
を製造するため、以下に示した工程を有するプロセスを
提供するものである。 ａ）α、α−ジメチルフェニル酢酸を還元して２−メチ
ル−２−フェニルプロパノールを得る工程と、 ｂ）２−メチル−２−フェニルプロパノールのアルコー
ル基を保護して、別紙の化学式（２）の化合物［式
（２）のＰは次の工程で安定なアルコール基の保護基で
ある］を得る工程と、 ｃ）別紙の化学式（２）の化合物と別紙の化学式（３）
のハロゲン化アシル［式（３）のＹおよびＺは同一ある
いは異なったハロゲンである］と反応させて式（２）の
化合物の芳香族環をアシル化して、別紙の化学式（４）
のケトン［式（４）のＰおよびＺは上記の定義と同じ］
を得る工程と、 ｄ）式（４）の上記化合物をヒドロキシ化した化合物と
反応させて式（４）の化合物のケトン基を保護して、別
紙の化学式（５）のケタル［式（５）のＰおよびＺは上
記の定義と同じで、Ｒ”とＲ"'は同一あるいは異なり、
各々１から６個の炭素原子を有する直鎖あるいは枝分か
れしたアルキル基、あるいは両方とも結合している酸素
原子とともに５から７原子の複素環を形成する直鎖ある
いは枝分かれした脂肪族残分を示す］を得る工程と、 ｅ）上記ｄ）工程で得られた生成物のアルコール部分の
保護を解除して別紙の化学式（６）の生成物［式（６）
のＺ、Ｒ”、Ｒ"'は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｆ）式（６）の上記生成物のアルコール部分を酸化し
て、別紙の化学式（７）のカルボン酸［式（７）のＺ、
Ｒ”、Ｒ"'は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｇ）式（７）のカルボン酸を別紙の化学式（８）のハロ
ゲン化アシル［式（８）のＺおよびＹは上記の定義と同
じ］へ転化する工程と、 ｈ）式（８）の化合物をアンモニアで処理して、別紙の
化学式（９）の対応するアミド［式（９）のＺは上記の
定義と同じ］を得る工程と、 ｉ）式（９）のアミドを別紙の化学式（１０）のニトリ
ル［式（１０）のＺは上記の定義と同じ］へ転化する工
程と、 ｊ）式（１０）の化合物のケトン部分を還元して別紙の
化学式（１１）のアルコール誘導体［式（１１）の
Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｋ）式（１１）の誘導体をアザシクロノールで縮合し
て、別紙の化学式（１２）の化合物［式（１２）のＲ2
およびＲ3は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｌ）式（１２）のシアノ誘導体をアジ化合物と反応させ
てテトラゾール環を形成して、式（１）の誘導体［式
（１）のＲ1はＨ、Ｒ2とＲ3は上記の定義と同じ］を得
る工程と、 ｍ）オプションとして、炭素原子１から６を有する直鎖
あるいは枝分かれしたアルキル基に変えることが可能な
アルキル化剤でテトラゾールをアルキル化して、式
（１）の誘導体［Ｒ1は炭素原子１から６を有する直鎖
または枝分かれしたアルキル、Ｒ2とＲ3は上記の定義と
同じ］を得る工程。
合物として、また単一の鏡像異性体の形の両方の誘導体
を製造するため、以下に示した工程を有するプロセスを
提供するものである。 ａ）α、α−ジメチルフェニル酢酸を還元して２−メチ
ル−２−フェニルプロパノールを得る工程と、 ｂ）２−メチル−２−フェニルプロパノールのアルコー
ル基を保護して、別紙の化学式（２）の化合物［式
（２）のＰは次の工程で安定なアルコール基の保護基で
ある］を得る工程と、 ｃ）別紙の化学式（２）の化合物と別紙の化学式（３）
のハロゲン化アシル［式（３）のＹおよびＺは同一ある
いは異なったハロゲンである］と反応させて式（２）の
化合物の芳香族環をアシル化して、別紙の化学式（４）
のケトン［式（４）のＰおよびＺは上記の定義と同じ］
を得る工程と、 ｄ）式（４）の上記化合物をヒドロキシ化した化合物と
反応させて式（４）の化合物のケトン基を保護して、別
紙の化学式（５）のケタル［式（５）のＰおよびＺは上
記の定義と同じで、Ｒ”とＲ"'は同一あるいは異なり、
各々１から６個の炭素原子を有する直鎖あるいは枝分か
れしたアルキル基、あるいは両方とも結合している酸素
原子とともに５から７原子の複素環を形成する直鎖ある
いは枝分かれした脂肪族残分を示す］を得る工程と、 ｅ）上記ｄ）工程で得られた生成物のアルコール部分の
保護を解除して別紙の化学式（６）の生成物［式（６）
のＺ、Ｒ”、Ｒ"'は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｆ）式（６）の上記生成物のアルコール部分を酸化し
て、別紙の化学式（７）のカルボン酸［式（７）のＺ、
Ｒ”、Ｒ"'は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｇ）式（７）のカルボン酸を別紙の化学式（８）のハロ
ゲン化アシル［式（８）のＺおよびＹは上記の定義と同
じ］へ転化する工程と、 ｈ）式（８）の化合物をアンモニアで処理して、別紙の
化学式（９）の対応するアミド［式（９）のＺは上記の
定義と同じ］を得る工程と、 ｉ）式（９）のアミドを別紙の化学式（１０）のニトリ
ル［式（１０）のＺは上記の定義と同じ］へ転化する工
程と、 ｊ）式（１０）の化合物のケトン部分を還元して別紙の
化学式（１１）のアルコール誘導体［式（１１）の
Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｋ）式（１１）の誘導体をアザシクロノールで縮合し
て、別紙の化学式（１２）の化合物［式（１２）のＲ2
およびＲ3は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｌ）式（１２）のシアノ誘導体をアジ化合物と反応させ
てテトラゾール環を形成して、式（１）の誘導体［式
（１）のＲ1はＨ、Ｒ2とＲ3は上記の定義と同じ］を得
る工程と、 ｍ）オプションとして、炭素原子１から６を有する直鎖
あるいは枝分かれしたアルキル基に変えることが可能な
アルキル化剤でテトラゾールをアルキル化して、式
（１）の誘導体［Ｒ1は炭素原子１から６を有する直鎖
または枝分かれしたアルキル、Ｒ2とＲ3は上記の定義と
同じ］を得る工程。
【００１７】α、α−ジメチルフェニル酢酸は公知の化
合物であり、その製造は文献（C. Giordano等、Synthes
is、４３６、１９８５年）に記載されている。
合物であり、その製造は文献（C. Giordano等、Synthes
is、４３６、１９８５年）に記載されている。
【００１８】本出願人は、α、α−ジメチルフェニル酢
酸が２−ブロモイソブチロフェノンのＺｎＢｒ2による
転移により作られる時、出発ケトンに対しＺｎＢｒ2を
過剰（出発ケトン１モルにたいしＺｎＢｒ2を８乃至１
５モル）にし、反応溶媒としてメタノールを使用して、
温度は１００℃から１３０℃で、得られた生成物に水を
加えて７０℃から９０℃で加水分解を行い、有機溶媒で
の抽出を続け（例えば、メタノール／水の中の過剰Ｎａ
ＯＨでの処理によりアルカリ加水分解）、１２時間以上
高減圧下で維持した９８％純粋ＺｎＢｒ2を使用するこ
とを見い出した。有機溶媒で酸性化と抽出により回収し
たα、α−ジメチルフェニル酢酸は、その有機相をアル
カリ性水溶液、例えば飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出し、
たとえばＨＣｌのような強い無機酸でそのアルカリ性水
溶液を酸性化し、沈殿したα、α−ジメチルフェニル酢
酸を濾過等で分離して精製される。２−ブロモイソブチ
ロフェノンはBeilstein、7,316に記載されているように
して調製することができる。
酸が２−ブロモイソブチロフェノンのＺｎＢｒ2による
転移により作られる時、出発ケトンに対しＺｎＢｒ2を
過剰（出発ケトン１モルにたいしＺｎＢｒ2を８乃至１
５モル）にし、反応溶媒としてメタノールを使用して、
温度は１００℃から１３０℃で、得られた生成物に水を
加えて７０℃から９０℃で加水分解を行い、有機溶媒で
の抽出を続け（例えば、メタノール／水の中の過剰Ｎａ
ＯＨでの処理によりアルカリ加水分解）、１２時間以上
高減圧下で維持した９８％純粋ＺｎＢｒ2を使用するこ
とを見い出した。有機溶媒で酸性化と抽出により回収し
たα、α−ジメチルフェニル酢酸は、その有機相をアル
カリ性水溶液、例えば飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出し、
たとえばＨＣｌのような強い無機酸でそのアルカリ性水
溶液を酸性化し、沈殿したα、α−ジメチルフェニル酢
酸を濾過等で分離して精製される。２−ブロモイソブチ
ロフェノンはBeilstein、7,316に記載されているように
して調製することができる。
【００１９】上記ａ）工程の還元は、温度が０℃から４
０℃で無水非プロトン性溶媒中でカルボキシル基の還元
剤を用いて行われる。使用されるカルボキシル基の種々
の還元剤のうち、ＬｉＡｌＨ4は特に望ましい。使用さ
れる溶媒はエーテル系の溶媒（テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル）である。望ましい条件は、還元剤はＬｉ
ＡｌＨ4、無水非プロトン性溶媒はエチルエーテル、反
応温度は２０℃から３０℃の間である。
０℃で無水非プロトン性溶媒中でカルボキシル基の還元
剤を用いて行われる。使用されるカルボキシル基の種々
の還元剤のうち、ＬｉＡｌＨ4は特に望ましい。使用さ
れる溶媒はエーテル系の溶媒（テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル）である。望ましい条件は、還元剤はＬｉ
ＡｌＨ4、無水非プロトン性溶媒はエチルエーテル、反
応温度は２０℃から３０℃の間である。
【００２０】ＬｉＡｌＨ4は基質にたいして過剰に用い
るのが望ましく、対象化合物１モルにたいして５乃至１
０モルが一般的であり、過剰の還元剤は上記反応温度で
メタノールを加えることにより反応の終点で相殺され
る。還元生成物は、硫酸のような強酸で処理され反応混
合物にある固相の完全な溶解後、回収される。
るのが望ましく、対象化合物１モルにたいして５乃至１
０モルが一般的であり、過剰の還元剤は上記反応温度で
メタノールを加えることにより反応の終点で相殺され
る。還元生成物は、硫酸のような強酸で処理され反応混
合物にある固相の完全な溶解後、回収される。
【００２１】上記ｂ）工程において、アルコール部は後
続のアシル化条件下で安定である誘導体が得られるよう
に保護される。保護基Ｐは、例えばアセチル基のような
アシル基が望ましい。２−メチル−２−フェニルプロパ
ノールの保護は、例えばハロゲン化アシルや無水アシル
のようなアシル化剤を用い、随意に有機溶媒の存在、有
機塩基の存在で、温度が０℃から５０℃で処理すること
により行われる。
続のアシル化条件下で安定である誘導体が得られるよう
に保護される。保護基Ｐは、例えばアセチル基のような
アシル基が望ましい。２−メチル−２−フェニルプロパ
ノールの保護は、例えばハロゲン化アシルや無水アシル
のようなアシル化剤を用い、随意に有機溶媒の存在、有
機塩基の存在で、温度が０℃から５０℃で処理すること
により行われる。
【００２２】使用した有機溶媒は、例えばハロゲン化溶
媒（クロロホルム、塩化メチレン）などのようにアシル
化条件下では不活性である。有機塩基は、トリエチルア
ミンのような３から２０個の炭素原子を有する第三アル
キルアミン、およびピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、４−ピロリジンピリジンのような芳香族複素環塩基
等が望ましく、単独で、あるいは混合物として使用す
る。
媒（クロロホルム、塩化メチレン）などのようにアシル
化条件下では不活性である。有機塩基は、トリエチルア
ミンのような３から２０個の炭素原子を有する第三アル
キルアミン、およびピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、４−ピロリジンピリジンのような芳香族複素環塩基
等が望ましく、単独で、あるいは混合物として使用す
る。
【００２３】本発明のより望ましい実施例では、Ｐはア
セチル基、アシル化剤は無水酢酸、有機塩基はトリエチ
ルアミンと４−ピロリジンピリジンの混合物、有機溶媒
は塩化メチレン、反応温度は１５℃から３０℃である。
セチル基、アシル化剤は無水酢酸、有機塩基はトリエチ
ルアミンと４−ピロリジンピリジンの混合物、有機溶媒
は塩化メチレン、反応温度は１５℃から３０℃である。
【００２４】通常、無水酢酸は、アシル化する基質１モ
ルにたいして３から５倍の過剰モル量を使用し、有機塩
基も３から５倍の過剰モル量である。
ルにたいして３から５倍の過剰モル量を使用し、有機塩
基も３から５倍の過剰モル量である。
【００２５】上記ｃ）工程はリューイス酸の存在で、不
活性有機溶媒中で、−２０℃から＋２０℃の温度で実施
されたフリーデル−クラフツ・アシル化である。使用可
能なリューイス酸のうち、ＡｌＣｌ3が特に望ましい。
使用可能な有機溶媒は、ニトロベンゼンのように芳香族
の親電子置換に対する不活性化した芳香族溶媒、ハロゲ
ン化した溶媒あるいはＣＳ2のような硫化物である。
活性有機溶媒中で、−２０℃から＋２０℃の温度で実施
されたフリーデル−クラフツ・アシル化である。使用可
能なリューイス酸のうち、ＡｌＣｌ3が特に望ましい。
使用可能な有機溶媒は、ニトロベンゼンのように芳香族
の親電子置換に対する不活性化した芳香族溶媒、ハロゲ
ン化した溶媒あるいはＣＳ2のような硫化物である。
【００２６】本発明の望ましい実施例では、化学式
（２）、（式中Ｐはアセチル）、の生成物と化学式
（３）、（式中Ｙ＝Ｚ＝Ｃｌ）、のハロゲン化アシル
が、リューイス酸としてＡｌＣｌ3、反応溶媒としてＣ
Ｓ2の存在で温度０℃から５℃にて使用される。
（２）、（式中Ｐはアセチル）、の生成物と化学式
（３）、（式中Ｙ＝Ｚ＝Ｃｌ）、のハロゲン化アシル
が、リューイス酸としてＡｌＣｌ3、反応溶媒としてＣ
Ｓ2の存在で温度０℃から５℃にて使用される。
【００２７】さらに本発明の望ましい実施例では、アシ
ル化はハロゲン化アシルにたいして過剰に、通常１モル
につき１.２から２モルの式（３）の誘導体をＡｌＣｌ3
懸濁液に加え、続いて、式（２）の基質を加え、上記温
度で反応を進めて行われる。
ル化はハロゲン化アシルにたいして過剰に、通常１モル
につき１.２から２モルの式（３）の誘導体をＡｌＣｌ3
懸濁液に加え、続いて、式（２）の基質を加え、上記温
度で反応を進めて行われる。
【００２８】フリーデル−クラフツ・アシル化は、α、
α−ジメチルフェニル酢酸エステルのような他の化合物
にたいしてよりも式（２）の誘導体にたいして実施した
時には、パラ異性体の形成で選択性に優れていることを
証明した。事実、α、α−ジメチルフェニル酢酸のメチ
ルエステルについて、およびアシル化剤として４−クロ
ロブチリル塩化物を用い、ＣＳ2内で、ＡｌＣｌ3の存在
で１−アセトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノ
ールについて実施したアセチル化の比較テストは、前者
の場合に対応のアシル化生成物のパラおよびメタ異性体
の等モル量の形成を示した。この生成物の異性体の分離
は極めて長く、かつ費用がかかる。後者の場合には、メ
タ異性体の１０％以下の形成が見られた。さらに、本プ
ロセスで採用された条件と類似条件で実施した４−クロ
ロブチリル塩化物を用い、ＣＳ2内で、ＡｌＣｌ3の存在
で２−フェニル−２−メチルブチロニトリルのフリーデ
ル−クラフツ・アシル化は、上記ａ）工程からｉ）工程
を経たここに記載のプロセスによって得た誘導体と比較
して収量が低いパラ位置のアシル化した対応の誘導体を
生成する。
α−ジメチルフェニル酢酸エステルのような他の化合物
にたいしてよりも式（２）の誘導体にたいして実施した
時には、パラ異性体の形成で選択性に優れていることを
証明した。事実、α、α−ジメチルフェニル酢酸のメチ
ルエステルについて、およびアシル化剤として４−クロ
ロブチリル塩化物を用い、ＣＳ2内で、ＡｌＣｌ3の存在
で１−アセトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノ
ールについて実施したアセチル化の比較テストは、前者
の場合に対応のアシル化生成物のパラおよびメタ異性体
の等モル量の形成を示した。この生成物の異性体の分離
は極めて長く、かつ費用がかかる。後者の場合には、メ
タ異性体の１０％以下の形成が見られた。さらに、本プ
ロセスで採用された条件と類似条件で実施した４−クロ
ロブチリル塩化物を用い、ＣＳ2内で、ＡｌＣｌ3の存在
で２−フェニル−２−メチルブチロニトリルのフリーデ
ル−クラフツ・アシル化は、上記ａ）工程からｉ）工程
を経たここに記載のプロセスによって得た誘導体と比較
して収量が低いパラ位置のアシル化した対応の誘導体を
生成する。
【００２９】前記ｄ）工程のケタル化は、別紙の化学反
応式（１３）で示すように後続の水酸基の保護解除工程
で式（４）の化合物の環化を避けるために必要である。
応式（１３）で示すように後続の水酸基の保護解除工程
で式（４）の化合物の環化を避けるために必要である。
【００３０】前記ｄ）工程において、ヒドロキシ化した
化合物はジオールが望ましく、その脂肪族残分は直鎖あ
るいは枝分かれしたもののどちらかであり、エチレング
リコールのような２から１２個の炭素原子を有してお
り、その反応は酸触媒の存在で温度５０℃から１００℃
で無水非プロトン性溶媒中で行われる。
化合物はジオールが望ましく、その脂肪族残分は直鎖あ
るいは枝分かれしたもののどちらかであり、エチレング
リコールのような２から１２個の炭素原子を有してお
り、その反応は酸触媒の存在で温度５０℃から１００℃
で無水非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３１】水の分離は異なった条件下で、共沸蒸留あ
るいは適切な脱水剤により行うようにしてもよい。望ま
しくは、水は共沸蒸留により除去され、その場合、ベン
ゼンあるいはトルエンのような芳香族溶媒を適宜使用す
る。酸触媒はｐ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロ
酢酸、ＨＣｌガスなどの強酸である。
るいは適切な脱水剤により行うようにしてもよい。望ま
しくは、水は共沸蒸留により除去され、その場合、ベン
ゼンあるいはトルエンのような芳香族溶媒を適宜使用す
る。酸触媒はｐ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロ
酢酸、ＨＣｌガスなどの強酸である。
【００３２】望ましい条件下では、式（４）の化合物は
Ｚ＝ＣｌおよびＰ＝アセチルを有し、ヒドロキシ化した
化合物はエチレングリコール、無水非プロトン性溶媒は
ベンゼン、酸触媒はｐ−トルエンスルフォン酸、反応は
反応混合物の還流温度で実施され、形成する水は常圧で
共沸蒸留される。得られる生成物は式（５）のケタルで
あり、式（５）中のＲ”とＲ"'は同じであり、−（ＣＨ
2）2−残分を示し、ＺはＣｌである。
Ｚ＝ＣｌおよびＰ＝アセチルを有し、ヒドロキシ化した
化合物はエチレングリコール、無水非プロトン性溶媒は
ベンゼン、酸触媒はｐ−トルエンスルフォン酸、反応は
反応混合物の還流温度で実施され、形成する水は常圧で
共沸蒸留される。得られる生成物は式（５）のケタルで
あり、式（５）中のＲ”とＲ"'は同じであり、−（ＣＨ
2）2−残分を示し、ＺはＣｌである。
【００３３】前記ｅ）工程の保護解除は、アルコール溶
媒中で、０℃から５０℃の温度で、強い無機塩基、例え
ばアルカリ水酸化物によって式（５）の誘導体を処理す
ることにより行うのが望ましい。
媒中で、０℃から５０℃の温度で、強い無機塩基、例え
ばアルカリ水酸化物によって式（５）の誘導体を処理す
ることにより行うのが望ましい。
【００３４】さらに望ましい条件によれば、式（５）の
誘導体（式中のＺはＣｌ、Ｐはアセチル、Ｒ”とＲ"'は
同じで−（ＣＨ2）2）はメタノール中で温度が１５℃か
ら３０℃の範囲で化学量論的に過剰のＮａＯＨを使用し
て保護解除される。
誘導体（式中のＺはＣｌ、Ｐはアセチル、Ｒ”とＲ"'は
同じで−（ＣＨ2）2）はメタノール中で温度が１５℃か
ら３０℃の範囲で化学量論的に過剰のＮａＯＨを使用し
て保護解除される。
【００３５】酸へのアルコール基の酸化はジョーンズ試
薬、つまり水と硫酸の混合物に溶かしたクロム酸溶液、
を用いて、反応混合物のｐＨが中性を維持するように条
件を制御し、温度は−２０℃から＋２０℃の範囲で、ア
セトンのような酸化条件下で不活性な有機溶媒内で試薬
を加えることにより行われる。ｐＨが中性により、ケタ
ル加水分解が最小になり、高収率で所望生成物が得られ
る。
薬、つまり水と硫酸の混合物に溶かしたクロム酸溶液、
を用いて、反応混合物のｐＨが中性を維持するように条
件を制御し、温度は−２０℃から＋２０℃の範囲で、ア
セトンのような酸化条件下で不活性な有機溶媒内で試薬
を加えることにより行われる。ｐＨが中性により、ケタ
ル加水分解が最小になり、高収率で所望生成物が得られ
る。
【００３６】さらに望ましい条件は、酸化する基質は式
（６）の誘導体（式中のＺはＣｌ、Ｒ”とＲ"'は同じで
−（ＣＨ2）2）であり、ジョーンズ試薬を用い、アセト
ン内で温度は０℃から５℃の範囲で、酸化する基質にジ
ョーンズ試薬と同じ色に反応混合物が変わるまで滴定す
る。
（６）の誘導体（式中のＺはＣｌ、Ｒ”とＲ"'は同じで
−（ＣＨ2）2）であり、ジョーンズ試薬を用い、アセト
ン内で温度は０℃から５℃の範囲で、酸化する基質にジ
ョーンズ試薬と同じ色に反応混合物が変わるまで滴定す
る。
【００３７】反応混合物内にある固体が一旦分離される
と、得られた酸を有機溶媒で抽出し、水で洗浄した後回
収し、乾燥させて有機相を蒸発させる。
と、得られた酸を有機溶媒で抽出し、水で洗浄した後回
収し、乾燥させて有機相を蒸発させる。
【００３８】前記ｇ）工程は、ケタル基の保護解除を同
時に行うことによりカルボキシル基をハロゲン化アシル
に転化する。ｇ）工程は、塩化チオニールまたは臭化チ
オニールのようなハロゲン化剤を出発化合物のモル数に
たいして過剰で使用し、無水媒体中で０℃から４０℃の
温度下、さらに随意に有機非プロトン性溶媒の存在下で
操作することにより適宜行われる。
時に行うことによりカルボキシル基をハロゲン化アシル
に転化する。ｇ）工程は、塩化チオニールまたは臭化チ
オニールのようなハロゲン化剤を出発化合物のモル数に
たいして過剰で使用し、無水媒体中で０℃から４０℃の
温度下、さらに随意に有機非プロトン性溶媒の存在下で
操作することにより適宜行われる。
【００３９】望ましい条件は、使用した基質は式（７）
の化合物（式中のＺはＣｌ、Ｒ”とＲ"'は同じで−（Ｃ
Ｈ2）2）であり、ハロゲン化剤は塩化チオニールを反応
溶媒として使用し、有機溶媒を使用せず、ハロゲン化す
る基質のモル数にたいして１.５から２倍過剰で使用
し、反応温度は１５℃から３０℃である。
の化合物（式中のＺはＣｌ、Ｒ”とＲ"'は同じで−（Ｃ
Ｈ2）2）であり、ハロゲン化剤は塩化チオニールを反応
溶媒として使用し、有機溶媒を使用せず、ハロゲン化す
る基質のモル数にたいして１.５から２倍過剰で使用
し、反応温度は１５℃から３０℃である。
【００４０】前記ｈ）工程は水溶性媒体中で温度は−２
０℃から＋２０℃の範囲で行われるのが望ましい。更に
望ましい条件では、ｈ）工程は式（８）の誘導体（式
中、Ｙ＝Ｚ＝Ｃｌ）に、テトラヒドロフランまたはエチ
ルエーテルのような無水エーテル中の式（８）の生成物
の溶液を、０℃の温度下で、式（８）の生成物にたいし
て化学量論的に過剰のアンモニア水溶液に加えることに
より行われる。
０℃から＋２０℃の範囲で行われるのが望ましい。更に
望ましい条件では、ｈ）工程は式（８）の誘導体（式
中、Ｙ＝Ｚ＝Ｃｌ）に、テトラヒドロフランまたはエチ
ルエーテルのような無水エーテル中の式（８）の生成物
の溶液を、０℃の温度下で、式（８）の生成物にたいし
て化学量論的に過剰のアンモニア水溶液に加えることに
より行われる。
【００４１】前記ｉ）工程では、式（９）のアミドは、
無水非プロトン性溶媒内で、塩基の存在下、４０℃から
１００℃の温度で脱水剤を用いて処理され、次に、その
反応混合物から得られた生成物を非プロトン性溶媒内
で、０℃から４０℃の温度で、強酸にて処理される。
無水非プロトン性溶媒内で、塩基の存在下、４０℃から
１００℃の温度で脱水剤を用いて処理され、次に、その
反応混合物から得られた生成物を非プロトン性溶媒内
で、０℃から４０℃の温度で、強酸にて処理される。
【００４２】強酸での処理は、不溶残滓の濾過と有機溶
媒での抽出の後、その反応混合物から得られた生成物に
たいして行われるのが望ましい。さらに望ましい条件で
は、式（９）の化合物はＺ＝Ｃｌを有するものであり、
脱水剤はＰＯＣｌ3であり、塩基はＮａ2ＣＯ3であり、
無水非プロトン性溶媒はアセトニトリルであり、その脱
水剤で処理する時の温度はその反応混合物の還流温度で
あり、後続の酸による処理で使用する酸は濃塩酸であ
り、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランであり、温
度は１５℃から３０℃である。
媒での抽出の後、その反応混合物から得られた生成物に
たいして行われるのが望ましい。さらに望ましい条件で
は、式（９）の化合物はＺ＝Ｃｌを有するものであり、
脱水剤はＰＯＣｌ3であり、塩基はＮａ2ＣＯ3であり、
無水非プロトン性溶媒はアセトニトリルであり、その脱
水剤で処理する時の温度はその反応混合物の還流温度で
あり、後続の酸による処理で使用する酸は濃塩酸であ
り、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランであり、温
度は１５℃から３０℃である。
【００４３】通常、式（９）の化合物と比較すると、脱
水剤は該化合物１モルにつき１.２から１.８モルの範囲
で含み、塩基は０.３から０.８倍のモル数を含み、酸は
５から１０モルの範囲で過剰に使用する。
水剤は該化合物１モルにつき１.２から１.８モルの範囲
で含み、塩基は０.３から０.８倍のモル数を含み、酸は
５から１０モルの範囲で過剰に使用する。
【００４４】前記ｊ）工程のケトン部分のアルコールへ
の還元は、式（１１）の誘導体をラセミ形状で生ずる水
素化ホウ素ナトリウムのような光学的に不活性な還元剤
で行ってもよい。式（１１）の誘導体は次にｋ）工程か
らｍ）工程により転化されて対応の式（１）の誘導体と
なり、これもラセミ形状である。
の還元は、式（１１）の誘導体をラセミ形状で生ずる水
素化ホウ素ナトリウムのような光学的に不活性な還元剤
で行ってもよい。式（１１）の誘導体は次にｋ）工程か
らｍ）工程により転化されて対応の式（１）の誘導体と
なり、これもラセミ形状である。
【００４５】その代わり、ｊ）工程をＢ−クロロジイソ
ピノカムフェニル・ボランのような光学的活性な還元剤
で行うと、光学的に活性な形態の対応する式（１１）の
誘導体が得られる。特に、該ボランの左旋性形（−）を
使用する時は鏡像異性体Ｓ、また右旋性形（＋）を使用
する時は鏡像異性体Ｒが得られる。Ｂ−クロロジイソピ
ノカムフェニル・ボランの光学的活性異性体は両方とも
市販されている。
ピノカムフェニル・ボランのような光学的活性な還元剤
で行うと、光学的に活性な形態の対応する式（１１）の
誘導体が得られる。特に、該ボランの左旋性形（−）を
使用する時は鏡像異性体Ｓ、また右旋性形（＋）を使用
する時は鏡像異性体Ｒが得られる。Ｂ−クロロジイソピ
ノカムフェニル・ボランの光学的活性異性体は両方とも
市販されている。
【００４６】この合成の後続工程は、本プロセスのｋ）
工程からｍ）工程に示すように、式（１１）の誘導体の
ＳおよびＲのそれぞれを式（１２）および式（１）の誘
導体のＳおよびＲへの転化で、ラセミ形状の式（１）の
誘導体の合成で説明した条件と類似条件下で行われる。
工程からｍ）工程に示すように、式（１１）の誘導体の
ＳおよびＲのそれぞれを式（１２）および式（１）の誘
導体のＳおよびＲへの転化で、ラセミ形状の式（１）の
誘導体の合成で説明した条件と類似条件下で行われる。
【００４７】水素化ホウ素ナトリウムによるケトン部分
の還元は通常、アルコール溶媒、エーテル溶媒、および
その混合物から選択した無水有機溶媒の存在下、−２０
℃から＋２０℃の温度で行われる。
の還元は通常、アルコール溶媒、エーテル溶媒、および
その混合物から選択した無水有機溶媒の存在下、−２０
℃から＋２０℃の温度で行われる。
【００４８】望ましい条件下では、式（１０）の化合物
はＺ＝Ｃｌを有し、溶媒はメタノールとテトラヒドロフ
ランの混合物であり、温度は０℃から５℃である。通
常、水素化ホウ素ナトリウムは、還元する基質について
基質１モルにたいし３から８モルというように過剰に使
用される。
はＺ＝Ｃｌを有し、溶媒はメタノールとテトラヒドロフ
ランの混合物であり、温度は０℃から５℃である。通
常、水素化ホウ素ナトリウムは、還元する基質について
基質１モルにたいし３から８モルというように過剰に使
用される。
【００４９】光学的活性Ｂ−クロロジイソピノカンフェ
ニル・ボランでの還元は、通常、無水有機溶媒（例え
ば、エチルエーテルやテトラヒドロフランのようなエー
テル溶媒）内で−４０℃から０℃の温度で行われる。そ
して、得られたボラン中間物は２０℃から３０℃で、ヒ
ドロキシ化した化合物を用いた処理により加水分解され
る。
ニル・ボランでの還元は、通常、無水有機溶媒（例え
ば、エチルエーテルやテトラヒドロフランのようなエー
テル溶媒）内で−４０℃から０℃の温度で行われる。そ
して、得られたボラン中間物は２０℃から３０℃で、ヒ
ドロキシ化した化合物を用いた処理により加水分解され
る。
【００５０】この処理は式（１０）のニトリル（Ｚ＝Ｃ
ｌ）について、無水テトラヒドロフラン中で−２５℃の
温度で約２時間行うのが望ましく、そして、その反応は
室温（約２５℃）で約２４から４８時間維持される。得
られるホウ酸塩中間物は、無水エチルエーテル中で室温
（約２５℃）でジエタノールアミンで処理され、対応の
式（１１）の誘導体を得る。通常、Ｂ−クロロジイソピ
ノカムフェニル・ボランは式（１０）の基質に対して過
剰に使用され、特に基質１モルにつき１.１から１.８モ
ルが望ましい。ジエタノールアミンでの処理は、式（１
０）の基質１モルにつき３から３.５モルを用いて適宜
行われる。
ｌ）について、無水テトラヒドロフラン中で−２５℃の
温度で約２時間行うのが望ましく、そして、その反応は
室温（約２５℃）で約２４から４８時間維持される。得
られるホウ酸塩中間物は、無水エチルエーテル中で室温
（約２５℃）でジエタノールアミンで処理され、対応の
式（１１）の誘導体を得る。通常、Ｂ−クロロジイソピ
ノカムフェニル・ボランは式（１０）の基質に対して過
剰に使用され、特に基質１モルにつき１.１から１.８モ
ルが望ましい。ジエタノールアミンでの処理は、式（１
０）の基質１モルにつき３から３.５モルを用いて適宜
行われる。
【００５１】アザシクロノールによる縮合は、アルカリ
またはアルカリ土類炭酸塩または重炭酸塩のような有機
塩基または無機塩基の存在、アルカリヨウ化物の触媒量
の存在、無水媒体の存在、若干の極性非プロトン性溶媒
（例えば、トルエンのような芳香族溶媒）の存在、ある
いは強い極性溶媒（例えば、ジメチルフォルムアミド）
の存在、等の個別またはその混合物としての存在下で、
８０℃から１５０℃の温度で行われるのが望ましい。
またはアルカリ土類炭酸塩または重炭酸塩のような有機
塩基または無機塩基の存在、アルカリヨウ化物の触媒量
の存在、無水媒体の存在、若干の極性非プロトン性溶媒
（例えば、トルエンのような芳香族溶媒）の存在、ある
いは強い極性溶媒（例えば、ジメチルフォルムアミド）
の存在、等の個別またはその混合物としての存在下で、
８０℃から１５０℃の温度で行われるのが望ましい。
【００５２】さらに望ましい条件では、式（１１）の誘
導体はＺ＝Ｃｌを有し、アルカリヨウ化物はＫＩであ
り、塩基は無水炭酸カリウムであり、溶媒はトルエンと
ジメチルフォルムアミドであり、温度は反応混合物の還
流温度であり、反応水は反応が形成すると分離される。
式（１１）の誘導体と比較すると、アルカリヨウ化物の
含有量は１モルにつき５から１５％、塩基は化学量論的
分量以上、通常２から５モルである。
導体はＺ＝Ｃｌを有し、アルカリヨウ化物はＫＩであ
り、塩基は無水炭酸カリウムであり、溶媒はトルエンと
ジメチルフォルムアミドであり、温度は反応混合物の還
流温度であり、反応水は反応が形成すると分離される。
式（１１）の誘導体と比較すると、アルカリヨウ化物の
含有量は１モルにつき５から１５％、塩基は化学量論的
分量以上、通常２から５モルである。
【００５３】得られたニトリルはシリカゲルのクロマト
グラフィにより、クロロホルムおよびクロロホルム・メ
タノール混合物により溶出されて適宜精製してもよい。
グラフィにより、クロロホルムおよびクロロホルム・メ
タノール混合物により溶出されて適宜精製してもよい。
【００５４】テトラゾール環の形成は、式（１２）の誘
導体をトリメチルアジ化シリル、トリブチルアジ化スズ
およびアジ化ナトリウム等のアジ化合物によって、無水
媒体内で、エーテル溶媒、芳香族溶媒、およびその混合
物等の有機非プロトン性溶媒を使用して、１５℃から１
８０℃の温度で処理することにより得られる。
導体をトリメチルアジ化シリル、トリブチルアジ化スズ
およびアジ化ナトリウム等のアジ化合物によって、無水
媒体内で、エーテル溶媒、芳香族溶媒、およびその混合
物等の有機非プロトン性溶媒を使用して、１５℃から１
８０℃の温度で処理することにより得られる。
【００５５】使用した試薬により、ニトリル部分をアジ
化合物により反応して形成した中間物を所望のテトラゾ
ール誘導体に転化するための化学処理をさらに行うこと
もできる。この処理は、テトラゾール環の合成について
の情報に基づき当業者により選択される。たとえば、ト
リメチルシリルアジドに関して、反応混合物から回収し
た生成物はシリル基を、例えば水溶性アルコールで除去
するために処理しなくてはならない。
化合物により反応して形成した中間物を所望のテトラゾ
ール誘導体に転化するための化学処理をさらに行うこと
もできる。この処理は、テトラゾール環の合成について
の情報に基づき当業者により選択される。たとえば、ト
リメチルシリルアジドに関して、反応混合物から回収し
た生成物はシリル基を、例えば水溶性アルコールで除去
するために処理しなくてはならない。
【００５６】特に、本発明のプロセスによれば、以下の
条件が採用可能である。１００℃から１４０℃のオート
クレーブ中で、テトラヒドロフラン内のトリメチルシリ
ルアジド、室温で、テトラヒドロフラン内で、ジエチル
アゾジカルボキシレートとＰｈ3Ｐの存在下での、トリ
メチルシリルアジド、還流温度でのトルエン内のトリブ
チルアジ化スズ、１１０℃から１２０℃でジメチルホル
ムアミド内で、塩化アンモニウムの存在下でのアジ化ナ
トリウム、１５０℃でＥｔ3Ｎ・ＨＣｌと１−メチル−
２−ピロリジノンの存在下でのアジ化ナトリウム。
条件が採用可能である。１００℃から１４０℃のオート
クレーブ中で、テトラヒドロフラン内のトリメチルシリ
ルアジド、室温で、テトラヒドロフラン内で、ジエチル
アゾジカルボキシレートとＰｈ3Ｐの存在下での、トリ
メチルシリルアジド、還流温度でのトルエン内のトリブ
チルアジ化スズ、１１０℃から１２０℃でジメチルホル
ムアミド内で、塩化アンモニウムの存在下でのアジ化ナ
トリウム、１５０℃でＥｔ3Ｎ・ＨＣｌと１−メチル−
２−ピロリジノンの存在下でのアジ化ナトリウム。
【００５７】アジ化合物との反応から誘導された生成物
は、シリカ上のクロマトグラフィにより、例えばＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ／ヘキサン混合物により溶出されて精製
される。
は、シリカ上のクロマトグラフィにより、例えばＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ／ヘキサン混合物により溶出されて精製
される。
【００５８】さらに望ましい条件によれば、トリメチル
シリルアジドを使用し、溶媒はテトラヒドロフランで、
温度は１００℃から１４０℃で、溶媒が蒸発した後に得
られた生成物は還流温度でメタノール／Ｈ2Ｏにて処理
される。その反応混合物から回収された生成物は、シリ
カ上のクロマトグラフィにより、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
／ヘキサン混合物により溶出されて精製される。
シリルアジドを使用し、溶媒はテトラヒドロフランで、
温度は１００℃から１４０℃で、溶媒が蒸発した後に得
られた生成物は還流温度でメタノール／Ｈ2Ｏにて処理
される。その反応混合物から回収された生成物は、シリ
カ上のクロマトグラフィにより、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
／ヘキサン混合物により溶出されて精製される。
【００５９】あるいは、化学式（１２）の化合物とトリ
メチルシリルアジドとの反応により形成した中間生成物
は、例えばテトラブチルフッ化アンモニウムのような第
４フッ化アンモニウムにより、テトラヒドロフランのよ
うな無水エーテル溶媒中で、通常、温度は２０℃から６
０℃で処理される。
メチルシリルアジドとの反応により形成した中間生成物
は、例えばテトラブチルフッ化アンモニウムのような第
４フッ化アンモニウムにより、テトラヒドロフランのよ
うな無水エーテル溶媒中で、通常、温度は２０℃から６
０℃で処理される。
【００６０】ＢＵ4ＮＦによる処理は、通常、ｌ）工程
を光学的活性形状の式（１２）の誘導体［式（１１）の
対応する光学的活性な誘導体から得た］について行った
時に実行される。通常、アジ化合物は基質にたいして過
剰に、例えば１モルにたいして５から１５モルを使用す
る。
を光学的活性形状の式（１２）の誘導体［式（１１）の
対応する光学的活性な誘導体から得た］について行った
時に実行される。通常、アジ化合物は基質にたいして過
剰に、例えば１モルにたいして５から１５モルを使用す
る。
【００６１】式（１）の誘導体（Ｒ1が水素でない）
は、式（１）の誘導体（Ｒ1が水素）とアルキル化剤Ｒ1
Ｗ（Ｒ1が炭素原子１から６個を有する直鎖または枝分
かれしたアルキル基であり、Ｗはハロゲン、望ましくは
Ｂｒ）とで塩基の存在下、無水溶媒中で処理することに
より製造されるのが望ましい。たとえば、アルコール溶
媒中でアルカリ性アルコキシド、あるいはアルコール溶
媒かエーテル溶媒（エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン）中でアルカリ性水素化物の使用が可能である。通常
の条件では、メタノール中でＭｅＯ-Ｎａ+が使用され
る。
は、式（１）の誘導体（Ｒ1が水素）とアルキル化剤Ｒ1
Ｗ（Ｒ1が炭素原子１から６個を有する直鎖または枝分
かれしたアルキル基であり、Ｗはハロゲン、望ましくは
Ｂｒ）とで塩基の存在下、無水溶媒中で処理することに
より製造されるのが望ましい。たとえば、アルコール溶
媒中でアルカリ性アルコキシド、あるいはアルコール溶
媒かエーテル溶媒（エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン）中でアルカリ性水素化物の使用が可能である。通常
の条件では、メタノール中でＭｅＯ-Ｎａ+が使用され
る。
【００６２】本発明の別の目的は、適切な補形薬と組み
合わせて、活性成分として式（１）の１以上の誘導体、
あるいは薬学的に基準にかなったその塩の効果的な投与
量を有する薬剤組成を提供することである。該組成は、
前記したように人間の疾病の治療用に特に有用である。
合わせて、活性成分として式（１）の１以上の誘導体、
あるいは薬学的に基準にかなったその塩の効果的な投与
量を有する薬剤組成を提供することである。該組成は、
前記したように人間の疾病の治療用に特に有用である。
【００６３】所望の治療効果を得るために、生成物は異
なった経路によって、経口および非経口経路により、純
粋な形で、または薬剤組成の形で投与してもよい。適切
な薬剤組成の処方は、例えば米国の Hack Publishing C
o.,出版による Remington'sPharmaceutical Sciences H
andbook、１６編（１９８０年）に記載の従来技術によ
り調製することができる。
なった経路によって、経口および非経口経路により、純
粋な形で、または薬剤組成の形で投与してもよい。適切
な薬剤組成の処方は、例えば米国の Hack Publishing C
o.,出版による Remington'sPharmaceutical Sciences H
andbook、１６編（１９８０年）に記載の従来技術によ
り調製することができる。
【００６４】本発明の組成物の投与は１日平均で１ある
いは２回であるが、それより多い回数の投与も適宜可能
であるが、患者の状態および投与経路によってその回数
は決まる。経口投与では、組成物はカプセル、錠剤、粉
末、液剤、懸濁あるいは乳濁液などのような固体か液体
形状、また随意に遅延放出形状で提供される。固体投与
量単位は、ラクトース、サッカロース、あるいはデンプ
ンなどの不活性潤滑剤および補形剤を含むソフトあるい
はハードなゼラチンカプセルとしてもよい。
いは２回であるが、それより多い回数の投与も適宜可能
であるが、患者の状態および投与経路によってその回数
は決まる。経口投与では、組成物はカプセル、錠剤、粉
末、液剤、懸濁あるいは乳濁液などのような固体か液体
形状、また随意に遅延放出形状で提供される。固体投与
量単位は、ラクトース、サッカロース、あるいはデンプ
ンなどの不活性潤滑剤および補形剤を含むソフトあるい
はハードなゼラチンカプセルとしてもよい。
【００６５】本発明の化合物は、ラクトース、サッカロ
ース、デンプン、ゼラチン、アルギン酸、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム等のような従来の補形剤
を用いた錠剤として処方することも可能である。
ース、デンプン、ゼラチン、アルギン酸、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム等のような従来の補形剤
を用いた錠剤として処方することも可能である。
【００６６】非経口投与には、化合物は薬学的に基準を
満たした希釈剤、水やオイルのような安全なキャリヤに
溶解あるいは懸濁させ、そして他の化合物の添加を加え
あるいは添加なしで注射用の処方として投与させる。使
用できるオイル類はピーナッツ油、大豆油、鉱物油のよ
うな野菜油、動物油、鉱物油、あるいは合成油である。
注射液用に一般的に使用されるキャリヤは、水、鉱物塩
の水溶液、およびブドウ糖や他の糖類の水溶液、エタノ
ール、プロピレングリコールやポリエチレングリコール
などのグリコール類である。
満たした希釈剤、水やオイルのような安全なキャリヤに
溶解あるいは懸濁させ、そして他の化合物の添加を加え
あるいは添加なしで注射用の処方として投与させる。使
用できるオイル類はピーナッツ油、大豆油、鉱物油のよ
うな野菜油、動物油、鉱物油、あるいは合成油である。
注射液用に一般的に使用されるキャリヤは、水、鉱物塩
の水溶液、およびブドウ糖や他の糖類の水溶液、エタノ
ール、プロピレングリコールやポリエチレングリコール
などのグリコール類である。
【００６７】本発明の目的である組成物は、上記補形剤
や活性成分に加えて、補足作用やいかなる場合でも有用
な活性を発揮する他の活性成分も含むことができる。
や活性成分に加えて、補足作用やいかなる場合でも有用
な活性を発揮する他の活性成分も含むことができる。
【００６８】
【実施例】以下、詳細な実施例により本発明を説明する
が、本発明はこれらの記述に限定されるものではない。 例 １ α、α−ジメチルフェニル酢酸の調製 炎で加熱消毒し不活性環境内に維持された三口フラスコ
に、ＺｎＢｒ2（１.３モル；純度９８％、高真空下、１
００℃で１２時間以上維持したもの）を３００ｇと、Ｍ
ｅＯＨ（２回蒸留したもの）の１３０ｍｌを入れた。こ
の添加は高い発熱を伴った。
が、本発明はこれらの記述に限定されるものではない。 例 １ α、α−ジメチルフェニル酢酸の調製 炎で加熱消毒し不活性環境内に維持された三口フラスコ
に、ＺｎＢｒ2（１.３モル；純度９８％、高真空下、１
００℃で１２時間以上維持したもの）を３００ｇと、Ｍ
ｅＯＨ（２回蒸留したもの）の１３０ｍｌを入れた。こ
の添加は高い発熱を伴った。
【００６９】臭化亜鉛は完全に溶解させ、温度を１１５
℃に上昇させ、次に２−ブロモイソブチロフェノン（１
９ｍｌ、０.１１３モル）をゆっくり加えた。この添加
が完了すると、この混合物は不活性環境下、１１５℃で
５時間攪拌され続けた。この混合物にＨ2Ｏと氷を３０
０ｍｌ加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１５０ｍ
ｌ）。化合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた
後、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。得られた未精製の
生成物を不活性環境下でＨ2Ｏ（７０ｍｌ）とＭｅＯＨ
（１７０ｍｌ）の還流混合物に溶解させた。その混合物
を約５分間冷却し、ＮａＯＨを４ｇ（０.１モル）加え
た。温度を８０℃に上げ、反応を不活性環境下で１２時
間続けた。Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）と氷を加えた。その混
合物を１０％ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2 （３ X
２００ｍｌ）で抽出した。化合した有機相はＮａＨＣＯ
3 飽和溶液（４ X ２００ｍｌ）で抽出し、化合した水
溶液相を１０％のＨＣｌで酸性化した。
℃に上昇させ、次に２−ブロモイソブチロフェノン（１
９ｍｌ、０.１１３モル）をゆっくり加えた。この添加
が完了すると、この混合物は不活性環境下、１１５℃で
５時間攪拌され続けた。この混合物にＨ2Ｏと氷を３０
０ｍｌ加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１５０ｍ
ｌ）。化合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた
後、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。得られた未精製の
生成物を不活性環境下でＨ2Ｏ（７０ｍｌ）とＭｅＯＨ
（１７０ｍｌ）の還流混合物に溶解させた。その混合物
を約５分間冷却し、ＮａＯＨを４ｇ（０.１モル）加え
た。温度を８０℃に上げ、反応を不活性環境下で１２時
間続けた。Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）と氷を加えた。その混
合物を１０％ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2 （３ X
２００ｍｌ）で抽出した。化合した有機相はＮａＨＣＯ
3 飽和溶液（４ X ２００ｍｌ）で抽出し、化合した水
溶液相を１０％のＨＣｌで酸性化した。
【００７０】薄片状の白い固体が得られ、ろ過して蒸発
乾燥させた。α、α−ジメチルフェニル酢酸が１３ｇ得
られた。収率 ６５％（ｍ．ｐ．８０℃）1 H-NMR(CDCl3)δ：7.45-7.2 (m,5H, Ar-H); 1.6 (s,6H,
ArC(CH3)2COOH.13 C-NMR(CDCl)3 δ: 183.348(-COOH); 143.765 (C qua
t.Ar); 128.379;126.879; 125.735 (Ar); 46.245 (Ar-C
(CH3)2-); 26.145 (Ar-C(CH3)2-)。
乾燥させた。α、α−ジメチルフェニル酢酸が１３ｇ得
られた。収率 ６５％（ｍ．ｐ．８０℃）1 H-NMR(CDCl3)δ：7.45-7.2 (m,5H, Ar-H); 1.6 (s,6H,
ArC(CH3)2COOH.13 C-NMR(CDCl)3 δ: 183.348(-COOH); 143.765 (C qua
t.Ar); 128.379;126.879; 125.735 (Ar); 46.245 (Ar-C
(CH3)2-); 26.145 (Ar-C(CH3)2-)。
【００７１】例 ２ 式（１）の誘導体、Ｒ1はＨ［Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの鏡
像異性体とＲ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの鏡像異性体のラセミ混
合物］の調製 ａ）２−メチル−２−フェニルプロパノール 無水エチルエーテル（２００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4
（１５ｇ；３９４モル）溶液は２５℃の不活性環境下で
攪拌され続け、前の工程からの基質１０ｇ（６１ｍモ
ル）をゆっくり添加され、無水Ｅｔ2Ｏの４００ｍｌに
溶解させた。反応が終了すると、過剰のＬｉＡｌＨ4に
はＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ（５７０ｍｌ）の３：１５混合液
をゆっくり添加して無効にさせた。固体は５％Ｈ2ＳＯ4
の１４００ｍｌで溶解させた。透明な溶液が得られ、Ｅ
ｔ2Ｏ（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。化合した有機相
は５％ＮａＨＣＯ3溶液（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、
ブライン（１ｘ５００ｍｌ）で処理し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた後、ろ過して蒸発し乾燥させた。８.９
ｇの生成物が得られた。収率は９１.８％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.5-7.1 (m,5H, Ar); 3.6 (s,2H,(-C
H2-OH); 1.5(brs, 0-H);1.3(s,6H, -C(CH3)2-)。
像異性体とＲ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの鏡像異性体のラセミ混
合物］の調製 ａ）２−メチル−２−フェニルプロパノール 無水エチルエーテル（２００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4
（１５ｇ；３９４モル）溶液は２５℃の不活性環境下で
攪拌され続け、前の工程からの基質１０ｇ（６１ｍモ
ル）をゆっくり添加され、無水Ｅｔ2Ｏの４００ｍｌに
溶解させた。反応が終了すると、過剰のＬｉＡｌＨ4に
はＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ（５７０ｍｌ）の３：１５混合液
をゆっくり添加して無効にさせた。固体は５％Ｈ2ＳＯ4
の１４００ｍｌで溶解させた。透明な溶液が得られ、Ｅ
ｔ2Ｏ（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。化合した有機相
は５％ＮａＨＣＯ3溶液（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、
ブライン（１ｘ５００ｍｌ）で処理し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた後、ろ過して蒸発し乾燥させた。８.９
ｇの生成物が得られた。収率は９１.８％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.5-7.1 (m,5H, Ar); 3.6 (s,2H,(-C
H2-OH); 1.5(brs, 0-H);1.3(s,6H, -C(CH3)2-)。
【００７２】ｂ）１−アセトキシ−２−メチル−２−フ
ェニルプロパノール ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中の前の工程からの基質（１
６ｇ；１０７ｍモル）の溶液に、無水酢酸の３０ｍｌ
（３１８１ｍモル）、トリエチルアミンの４５ｍｌ（３
４５ｍモル）、４−ピロリジンピリジンの３００ｍｇを
加えた。その混合物を室温で約２０分間、攪拌し続け、
次にその溶媒を濃縮した。残留物をエチルエーテル（５
００ｍｌ）によって取り出し、その生成物をＨ2Ｏ（４
ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１ｘ３００ｍｌ）
で処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた
後、ろ過して、溶媒を蒸発させた。１９.９ｇの生成物
が得られた。収率は９６％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.4-7.1 (m,5H, Ar); 4.1 (s,2H,-CH
2-OAc);(s,3H, -OCOCH3); 1.4(s,6H,Ar-C(CH3)2-)。
ェニルプロパノール ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中の前の工程からの基質（１
６ｇ；１０７ｍモル）の溶液に、無水酢酸の３０ｍｌ
（３１８１ｍモル）、トリエチルアミンの４５ｍｌ（３
４５ｍモル）、４−ピロリジンピリジンの３００ｍｇを
加えた。その混合物を室温で約２０分間、攪拌し続け、
次にその溶媒を濃縮した。残留物をエチルエーテル（５
００ｍｌ）によって取り出し、その生成物をＨ2Ｏ（４
ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１ｘ３００ｍｌ）
で処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた
後、ろ過して、溶媒を蒸発させた。１９.９ｇの生成物
が得られた。収率は９６％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.4-7.1 (m,5H, Ar); 4.1 (s,2H,-CH
2-OAc);(s,3H, -OCOCH3); 1.4(s,6H,Ar-C(CH3)2-)。
【００７３】ｃ）１−アセトキシ−２−メチル−２−
［４−（４−クロロブチリル）−］フェニルプロパノー
ル ＣＳ2（１４ｍｌ）中のＡｌＣｌ3（１４ｇ，１０４ｍモ
ル）の懸濁液に４−塩化クロロブチルの７.６ｍｌ（６
７.７ｍモル）を加え、温度を０℃にした後、約１５分
間攪拌を行った。前の工程からの基質の１０ｇ（５２ｍ
モル）をＣＳ2の５０ｍｌに溶解させ、それを約２０分
にわたって加えた。０℃で約３０分間攪拌を続け、ＣＳ
2の７ｍｌとＡｌＣｌ3の７ｇ（５２.５ｍモル）を加え
た。０℃から５℃の温度を約１時間維持した。反応が完
了すると、その混合物を酸性にした水（４００ｍｌ）と
氷が入ったビーカに注ぎ入れ、その反応フラスコはＣＨ
2Ｃｌ2で洗浄した。その混合物を約２時間、攪拌し続
け、次に有機相を分離させ、水溶液相をＣＨ2Ｃｌ2（３
ｘ２００ｍｌ）で抽出した。化合した有機相をＮａＨＣ
Ｏ3飽和溶液（２ｘ２００ｍｌ）とブライン（１ｘ２０
０ｍｌ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、
ろ過して蒸発乾燥させた。１４ｇの生成物が得られた。
その生成物を、Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル、２：８により
溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
た。異性体約９％を含有する生成物９.８ｇが得られ
た。収率は６０％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.95 (d,2H,J=8.5Hz,Ar); 7.45(d,2
H,J=8.5Hz, Ar);4.2 (s,2H,-CH2-OAc); 3.7(t,2H, Cl-C
H2-); 3.2(t,2H,-CH2-CO-Ar);2.2(m,2H,Cl-CH2-CH2-);
2(s,3H,CH3COO); 1.4(6H, -C(CH3)2-)。
［４−（４−クロロブチリル）−］フェニルプロパノー
ル ＣＳ2（１４ｍｌ）中のＡｌＣｌ3（１４ｇ，１０４ｍモ
ル）の懸濁液に４−塩化クロロブチルの７.６ｍｌ（６
７.７ｍモル）を加え、温度を０℃にした後、約１５分
間攪拌を行った。前の工程からの基質の１０ｇ（５２ｍ
モル）をＣＳ2の５０ｍｌに溶解させ、それを約２０分
にわたって加えた。０℃で約３０分間攪拌を続け、ＣＳ
2の７ｍｌとＡｌＣｌ3の７ｇ（５２.５ｍモル）を加え
た。０℃から５℃の温度を約１時間維持した。反応が完
了すると、その混合物を酸性にした水（４００ｍｌ）と
氷が入ったビーカに注ぎ入れ、その反応フラスコはＣＨ
2Ｃｌ2で洗浄した。その混合物を約２時間、攪拌し続
け、次に有機相を分離させ、水溶液相をＣＨ2Ｃｌ2（３
ｘ２００ｍｌ）で抽出した。化合した有機相をＮａＨＣ
Ｏ3飽和溶液（２ｘ２００ｍｌ）とブライン（１ｘ２０
０ｍｌ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、
ろ過して蒸発乾燥させた。１４ｇの生成物が得られた。
その生成物を、Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル、２：８により
溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
た。異性体約９％を含有する生成物９.８ｇが得られ
た。収率は６０％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.95 (d,2H,J=8.5Hz,Ar); 7.45(d,2
H,J=8.5Hz, Ar);4.2 (s,2H,-CH2-OAc); 3.7(t,2H, Cl-C
H2-); 3.2(t,2H,-CH2-CO-Ar);2.2(m,2H,Cl-CH2-CH2-);
2(s,3H,CH3COO); 1.4(6H, -C(CH3)2-)。
【００７４】ｄ）１−アセトキシ−２−メチル−２−
［４−（１−エチレンジオキシ−４−クロロブチル）］
−フェニルプロパノール 不活性環境下に維持された、無水ベンゼン（７００ｍ
ｌ）内の前の工程からの生成物（１８ｇ，６０ｍモル）
の溶液に、エチレングリコールの５ｍｌ（８９ｍモル）
とｐ−トルエンスルフォン酸の４００ｍｇを添加した。
この反応混合物を還流し、窒素環境下で２４時間攪拌し
続けた。そして反応水を分離した。溶媒を蒸発させ、そ
の残留物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）によって取り出
し、その生成物をＨ2Ｏ（４ｘ２００ｍｌ）で洗浄し
た。有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１ｘ２００ｍｌ）で処
理し、水を排出し、ろ過の後、溶媒を蒸発し乾燥させ
た。得られた生成物を、Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル、２：
８により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより
精製した。出発生成物の約１５％を含有する生成物１５
ｇが得られた。全収率は７０％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.35 (m,4H,Ar); 4.1(s,2H,(-CH2-OA
c); 4-3.7(2 シンメトリック m,4H, ケタル); 3.5(m, 2H,-CH2-C
l); 2 (s, 3H,CH3-COO-); 2(m,2H, -CH2-C(ケタル)-);1.85
(m,2H,Cl-CH2-CH2); 1.4(s,6H,-C(CH3)2)。
［４−（１−エチレンジオキシ−４−クロロブチル）］
−フェニルプロパノール 不活性環境下に維持された、無水ベンゼン（７００ｍ
ｌ）内の前の工程からの生成物（１８ｇ，６０ｍモル）
の溶液に、エチレングリコールの５ｍｌ（８９ｍモル）
とｐ−トルエンスルフォン酸の４００ｍｇを添加した。
この反応混合物を還流し、窒素環境下で２４時間攪拌し
続けた。そして反応水を分離した。溶媒を蒸発させ、そ
の残留物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）によって取り出
し、その生成物をＨ2Ｏ（４ｘ２００ｍｌ）で洗浄し
た。有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１ｘ２００ｍｌ）で処
理し、水を排出し、ろ過の後、溶媒を蒸発し乾燥させ
た。得られた生成物を、Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル、２：
８により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより
精製した。出発生成物の約１５％を含有する生成物１５
ｇが得られた。全収率は７０％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.35 (m,4H,Ar); 4.1(s,2H,(-CH2-OA
c); 4-3.7(2 シンメトリック m,4H, ケタル); 3.5(m, 2H,-CH2-C
l); 2 (s, 3H,CH3-COO-); 2(m,2H, -CH2-C(ケタル)-);1.85
(m,2H,Cl-CH2-CH2); 1.4(s,6H,-C(CH3)2)。
【００７５】ｅ）２−メチル−２−［４−（１−エチレ
ンジオキシ−４−クロロブチル）］−フェニルプロパノ
ール 前の工程からの基質の１５ｇ（４０ｍモル）をＭｅＯＨ
内の２％ＮａＯＨの３００ｍｌで処理した。この混合物
を室温で３０分攪拌し続けた。そしてＨ2Ｏ（２００ｍ
ｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍｌ）によって抽
出した。化合した有機相をＮａＣｌ溶液で処理し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥の後、ろ過して蒸発し乾燥させた。生成
物１４.４ｇが得られた（定量的収率）。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.35 (m,4H,Ar); 4-3.7(2 シンメトリック
m,4H, ケタル);3.6(s, 2H,-CH2-OH); 3.5 (Lt,2H, ClCH
2-); 2(m,2H, -CH2-C(ケタル)-);1.85 (m,2H,Cl-CH2); 1.5
(bs,1H,-OH); 1.35 (s,6H,-C(CH3)2-)。
ンジオキシ−４−クロロブチル）］−フェニルプロパノ
ール 前の工程からの基質の１５ｇ（４０ｍモル）をＭｅＯＨ
内の２％ＮａＯＨの３００ｍｌで処理した。この混合物
を室温で３０分攪拌し続けた。そしてＨ2Ｏ（２００ｍ
ｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍｌ）によって抽
出した。化合した有機相をＮａＣｌ溶液で処理し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥の後、ろ過して蒸発し乾燥させた。生成
物１４.４ｇが得られた（定量的収率）。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.35 (m,4H,Ar); 4-3.7(2 シンメトリック
m,4H, ケタル);3.6(s, 2H,-CH2-OH); 3.5 (Lt,2H, ClCH
2-); 2(m,2H, -CH2-C(ケタル)-);1.85 (m,2H,Cl-CH2); 1.5
(bs,1H,-OH); 1.35 (s,6H,-C(CH3)2-)。
【００７６】ｆ）［４−（１−エチレンジオキシ−４−
クロロブチル）］α、α−ジメチル酢酸 前の工程からの基質の１４.４ｇ（４６ｍモル）をアセ
トン（１.０１５リットル）に溶解した。温度は０℃に
して、溶液がジョーンズ試薬の色に変わるまでジョーン
ズ試薬を滴下した。この操作は試薬３０ｍｌを要した。
この反応で形成された沈殿を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
で洗浄してろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ１リットルで希釈
し、無色の水溶液相が得られるまで水（５ｘ３００ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で処理し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥の後、ろ過して蒸発し乾燥させた。
固形生成物１３ｇが得られた。収率は８５％。1 H-NMR(CDCl3)δ：10.08 (bs, -COOH); 7.35 (m,4H,-Ar
-); 4-3.7(2 シンメトリック m,4H, -ケタル-); 3.5(t, 2H,-ClCH2
-); 2(m,2H, -CH2-C(ケタル)-);1.85 (m,2H,Cl-CH2); 1.6
(s,6H,-C(CH3)2-)。
クロロブチル）］α、α−ジメチル酢酸 前の工程からの基質の１４.４ｇ（４６ｍモル）をアセ
トン（１.０１５リットル）に溶解した。温度は０℃に
して、溶液がジョーンズ試薬の色に変わるまでジョーン
ズ試薬を滴下した。この操作は試薬３０ｍｌを要した。
この反応で形成された沈殿を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
で洗浄してろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ１リットルで希釈
し、無色の水溶液相が得られるまで水（５ｘ３００ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で処理し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥の後、ろ過して蒸発し乾燥させた。
固形生成物１３ｇが得られた。収率は８５％。1 H-NMR(CDCl3)δ：10.08 (bs, -COOH); 7.35 (m,4H,-Ar
-); 4-3.7(2 シンメトリック m,4H, -ケタル-); 3.5(t, 2H,-ClCH2
-); 2(m,2H, -CH2-C(ケタル)-);1.85 (m,2H,Cl-CH2); 1.6
(s,6H,-C(CH3)2-)。
【００７７】ｇ）［４−（４−クロロブチリル）］−フ
ェニル−α、α−ジメチル酢酸塩化物 前の工程からの酸４.５ｇを、新しく蒸留したＳＯＣｌ2
（２ｍｌ）と反応させ、室温でＮ2環境内で２時間攪拌
した。赤外線分析により１７９０ｃｍ-1の位置にＣＯＣ
ｌのピークの存在が認められた。生成物を蒸発して乾燥
し、随意で無水トルエンを使用する。
ェニル−α、α−ジメチル酢酸塩化物 前の工程からの酸４.５ｇを、新しく蒸留したＳＯＣｌ2
（２ｍｌ）と反応させ、室温でＮ2環境内で２時間攪拌
した。赤外線分析により１７９０ｃｍ-1の位置にＣＯＣ
ｌのピークの存在が認められた。生成物を蒸発して乾燥
し、随意で無水トルエンを使用する。
【００７８】ｈ）［４−（４−クロロブチリル）］−フ
ェニル−α、α−ジメチル酢酸アミド 前の工程により得た生成物を無水ＴＨＦ（２から３ｍ
ｌ）あるいは無水Ｅｔ2Ｏを使用して取り出し、０℃に
維持した３０％ＮＨ3水溶液（３１ｍｌ）に滴下した。
この混合液を約２０分攪拌し、Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）を加
えた。パン粉状の濁った沈殿が得られた。その沈殿をろ
過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。ろ液はＣＨＣｌ3（２ｘ３０ｍ
ｌ）で抽出し、固体はＣＨＣｌ3で溶解した。有機相は
化合し、ブラインで処理し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥の後、
ろ過して蒸発し乾燥させた。得られた黒っぽい油を熱い
石油エーテルで粉化させた。褐色の生成物（３.８ｇ）
が得られ、それをろ過して、真空ピストル内で乾燥し
た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 8-7.5 (m,4H,Ar); 5.6-5.2 (2 bs,
2H, -NH2);3.7(t, 2H,Cl-CH2-); 3.2(t,2H, -CH2-CO-);
2.2(m,2H,Cl-CH2-CH2-);1.6 (s,6H,-C(CH3)2-)。
ェニル−α、α−ジメチル酢酸アミド 前の工程により得た生成物を無水ＴＨＦ（２から３ｍ
ｌ）あるいは無水Ｅｔ2Ｏを使用して取り出し、０℃に
維持した３０％ＮＨ3水溶液（３１ｍｌ）に滴下した。
この混合液を約２０分攪拌し、Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）を加
えた。パン粉状の濁った沈殿が得られた。その沈殿をろ
過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。ろ液はＣＨＣｌ3（２ｘ３０ｍ
ｌ）で抽出し、固体はＣＨＣｌ3で溶解した。有機相は
化合し、ブラインで処理し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥の後、
ろ過して蒸発し乾燥させた。得られた黒っぽい油を熱い
石油エーテルで粉化させた。褐色の生成物（３.８ｇ）
が得られ、それをろ過して、真空ピストル内で乾燥し
た。1 H-NMR(CDCl3)δ： 8-7.5 (m,4H,Ar); 5.6-5.2 (2 bs,
2H, -NH2);3.7(t, 2H,Cl-CH2-); 3.2(t,2H, -CH2-CO-);
2.2(m,2H,Cl-CH2-CH2-);1.6 (s,6H,-C(CH3)2-)。
【００７９】ｉ）４−（４−クロロブチリル）−フェニ
ル−α、α−ジメチルアセトニトリル 前の工程からのアミド４.５ｇ（１６ｍモル）を、無水
ＣＨ3ＣＮの２０ｍｌ内でＮａ2ＣＯ3の１.１２０ｇとＰ
ＯＣｌ3の２.１ｍｌ（２５ｍモル）で反応させた。その
混合物を加熱して還流し、不活性環境中で２.５時間攪
拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄してろ過し、蒸発乾燥させ、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で取り出し、Ｈ2Ｏ（１ｘ３０ｍ
ｌ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１ｘ３０ｍｌ）
および、ブライン（１ｘ３０ｍｌ）で処理し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾燥した。得られた未
精製生成物をＴＨＦ（５３ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ
（３.６ｍｌ）を加え、１.５時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（２０
０ｍｌ）を加え、そして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍ
ｌ）により抽出した。化合した有機相はブラインで処理
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥の後、真空下で濃縮した。得ら
れた未精製の生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：
８により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより
精製した。生成物２ｇが得られた。ｇ）工程からｉ）工
程の全収率は４６％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：8-7.55 (m,4H,Ar); 3.7(t,2H,Cl-CH2
-); 3.2(t, 2H,-CH2-CO-); 2.2(m,2H,Cl-CH2-CH2-); 1.
75(s,6H,-C(CH3)2)。
ル−α、α−ジメチルアセトニトリル 前の工程からのアミド４.５ｇ（１６ｍモル）を、無水
ＣＨ3ＣＮの２０ｍｌ内でＮａ2ＣＯ3の１.１２０ｇとＰ
ＯＣｌ3の２.１ｍｌ（２５ｍモル）で反応させた。その
混合物を加熱して還流し、不活性環境中で２.５時間攪
拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄してろ過し、蒸発乾燥させ、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で取り出し、Ｈ2Ｏ（１ｘ３０ｍ
ｌ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１ｘ３０ｍｌ）
および、ブライン（１ｘ３０ｍｌ）で処理し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾燥した。得られた未
精製生成物をＴＨＦ（５３ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ
（３.６ｍｌ）を加え、１.５時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（２０
０ｍｌ）を加え、そして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍ
ｌ）により抽出した。化合した有機相はブラインで処理
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥の後、真空下で濃縮した。得ら
れた未精製の生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：
８により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより
精製した。生成物２ｇが得られた。ｇ）工程からｉ）工
程の全収率は４６％であった。1 H-NMR(CDCl3)δ：8-7.55 (m,4H,Ar); 3.7(t,2H,Cl-CH2
-); 3.2(t, 2H,-CH2-CO-); 2.2(m,2H,Cl-CH2-CH2-); 1.
75(s,6H,-C(CH3)2)。
【００８０】ｊ）４−（１−ヒドロキシ−４−クロロブ
チル）−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル 前の工程からの基質（１.９ｇ、７ｍモル）のＴＨＦ
（１５０ｍｌ）溶液を０℃に維持し、ＭｅＯＨの７０ｍ
ｌに溶解した１.１ｇのＮａＢＨ4を添加し、約３０分間
攪拌し、１０％ＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させ乾燥
させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で取り出
し、Ｈ2Ｏ（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、ブラインで処
理した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発乾燥し
た。生成物２ｇが得られた（定量的収率）。 赤外線分析（ＣＨＣｌ3）：２２５０ｃｍ-1に顕著なピ
ーク（−ＣＮ）。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.4 (m,4H,Ar); 4.7(m, 1H, -CHOH
-); 3.6(m, 2H, ClCH2);1.9(m,4H,-CH2-CH2-CHOH); 1.7
5(s,6H,-C(CH3)2)。
チル）−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル 前の工程からの基質（１.９ｇ、７ｍモル）のＴＨＦ
（１５０ｍｌ）溶液を０℃に維持し、ＭｅＯＨの７０ｍ
ｌに溶解した１.１ｇのＮａＢＨ4を添加し、約３０分間
攪拌し、１０％ＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させ乾燥
させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で取り出
し、Ｈ2Ｏ（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、ブラインで処
理した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発乾燥し
た。生成物２ｇが得られた（定量的収率）。 赤外線分析（ＣＨＣｌ3）：２２５０ｃｍ-1に顕著なピ
ーク（−ＣＮ）。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.4 (m,4H,Ar); 4.7(m, 1H, -CHOH
-); 3.6(m, 2H, ClCH2);1.9(m,4H,-CH2-CH2-CHOH); 1.7
5(s,6H,-C(CH3)2)。
【００８１】ｋ）４−［１−ヒドロキシ−４（４−ヒド
ロキシジフェニールメチル−１−ピペリジニル）−ブチ
ル−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル 前の工程からの基質１.９５０ｇ（７ｍモル）をアザシ
クロノールの２ｇ（７ｍモル）、無水Ｋ2ＣＯ3の２.６
ｇ、ＫＩの１１５ｍｇとを３２ｍｌの無水トルエンおよ
び８ｍｌのＤＭＦ内で反応させた。混合物を加熱して還
流し、Dean-Stark トラップにより反応液の分離後、不
活性環境内で７時間攪拌し続け、ろ過した。ろ液は蒸発
させ、乾燥した。残留物はＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）で
取り出し、Ｈ2Ｏ（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、ブライ
ンで処理し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過した。ろ
液を蒸発乾燥し、未精製の生成物が得られた（６ｇ）。
この未精製生成物は、ＣＨＣｌ3および２％のＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ、１：１により溶出する４.５ｃｍのシリカ
ゲル・カラムのフラッシュ・クロマトグラフィにより精
製した。生成物２.１ｇが得られた。収率は６０％であ
った。 赤外線分析（ＣＨＣｌ3）：２２５０ｃｍ-1に顕著なピ
ーク（−ＣＮ）。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.5-7 (m,14H,Ar); 4.55 (m, 1H, -C
HOH-); 3 (m, 2H);2.5 (m,3H); 2.1-1.5 (m,1 OH), 1.7
(s,6H,-C(CH3)2-)。13 C-NMR(CDCl3)δ: 146.155 (2 C quat Ar); 145.515,
139.410 (C quat Ar),127.899, 126.134, 125.597, 12
4.560 (C arom); 109.017 (-CN);79.037 (HO-C(Ph)2-);
72.849 (-CHOH-); 58.579, 54.518, 53.156 (CH2);44.
046 (4-CH-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニック); 39.617 (CH2); 36.670 (-C(CH
3)2-);28.988 (-C(CH3)2-); 25.796 (2-CH2-); 23.842
(-CH2-)。
ロキシジフェニールメチル−１−ピペリジニル）−ブチ
ル−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル 前の工程からの基質１.９５０ｇ（７ｍモル）をアザシ
クロノールの２ｇ（７ｍモル）、無水Ｋ2ＣＯ3の２.６
ｇ、ＫＩの１１５ｍｇとを３２ｍｌの無水トルエンおよ
び８ｍｌのＤＭＦ内で反応させた。混合物を加熱して還
流し、Dean-Stark トラップにより反応液の分離後、不
活性環境内で７時間攪拌し続け、ろ過した。ろ液は蒸発
させ、乾燥した。残留物はＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）で
取り出し、Ｈ2Ｏ（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、ブライ
ンで処理し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過した。ろ
液を蒸発乾燥し、未精製の生成物が得られた（６ｇ）。
この未精製生成物は、ＣＨＣｌ3および２％のＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ、１：１により溶出する４.５ｃｍのシリカ
ゲル・カラムのフラッシュ・クロマトグラフィにより精
製した。生成物２.１ｇが得られた。収率は６０％であ
った。 赤外線分析（ＣＨＣｌ3）：２２５０ｃｍ-1に顕著なピ
ーク（−ＣＮ）。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.5-7 (m,14H,Ar); 4.55 (m, 1H, -C
HOH-); 3 (m, 2H);2.5 (m,3H); 2.1-1.5 (m,1 OH), 1.7
(s,6H,-C(CH3)2-)。13 C-NMR(CDCl3)δ: 146.155 (2 C quat Ar); 145.515,
139.410 (C quat Ar),127.899, 126.134, 125.597, 12
4.560 (C arom); 109.017 (-CN);79.037 (HO-C(Ph)2-);
72.849 (-CHOH-); 58.579, 54.518, 53.156 (CH2);44.
046 (4-CH-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニック); 39.617 (CH2); 36.670 (-C(CH
3)2-);28.988 (-C(CH3)2-); 25.796 (2-CH2-); 23.842
(-CH2-)。
【００８２】ｌ）ｐ−［１−ヒドロキシ−４（４−ヒド
ロキシ−ジフェニールメチル−１−ピペリジニル）ブチ
ル］２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソプロ
ピルベンゼン 前の工程からの基質（５００ｍｇ、１ｍモル）を無水Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）に溶解して得た溶液をオートクレーブに
いれ、トリメチルシリルアジド（１４ｍモル）の２ｍｌ
を加え、１２０℃で２４時間反応させた。反応混合物を
真空下で濃縮し、残留物を磁気攪拌を行いながら３時
間、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、９：１の２０ｍｌ内で還流させ
た。溶媒を濃縮し、残留分をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ヘ
キサン、５５：２５：２０により溶出するシリカゲル・
カラムのフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
た。生成物はさらに、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、７０：３０に
より溶出するＲＰ−８の中間圧クロマトグラフィにより
精製した。１００ｍｇが得られた。収率は２０％であっ
た。融点は１５６−１５７℃。1 H-NMR(CDCl3+MeOD)δ：7.5-7 (m,14H,Ar); 4.4 (bm, 1
H, -CH-OH-);3.2 (bm, 2H); 2.6 (bm,4H); 2-1.5 (m, O
H), 1.7 (s,6H,-C(CH3)2-)。13 C-NMR(CDCl3+MeOH)δ: 168 (C, quat, テトラソ゛ール); 14
7.204 (C quat Ar),145.597 (2C quat Ar); 142.069 (C
quat Ar); 128.078, 126.387, 125.765,125.489 (C A
r); 78.639 (HO-C(Ph)2-); 72.299 (-CHOH-); 57.997,
54.030,52.417 (CH2); 42.022 (4'-CH-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニック); 3
8.046 (CH2); 36.146 (-C(CH3)2-); 29.149 (-C(CH3)
2-); 23.853, 21.095 (CH2)。
ロキシ−ジフェニールメチル−１−ピペリジニル）ブチ
ル］２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソプロ
ピルベンゼン 前の工程からの基質（５００ｍｇ、１ｍモル）を無水Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）に溶解して得た溶液をオートクレーブに
いれ、トリメチルシリルアジド（１４ｍモル）の２ｍｌ
を加え、１２０℃で２４時間反応させた。反応混合物を
真空下で濃縮し、残留物を磁気攪拌を行いながら３時
間、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、９：１の２０ｍｌ内で還流させ
た。溶媒を濃縮し、残留分をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ヘ
キサン、５５：２５：２０により溶出するシリカゲル・
カラムのフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
た。生成物はさらに、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、７０：３０に
より溶出するＲＰ−８の中間圧クロマトグラフィにより
精製した。１００ｍｇが得られた。収率は２０％であっ
た。融点は１５６−１５７℃。1 H-NMR(CDCl3+MeOD)δ：7.5-7 (m,14H,Ar); 4.4 (bm, 1
H, -CH-OH-);3.2 (bm, 2H); 2.6 (bm,4H); 2-1.5 (m, O
H), 1.7 (s,6H,-C(CH3)2-)。13 C-NMR(CDCl3+MeOH)δ: 168 (C, quat, テトラソ゛ール); 14
7.204 (C quat Ar),145.597 (2C quat Ar); 142.069 (C
quat Ar); 128.078, 126.387, 125.765,125.489 (C A
r); 78.639 (HO-C(Ph)2-); 72.299 (-CHOH-); 57.997,
54.030,52.417 (CH2); 42.022 (4'-CH-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニック); 3
8.046 (CH2); 36.146 (-C(CH3)2-); 29.149 (-C(CH3)
2-); 23.853, 21.095 (CH2)。
【００８３】例 ３ ｊ）Ｓ−（−）−４−（１−ヒドロキシ−４−クロロブ
チル）−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル ［式（１１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合
物］式（１０）、Ｚ＝Ｃｌ、のケトン（６.２０ｇ、２
４.９ｍモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して得た
溶液を、４５分間にわたり、アルゴン環境内で磁気攪拌
をされながら−２５℃に維持された、ＴＨＦ（１１０ｍ
ｌ）に溶解した（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェ
イルボラン［（−）−ＤＩＰ−塩化物］（１１.９ｇ、
３７.１ｍモル）に滴下した。磁気攪拌を−２５℃で２
時間、さらに室温で２４時間続けた。溶媒を蒸発させた
後、油状の残留物を高真空下で一晩乾燥し、エーテル
（２００ｍｌ）に再び溶解した。その溶液にジエタノー
ルアミン（８.５ｇ、８０.８ｍモル）を加え、その混合
物を室温で３時間攪拌した。ろ過した後、固体残留物を
エーテル（３０ｍｌ）およびペンタン（２ｘ３０ｍｌ）
で洗浄した。化合した有機相を蒸発させ、得られた残留
物（１１ｇ）をエチルアセトン／石油エーテル、２：８
により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精
製して上記表題の生成物が得られた［式（１１）、Ｚ＝
Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物］（５.４ｇ、８７
％）、融点７９℃から８０℃。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.75 (3H,s, -CMe2); 1.90 (4H,m, C
H2CH2CHOH);2.20(1H, br s [広い 一重線], OH); 3.55
(2H,t,J=6Hz, CH2Cl),4.72 (1H, br s, CHOH), 7.40
(4H 2 xd, J=8Hz, Ar); [α]20 D=-28.3 (c=1,CHCl3)。
チル）−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル ［式（１１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合
物］式（１０）、Ｚ＝Ｃｌ、のケトン（６.２０ｇ、２
４.９ｍモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して得た
溶液を、４５分間にわたり、アルゴン環境内で磁気攪拌
をされながら−２５℃に維持された、ＴＨＦ（１１０ｍ
ｌ）に溶解した（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェ
イルボラン［（−）−ＤＩＰ−塩化物］（１１.９ｇ、
３７.１ｍモル）に滴下した。磁気攪拌を−２５℃で２
時間、さらに室温で２４時間続けた。溶媒を蒸発させた
後、油状の残留物を高真空下で一晩乾燥し、エーテル
（２００ｍｌ）に再び溶解した。その溶液にジエタノー
ルアミン（８.５ｇ、８０.８ｍモル）を加え、その混合
物を室温で３時間攪拌した。ろ過した後、固体残留物を
エーテル（３０ｍｌ）およびペンタン（２ｘ３０ｍｌ）
で洗浄した。化合した有機相を蒸発させ、得られた残留
物（１１ｇ）をエチルアセトン／石油エーテル、２：８
により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精
製して上記表題の生成物が得られた［式（１１）、Ｚ＝
Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物］（５.４ｇ、８７
％）、融点７９℃から８０℃。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.75 (3H,s, -CMe2); 1.90 (4H,m, C
H2CH2CHOH);2.20(1H, br s [広い 一重線], OH); 3.55
(2H,t,J=6Hz, CH2Cl),4.72 (1H, br s, CHOH), 7.40
(4H 2 xd, J=8Hz, Ar); [α]20 D=-28.3 (c=1,CHCl3)。
【００８４】ｋ）Ｓ−（−）−４−［１−ヒドロキシ−
４（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリジ
ニル）−ブチル］フェニル−α、α−ジメチルアセトニ
トリル ［式（１２）、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物］α、α−
ジフェニール−４−ピペリジル−メタノール（アザシク
ロノール，５.６ｇ、２０.８ｍモル）、無水炭酸カリウ
ム（７.２８ｇ、５２.７ｍモル）、およびヨウ化カリウ
ム（０.３１２ｇ、１.８８ｍモル）を、トルエン（１３
０ｍｌ）とＤＭＦ（２１ｍｌ）内の式（１１）、Ｚ＝Ｃ
ｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物（５.２ｇ、２０.８ｍ
モル）に加えた。混合物をアルゴン環境内で８時間還流
し、同時にDean-Stark トラップにより反応液を除去し
た。その反応混合物を冷却し、ろ過した。溶媒は蒸発さ
せ、残留物はクロロホルム（４００ｍｌ）に再度溶解さ
せ、Ｈ2Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和溶
液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を蒸発乾燥し、残留物（１０ｇ）は、２か
ら５％のメタノールを含むジクロロメタンでのフラッシ
ュ・クロマトグラフィにより精製し、式（１２）、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物（４.５ｇ、４５％）を得た。
融点１７４−１７６℃。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.20 (15H,m, 2xMe, 4xCH2, CH
CPh2OH), 2.50 (4H,m, CH2-N-CH2), 3.05(2H, 2xd, j=1
2Hz, CH2CH2N); 4.60 (1H,m, CHOH),4.72 (1H, br s, C
HOH), 7.1O-7.55 (14H,m, 芳香族陽子); [α]20 D=-53.
4 (c=2, CHCl3)。
４（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリジ
ニル）−ブチル］フェニル−α、α−ジメチルアセトニ
トリル ［式（１２）、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物］α、α−
ジフェニール−４−ピペリジル−メタノール（アザシク
ロノール，５.６ｇ、２０.８ｍモル）、無水炭酸カリウ
ム（７.２８ｇ、５２.７ｍモル）、およびヨウ化カリウ
ム（０.３１２ｇ、１.８８ｍモル）を、トルエン（１３
０ｍｌ）とＤＭＦ（２１ｍｌ）内の式（１１）、Ｚ＝Ｃ
ｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物（５.２ｇ、２０.８ｍ
モル）に加えた。混合物をアルゴン環境内で８時間還流
し、同時にDean-Stark トラップにより反応液を除去し
た。その反応混合物を冷却し、ろ過した。溶媒は蒸発さ
せ、残留物はクロロホルム（４００ｍｌ）に再度溶解さ
せ、Ｈ2Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和溶
液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を蒸発乾燥し、残留物（１０ｇ）は、２か
ら５％のメタノールを含むジクロロメタンでのフラッシ
ュ・クロマトグラフィにより精製し、式（１２）、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨの化合物（４.５ｇ、４５％）を得た。
融点１７４−１７６℃。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.20 (15H,m, 2xMe, 4xCH2, CH
CPh2OH), 2.50 (4H,m, CH2-N-CH2), 3.05(2H, 2xd, j=1
2Hz, CH2CH2N); 4.60 (1H,m, CHOH),4.72 (1H, br s, C
HOH), 7.1O-7.55 (14H,m, 芳香族陽子); [α]20 D=-53.
4 (c=2, CHCl3)。
【００８５】ｌ）Ｓ−（−）−４−［１−ヒドロキシ−
４（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリジ
ニル）−ブチル］−１’−（テトラゾール−５−イル）
イソプロピルベンゼン ［式（１）の誘導体、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ］
アジドトリメチルシラン（１.７３６ｇ、１５.０７ｍモ
ル）をＴＨＦ（３ｍｌ）内の式（１２）、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3
＝ＯＨの誘導体（０.５２ｇ、１.２０ｍモル）に加え
た。混合物をオートクレーブ内で１２０℃にして３６時
間加熱した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物
（０.５７ｇ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、フッ化テ
トラブチルアンモニウム（０.４８０ｇ、１.８ｍモル）
を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩攪拌し、クロ
ロホルム（８０ｍｌ）で希釈して、Ｈ 2Ｏ（５ｘ３０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を蒸発乾燥し、残留物は、３から２０％のメタノールを
含むクロロホルムでのフラッシュ・クロマトグラフィに
より精製し、式（１）、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ
の誘導体（０.１００ｇ、１６％）を得た。この生成物
はさらにメタノール／水、７：３により溶出する中間圧
逆相クロマトグラフィにより精製した。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.90 (15H,m, 2xMe, 4xCH2, CH
CPh2OH), 2.58 (4H,m, CH2-N-CH2), 3.20(2H,m, CH2CH2
N); 4.36 (1H,m, CHOH), 6.98-7.40 (14H,m, 芳香族陽
子);13 C-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：20.8, 23.9, 28.8, 36.0, 3
8.0, 38.0, 42.2, 52.6,52.9, 56.8, 72.3 (CHOH), 78.
4 (PH2C-OH), 77.3, 125.4, 125.7, 126.4, 128.0, 14
2.0, 145.5, 146.6, 167.0 (Me2C-C=N)。
４（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリジ
ニル）−ブチル］−１’−（テトラゾール−５−イル）
イソプロピルベンゼン ［式（１）の誘導体、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ］
アジドトリメチルシラン（１.７３６ｇ、１５.０７ｍモ
ル）をＴＨＦ（３ｍｌ）内の式（１２）、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3
＝ＯＨの誘導体（０.５２ｇ、１.２０ｍモル）に加え
た。混合物をオートクレーブ内で１２０℃にして３６時
間加熱した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物
（０.５７ｇ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、フッ化テ
トラブチルアンモニウム（０.４８０ｇ、１.８ｍモル）
を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩攪拌し、クロ
ロホルム（８０ｍｌ）で希釈して、Ｈ 2Ｏ（５ｘ３０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を蒸発乾燥し、残留物は、３から２０％のメタノールを
含むクロロホルムでのフラッシュ・クロマトグラフィに
より精製し、式（１）、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ
の誘導体（０.１００ｇ、１６％）を得た。この生成物
はさらにメタノール／水、７：３により溶出する中間圧
逆相クロマトグラフィにより精製した。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.90 (15H,m, 2xMe, 4xCH2, CH
CPh2OH), 2.58 (4H,m, CH2-N-CH2), 3.20(2H,m, CH2CH2
N); 4.36 (1H,m, CHOH), 6.98-7.40 (14H,m, 芳香族陽
子);13 C-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：20.8, 23.9, 28.8, 36.0, 3
8.0, 38.0, 42.2, 52.6,52.9, 56.8, 72.3 (CHOH), 78.
4 (PH2C-OH), 77.3, 125.4, 125.7, 126.4, 128.0, 14
2.0, 145.5, 146.6, 167.0 (Me2C-C=N)。
【００８６】例 ４ ｊ）Ｒ−（＋）−４−（１−ヒドロキシ−４−クロロブ
チル）−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル ［式（１１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合
物］ＴＨＦ（１０ｍｌ）内の式（１０）、Ｚ＝Ｃｌ、の
ケトン（１.０ｇ、４.０ｍモル）の溶液を、２０分間に
わたり、アルゴン環境内で磁気攪拌をされながら−２５
℃に３０分間維持された、ＴＨＦ（２１ｍｌ）内の
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン
［（＋）−ＤＩＰ−塩化物］（１.９３ｇ、６.０ｍモ
ル）に滴下した。磁気攪拌をさらに室温で４８時間続け
た。溶媒を蒸発させた後、油状の残留物を高真空下で一
晩乾燥し、エーテル（５０ｍｌ）に再び溶解した。その
溶液にジエタノールアミン（１.３７ｇ、１３.０４ｍモ
ル）を加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。ろ過
した後、固体残留物をエーテル（１０ｍｌ）およびペン
タン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。化合した有機相を蒸
発させ、得られた残留物（３ｇ）をエチルアセトン／石
油エーテル、２：８により溶出するフラッシュ・クロマ
トグラフィにより精製して、式（１１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ
2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物（０.７０ｇ、７０％）を得
た。［α］20Ｄ＝＋２７.５（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）。
チル）−フェニル−α、α−ジメチルアセトニトリル ［式（１１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合
物］ＴＨＦ（１０ｍｌ）内の式（１０）、Ｚ＝Ｃｌ、の
ケトン（１.０ｇ、４.０ｍモル）の溶液を、２０分間に
わたり、アルゴン環境内で磁気攪拌をされながら−２５
℃に３０分間維持された、ＴＨＦ（２１ｍｌ）内の
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン
［（＋）−ＤＩＰ−塩化物］（１.９３ｇ、６.０ｍモ
ル）に滴下した。磁気攪拌をさらに室温で４８時間続け
た。溶媒を蒸発させた後、油状の残留物を高真空下で一
晩乾燥し、エーテル（５０ｍｌ）に再び溶解した。その
溶液にジエタノールアミン（１.３７ｇ、１３.０４ｍモ
ル）を加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。ろ過
した後、固体残留物をエーテル（１０ｍｌ）およびペン
タン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。化合した有機相を蒸
発させ、得られた残留物（３ｇ）をエチルアセトン／石
油エーテル、２：８により溶出するフラッシュ・クロマ
トグラフィにより精製して、式（１１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ
2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物（０.７０ｇ、７０％）を得
た。［α］20Ｄ＝＋２７.５（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）。
【００８７】ｋ）Ｒ−（＋）−４−［１−ヒドロキシ−
４−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリ
ジニル）−ブチル］フェニル−α、α−ジメチルアセト
ニトリル ［式（１２）、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物］α、α−
ジフェニール−４−ピペリジル−メタノール（アザシク
ロノール，０.６４８ｇ、２.２８ｍモル）、無水炭酸カ
リウム（０.８４０ｇ、６.０８ｍモル）、およびヨウ化
カリウム（０.０３６ｇ、０.２１７ｍモル）を、トルエ
ン（２０ｍｌ）とＤＭＦ（２.５８ｍｌ）内の式（１
１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物（０.５
７０ｇ、２.２８ｍモル）に加えた。混合物をアルゴン
環境内で９時間還流し、同時にDean-Stark トラップに
より反応液を除去した。その反応混合物を冷却し、ろ過
した。溶媒は蒸発させ、残留物はクロロホルム（５０ｍ
ｌ）に再度溶解させ、Ｈ2Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）、塩化ナ
トリウム飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物（３ｇ）
は、２から５％のメタノールを含むジクロロメタンでの
フラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、式（１
２）、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物（０.４９０ｇ、４
５％）を得た。［α］20Ｄ＝＋５０.２（ｃ＝２、ＣＨ
Ｃｌ3）。
４−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリ
ジニル）−ブチル］フェニル−α、α−ジメチルアセト
ニトリル ［式（１２）、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物］α、α−
ジフェニール−４−ピペリジル−メタノール（アザシク
ロノール，０.６４８ｇ、２.２８ｍモル）、無水炭酸カ
リウム（０.８４０ｇ、６.０８ｍモル）、およびヨウ化
カリウム（０.０３６ｇ、０.２１７ｍモル）を、トルエ
ン（２０ｍｌ）とＤＭＦ（２.５８ｍｌ）内の式（１
１）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物（０.５
７０ｇ、２.２８ｍモル）に加えた。混合物をアルゴン
環境内で９時間還流し、同時にDean-Stark トラップに
より反応液を除去した。その反応混合物を冷却し、ろ過
した。溶媒は蒸発させ、残留物はクロロホルム（５０ｍ
ｌ）に再度溶解させ、Ｈ2Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）、塩化ナ
トリウム飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物（３ｇ）
は、２から５％のメタノールを含むジクロロメタンでの
フラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、式（１
２）、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの化合物（０.４９０ｇ、４
５％）を得た。［α］20Ｄ＝＋５０.２（ｃ＝２、ＣＨ
Ｃｌ3）。
【００８８】ｌ）Ｒ−（＋）−４−［１−ヒドロキシ−
４−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリ
ジニル）−ブチル］−１’−（テトラゾール−５−イ
ル）イソプロピルベンゼン ［式（１）の誘導体、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ］
アジドトリメチルシラン（１.７３６ｇ、１５.０７ｍモ
ル）をＴＨＦ（３ｍｌ）内の式（１２）、Ｒ2＝ＯＨ、
Ｒ3＝Ｈの化合物（０.４９ｇ、１.０ｍモル）に加え
た。混合物をオートクレーブ内で１２０℃にして４８時
間加熱した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＴ
ＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（０.３７０ｇ、１.１７ｍモル）を加えた。得られ
た混合物を４０℃で一晩攪拌し、クロロホルム（８０ｍ
ｌ）で希釈して、Ｈ2Ｏ（５ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発乾燥し、残
留物は、３から２０％のメタノールを含むクロロホルム
で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精製
し、式（１）、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの誘導体
（０.０２４ｇ、４.６％）を得た。この生成物はさらに
メタノール／水、７：３により溶出する中間圧逆相クロ
マトグラフィにより精製した。
４−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリ
ジニル）−ブチル］−１’−（テトラゾール−５−イ
ル）イソプロピルベンゼン ［式（１）の誘導体、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ］
アジドトリメチルシラン（１.７３６ｇ、１５.０７ｍモ
ル）をＴＨＦ（３ｍｌ）内の式（１２）、Ｒ2＝ＯＨ、
Ｒ3＝Ｈの化合物（０.４９ｇ、１.０ｍモル）に加え
た。混合物をオートクレーブ内で１２０℃にして４８時
間加熱した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＴ
ＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（０.３７０ｇ、１.１７ｍモル）を加えた。得られ
た混合物を４０℃で一晩攪拌し、クロロホルム（８０ｍ
ｌ）で希釈して、Ｈ2Ｏ（５ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発乾燥し、残
留物は、３から２０％のメタノールを含むクロロホルム
で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精製
し、式（１）、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈの誘導体
（０.０２４ｇ、４.６％）を得た。この生成物はさらに
メタノール／水、７：３により溶出する中間圧逆相クロ
マトグラフィにより精製した。
【００８９】薬理学テスト 以下の略語を使用した。 ＴＥＲ＝テルフェナジン ＴＦＺ＝テルフェトラゾール＝ｐ−１−ヒドロキシ−４
−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリジ
ニル）−ブチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−イソプロピル ベンゼン ＭＥＴ Ｉ＝４−（１−ヒドロキシ）−４−（４−ヒド
ロキシジフェニールメチル）−１−ピペリジニル）−ブ
チル−α、α−ジメチルフェニル酢酸（ＴＥＲの代謝物
質）
−（４−ヒドロキシジフェニールメチル−１−ピペリジ
ニル）−ブチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−イソプロピル ベンゼン ＭＥＴ Ｉ＝４−（１−ヒドロキシ）−４−（４−ヒド
ロキシジフェニールメチル）−１−ピペリジニル）−ブ
チル−α、α−ジメチルフェニル酢酸（ＴＥＲの代謝物
質）
【００９０】材料と方法 テストした化合物（ＴＥＲ、ＴＦＺ、ＭＥＴ Ｉ）はラ
セミ形であった。化合物ＴＦＺは例２に記載したように
して調製した。
セミ形であった。化合物ＴＦＺは例２に記載したように
して調製した。
【００９１】１）ヒスタミン感作性Ｈ1レセプタ結合レ
セプタの測定法 １ａ）競合置換測定法 ２００ｇから５００ｇの重さのモルモットを使用して、
「R.M. Wallace and J.M.Young著, Mol. Pharmacol., 2
3, 60 1983」に記載の方法により大脳皮質に発現したＨ
1レセプタに対する分子親和力を評価した。すなわち、
大脳皮質を緩衝液（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７.
５）に懸濁させ、ポリトロンで均一化して、４℃で１０
分間遠心分離（３５,０００ｒｐｍ）にかけた。得られ
たペレットを遠心分離（３５,０００ｒｐｍで３０分）
により洗浄し、膜を緩衝液（６００μｇ／ｍｌ蛋白質）
中に吊り下げ、「R.Chang, V.Tran, S.Synder著, Eur.
J.Pharmacol., 48, 463, 1978」に記載の測定法に使用
した。すなわち、膜は２５℃で、３０分間、濃度１０-9
Ｍの（3Ｈ）メピラミン（比活性度 ３１.２Ｃｉ／ｍ
Ｍ）で培養された。結合放射能を遠心分離（最大速度マ
イクロ遠心分離器）によって自由放射能から分離させ
た。プロメタジン２００μｇの存在下で、非固有結合を
決定した。プロメタジンは固有結合を介してＨ1レセプ
タに結合したメピラミンを置換する。残りの結合は、全
結合と固有結合の差から得る非固有結合である。検査対
象分子のＩＣ50値（つまり、放射性配位子結合を５０％
程度抑制する濃度）は、結合競合曲線から決定した。Ｋ
i値（レセプタ半飽和が得られるモル濃度に対応）は、
別紙の数１により「Y.C.Cheng, W.H.Prusoff著、Bioche
m. Pharmacol., 22, 3099, 1973」に記載のように計算
して求めた。数１において、（3Ｈ）メピラミンのＫD値
は０.８ｎＭ（実験により得た）に等しい。報告の結果
は各々３回行った３から６の実験の±Ｓ．Ｅ．Ｍ平均で
ある。蛋白質は、Smith等（P.K.Smith, R.I. Krohn, G.
T. Hermanson, A.K.Mallia, F.H.Gartner, M.D.Provenz
ano, E.K.Fujimoto, N.M.Goche, B.J.Olson, D.C. Klen
k 著のAnal. Biochem., 150, 77, 1985）により開発さ
れた技術によりビシンコニン酸を使用して決定した。
セプタの測定法 １ａ）競合置換測定法 ２００ｇから５００ｇの重さのモルモットを使用して、
「R.M. Wallace and J.M.Young著, Mol. Pharmacol., 2
3, 60 1983」に記載の方法により大脳皮質に発現したＨ
1レセプタに対する分子親和力を評価した。すなわち、
大脳皮質を緩衝液（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７.
５）に懸濁させ、ポリトロンで均一化して、４℃で１０
分間遠心分離（３５,０００ｒｐｍ）にかけた。得られ
たペレットを遠心分離（３５,０００ｒｐｍで３０分）
により洗浄し、膜を緩衝液（６００μｇ／ｍｌ蛋白質）
中に吊り下げ、「R.Chang, V.Tran, S.Synder著, Eur.
J.Pharmacol., 48, 463, 1978」に記載の測定法に使用
した。すなわち、膜は２５℃で、３０分間、濃度１０-9
Ｍの（3Ｈ）メピラミン（比活性度 ３１.２Ｃｉ／ｍ
Ｍ）で培養された。結合放射能を遠心分離（最大速度マ
イクロ遠心分離器）によって自由放射能から分離させ
た。プロメタジン２００μｇの存在下で、非固有結合を
決定した。プロメタジンは固有結合を介してＨ1レセプ
タに結合したメピラミンを置換する。残りの結合は、全
結合と固有結合の差から得る非固有結合である。検査対
象分子のＩＣ50値（つまり、放射性配位子結合を５０％
程度抑制する濃度）は、結合競合曲線から決定した。Ｋ
i値（レセプタ半飽和が得られるモル濃度に対応）は、
別紙の数１により「Y.C.Cheng, W.H.Prusoff著、Bioche
m. Pharmacol., 22, 3099, 1973」に記載のように計算
して求めた。数１において、（3Ｈ）メピラミンのＫD値
は０.８ｎＭ（実験により得た）に等しい。報告の結果
は各々３回行った３から６の実験の±Ｓ．Ｅ．Ｍ平均で
ある。蛋白質は、Smith等（P.K.Smith, R.I. Krohn, G.
T. Hermanson, A.K.Mallia, F.H.Gartner, M.D.Provenz
ano, E.K.Fujimoto, N.M.Goche, B.J.Olson, D.C. Klen
k 著のAnal. Biochem., 150, 77, 1985）により開発さ
れた技術によりビシンコニン酸を使用して決定した。
【００９２】テストの第二シリーズを、「S.J.Hill, J.
M.Young, D.H.Marrian 著, Nature(London), 270, 361,
1977」に記載の方法により、Ｈ1レセプタ源として末梢
組織（モルモットの回腸）を用いて行った。モルモット
の末端回腸の長手方向の筋肉組織はＨ1レセプタを発現
させることが知られている。
M.Young, D.H.Marrian 著, Nature(London), 270, 361,
1977」に記載の方法により、Ｈ1レセプタ源として末梢
組織（モルモットの回腸）を用いて行った。モルモット
の末端回腸の長手方向の筋肉組織はＨ1レセプタを発現
させることが知られている。
【００９３】結果および考察 モルモットの大脳皮質からの放射性同位元素による識別
レセプタをＭＥＴ Ｉ、ＴＦＺ、あるいはＴＥＲの濃度
を増加させてテストした第一シリーズの実験は、放射性
同位元素による識別配位子に対して該分子の典型的な競
合置換の可能性を明確にするために行った。得られたデ
ータは図１にまとめてあり、直線は検査対象の薬剤によ
り発生したレセプタの百分率を示しており、これが対数
目盛により濃度の増加の関数として示されている。
レセプタをＭＥＴ Ｉ、ＴＦＺ、あるいはＴＥＲの濃度
を増加させてテストした第一シリーズの実験は、放射性
同位元素による識別配位子に対して該分子の典型的な競
合置換の可能性を明確にするために行った。得られたデ
ータは図１にまとめてあり、直線は検査対象の薬剤によ
り発生したレセプタの百分率を示しており、これが対数
目盛により濃度の増加の関数として示されている。
【００９４】Ｈ1レセプタへの検査対象の薬剤の結合能
力を示すこの直線の分析は、ＭＥＴＩとＴＦＺについて
はほとんど重複傾向にあることを示している。この発見
は、Ｈ1レセプタに対するこの２つの分子の結合親和力
が完全に同等であることを確認したものである。これ
は、また、グラフに書き加えた２本の点線から得た対応
のＩＣ50値によって証明される（表１参照）。したがっ
て、ＴＦＺは高い親和力のある放射性配位子にたいして
充分な置換能力を有する。ＭＥＴ Ｉも全く同等であ
り、これはＴＥＲのよく知られた代謝物であり、その抗
ヒスタミン抗Ｈ1活性も既に公知である（C. & EN, 1993
年6月14日、参照）。
力を示すこの直線の分析は、ＭＥＴＩとＴＦＺについて
はほとんど重複傾向にあることを示している。この発見
は、Ｈ1レセプタに対するこの２つの分子の結合親和力
が完全に同等であることを確認したものである。これ
は、また、グラフに書き加えた２本の点線から得た対応
のＩＣ50値によって証明される（表１参照）。したがっ
て、ＴＦＺは高い親和力のある放射性配位子にたいして
充分な置換能力を有する。ＭＥＴ Ｉも全く同等であ
り、これはＴＥＲのよく知られた代謝物であり、その抗
ヒスタミン抗Ｈ1活性も既に公知である（C. & EN, 1993
年6月14日、参照）。
【００９５】さらに、図１はＭＥＴ Ｉの親の分子であ
るＴＥＲが、上記２つの分子と比較した時に、Ｈ1レセ
プタからの放射性同位元素による識別配位子を置換する
高い能力を有することを示している。これは、他のテス
ト化合物に関する２本の直線の左で平行に伸びる、この
特性を示す直線の位置から推定してもよい。これは非常
に重要な発見であり、平行な傾向を有する特性は共通の
薬物動態メカニズムをとる。
るＴＥＲが、上記２つの分子と比較した時に、Ｈ1レセ
プタからの放射性同位元素による識別配位子を置換する
高い能力を有することを示している。これは、他のテス
ト化合物に関する２本の直線の左で平行に伸びる、この
特性を示す直線の位置から推定してもよい。これは非常
に重要な発見であり、平行な傾向を有する特性は共通の
薬物動態メカニズムをとる。
【００９６】図２は、レセプタをモルモットの回腸から
得た他は上記と同様な一連の実験から得られた結果を示
すグラフである。この結果は、末梢組織から得られたＨ
1レセプタにたいしてもＴＦＺは良好な親和力レベルを
示すこと（ＭＥＴ Ｉに匹敵）を表している。また、こ
の場合、親の分子ＴＥＲはより高い親和力を示した。こ
れは、ＩＣ50の対応の値（グラフの書き込みより得た）
とＫiの対応の値（「材料と方法」で説明したように算
出した）間の比較評価より推定できる（表１参照）。
得た他は上記と同様な一連の実験から得られた結果を示
すグラフである。この結果は、末梢組織から得られたＨ
1レセプタにたいしてもＴＦＺは良好な親和力レベルを
示すこと（ＭＥＴ Ｉに匹敵）を表している。また、こ
の場合、親の分子ＴＥＲはより高い親和力を示した。こ
れは、ＩＣ50の対応の値（グラフの書き込みより得た）
とＫiの対応の値（「材料と方法」で説明したように算
出した）間の比較評価より推定できる（表１参照）。
【００９７】表 １ ＩＣ50と対応のＫiの値は、テスト薬剤で実施した放射
性配位子競合置換測定法により得た。 組織の種類 薬剤 大脳皮質 回腸 ＩＣ50 Ｋi ＩＣ50 Ｋi ＴＥＲ 7x10-9 2.43x10-9 8x10-10 2.70x10-10 ＭＥＴ Ｉ 5x10-8 1.74x10-8 5x10-8 1.74x10-8 ＴＦＺ 8x10-8 2.78x10-8 3x10-7 1.04x10-8
性配位子競合置換測定法により得た。 組織の種類 薬剤 大脳皮質 回腸 ＩＣ50 Ｋi ＩＣ50 Ｋi ＴＥＲ 7x10-9 2.43x10-9 8x10-10 2.70x10-10 ＭＥＴ Ｉ 5x10-8 1.74x10-8 5x10-8 1.74x10-8 ＴＦＺ 8x10-8 2.78x10-8 3x10-7 1.04x10-8
【００９８】ＩＣ50 ：放射性配位子結合を５０％程度
抑制する濃度 Ｋi ：レセプタ半飽和が得られるモル濃度 ＩＣ50とＫiの関係は前述の数１によって定義される。
抑制する濃度 Ｋi ：レセプタ半飽和が得られるモル濃度 ＩＣ50とＫiの関係は前述の数１によって定義される。
【００９９】１ｂ）飽和運動条件下の結合測定法 これらの測定法（Scatchard)は、放射性配位子濃度を拮
抗薬ＴＦＺ２ｘ１０-7Ｍの濃度の存在で０.３から１０
ｎＭの間の濃度範囲で変化させたことを除けば、上記１
ａ）に記載のテスト方法により、同じ培養条件で行っ
た。Scatchardの図はＫDの値とＢmax（レセプタシステ
ムの最大結合位置）を示す。
抗薬ＴＦＺ２ｘ１０-7Ｍの濃度の存在で０.３から１０
ｎＭの間の濃度範囲で変化させたことを除けば、上記１
ａ）に記載のテスト方法により、同じ培養条件で行っ
た。Scatchardの図はＫDの値とＢmax（レセプタシステ
ムの最大結合位置）を示す。
【０１００】結果および考察 Ｈ1レセプタへ結合するＴＦＺの競合特性を評価するた
めに、配位子（3Ｈ）メピラミンの親和力および可能性
のある飽和を、２ｘ１０-7ＭのＴＺＦの存在下で自由配
位子濃度の部分として評価した。得られた結果は図３に
示した。同図によれば、ＴＦＺの存在では、結合位置の
密度に大きな変化は生じず（Ｂmaxは直線とＸ軸と交わ
るところで決定され）、対して（3Ｈ）メピラミンのＫD
の変化はＴＦＺの存在で生じる。これは直線の勾配から
算出したように９.１ｘ１０-9Ｍに等しくなる。この結
果は表１に報告した競合置換測定法により算出した値に
匹敵する。従って、この結果は単一の高親和性ＴＦＺ結
合位置の存在を指示するものであり、該位置とのＴＦＺ
結合は競合性がある。
めに、配位子（3Ｈ）メピラミンの親和力および可能性
のある飽和を、２ｘ１０-7ＭのＴＺＦの存在下で自由配
位子濃度の部分として評価した。得られた結果は図３に
示した。同図によれば、ＴＦＺの存在では、結合位置の
密度に大きな変化は生じず（Ｂmaxは直線とＸ軸と交わ
るところで決定され）、対して（3Ｈ）メピラミンのＫD
の変化はＴＦＺの存在で生じる。これは直線の勾配から
算出したように９.１ｘ１０-9Ｍに等しくなる。この結
果は表１に報告した競合置換測定法により算出した値に
匹敵する。従って、この結果は単一の高親和性ＴＦＺ結
合位置の存在を指示するものであり、該位置とのＴＦＺ
結合は競合性がある。
【０１０１】２）モルモットの回腸にたいする検査対象
分子の機能活性の評価 このテストは、拮抗薬活性対Ｈ1レセプタをチェックし
て検査対象の分子の活性の種類を特徴づけるためのもの
である。このため、モルモットの単離した回腸を２つの
異なったテストａ）作用薬ヒスタミンにたいする拮抗薬
活性の評価と、ｂ）作用薬アセチルコリンにたいする拮
抗薬活性の評価、に使用した。該テストは検査対象の分
子の特異性と選択性のレベルをチェックするために行っ
た。
分子の機能活性の評価 このテストは、拮抗薬活性対Ｈ1レセプタをチェックし
て検査対象の分子の活性の種類を特徴づけるためのもの
である。このため、モルモットの単離した回腸を２つの
異なったテストａ）作用薬ヒスタミンにたいする拮抗薬
活性の評価と、ｂ）作用薬アセチルコリンにたいする拮
抗薬活性の評価、に使用した。該テストは検査対象の分
子の特異性と選択性のレベルをチェックするために行っ
た。
【０１０２】体重約２５０ｇのメスとオスのモルモット
を使用した。回腸の端末の一部分を摘出し、単離した器
官用の３７℃のタイロード液浴に浸した。拮抗薬活性
は、作用薬のみの投与量を増加させて得た投与量・効果
曲線を変更する研究済みの薬品の能力を判定して評価し
た。さらに、別の実験のシリーズでは、検査対象の分子
の増加投与量を作用薬の準最大投与量と比較テストをし
た。使用したヒスタミンの投与量は６.８ｘ１０-8Ｍで
あった。作用薬のみから得た反応に対し、単離した器官
の浴に試験薬を添加した後に見られた抑制の百分率を算
出した。６回の検査を各薬品濃度にたいして行った。Ｉ
Ｃ50に関して算出した結果は、作用薬のみの準最大濃度
の５０％減少の原因となる薬剤濃度に対応した。
を使用した。回腸の端末の一部分を摘出し、単離した器
官用の３７℃のタイロード液浴に浸した。拮抗薬活性
は、作用薬のみの投与量を増加させて得た投与量・効果
曲線を変更する研究済みの薬品の能力を判定して評価し
た。さらに、別の実験のシリーズでは、検査対象の分子
の増加投与量を作用薬の準最大投与量と比較テストをし
た。使用したヒスタミンの投与量は６.８ｘ１０-8Ｍで
あった。作用薬のみから得た反応に対し、単離した器官
の浴に試験薬を添加した後に見られた抑制の百分率を算
出した。６回の検査を各薬品濃度にたいして行った。Ｉ
Ｃ50に関して算出した結果は、作用薬のみの準最大濃度
の５０％減少の原因となる薬剤濃度に対応した。
【０１０３】結果および考察 モルモットの単離した回腸で得たＴＦＺ分子の機能活性
の特徴づけは、この検査対象の分子が作用薬活性を持た
ない、つまり、浴散布液に投与量を増加した時に回腸の
平滑筋の収縮を招くことがないことを示した。
の特徴づけは、この検査対象の分子が作用薬活性を持た
ない、つまり、浴散布液に投与量を増加した時に回腸の
平滑筋の収縮を招くことがないことを示した。
【０１０４】異なった作用薬に対する拮抗薬活性の評価
は、以下の事柄を示した。
は、以下の事柄を示した。
【０１０５】Ａ）ヒスタミン誘因の収縮にたいするＴＦ
Ｚの活性 図４は、ヒスタミンへの反応についての異なったＴＦＺ
濃度の効果を測定することにより得た結果を示すグラフ
である。これらの効果は、H. Lineweaverと D.Burk著、
「J. Am. Chem. Soc., 56,658 (1934)」により提案され
たように二重逆数計算（得られた効果の逆数、対、使用
した投与量の逆数）に基づいて推計された。このタイプ
のグラフでは、縦軸と交差する回帰直線が競合拮抗作用
を示している。それゆえ、この種の調査により得た結果
は、前述の放射性配位子の結合テストを介して得た結果
に従っている。
Ｚの活性 図４は、ヒスタミンへの反応についての異なったＴＦＺ
濃度の効果を測定することにより得た結果を示すグラフ
である。これらの効果は、H. Lineweaverと D.Burk著、
「J. Am. Chem. Soc., 56,658 (1934)」により提案され
たように二重逆数計算（得られた効果の逆数、対、使用
した投与量の逆数）に基づいて推計された。このタイプ
のグラフでは、縦軸と交差する回帰直線が競合拮抗作用
を示している。それゆえ、この種の調査により得た結果
は、前述の放射性配位子の結合テストを介して得た結果
に従っている。
【０１０６】さらに、後述するテストを、ＴＦＺおよび
ＭＥＴ ＩのＩＣ50値を決定し、活性の比較評価を得る
ために行った。このため、濃度を増加させた検査対象薬
剤の存在下で準最大収縮をおこし得るヒスタミン濃度
（６.８ｘ１０-8 Ｍ）をテストした。結果は図５に示
されている。すなわち、図５は投与量の増加対得られた
抑制率％を表すグラフで、ＭＥＴ Ｉの場合（図５Ａ）
とＴＦＺの場合（図５Ｂ）を示している。図に示された
ＩＣ50の対応する値は、書込みの点線で得られる。この
結果から、この機能テストで評価されたＴＦＺ分子を特
徴づける抗ヒスタミン活性は、ＭＥＴ Ｉの場合に完全
に重複する。すなわち、ＩＣ50値は大きな違いがない。
ＭＥＴ ＩのＩＣ50値を決定し、活性の比較評価を得る
ために行った。このため、濃度を増加させた検査対象薬
剤の存在下で準最大収縮をおこし得るヒスタミン濃度
（６.８ｘ１０-8 Ｍ）をテストした。結果は図５に示
されている。すなわち、図５は投与量の増加対得られた
抑制率％を表すグラフで、ＭＥＴ Ｉの場合（図５Ａ）
とＴＦＺの場合（図５Ｂ）を示している。図に示された
ＩＣ50の対応する値は、書込みの点線で得られる。この
結果から、この機能テストで評価されたＴＦＺ分子を特
徴づける抗ヒスタミン活性は、ＭＥＴ Ｉの場合に完全
に重複する。すなわち、ＩＣ50値は大きな違いがない。
【０１０７】Ｂ）アセチルコリン誘因収縮に対するＴＦ
Ｚ活性 ＴＦＺ分子の拮抗薬特異性レベルを評価し、抗ヒスタミ
ン分子に関連した抗コリン作用活性を検討するために、
モルモットの単離回腸へのアセチルコリン（ＡＣｈ）収
縮効果に対するＴＦＺの拮抗能力をテストした。したが
って、投与量対効果曲線は、ヒスタミンに対するＩＣ50
効果に対応するＴＦＺ投与量についてＡＣｈ投与量を増
加させるテストにより作られた。図６の結果は、明白に
ＴＦＺがその作用薬に対して抑制活性を有しないことを
示している。
Ｚ活性 ＴＦＺ分子の拮抗薬特異性レベルを評価し、抗ヒスタミ
ン分子に関連した抗コリン作用活性を検討するために、
モルモットの単離回腸へのアセチルコリン（ＡＣｈ）収
縮効果に対するＴＦＺの拮抗能力をテストした。したが
って、投与量対効果曲線は、ヒスタミンに対するＩＣ50
効果に対応するＴＦＺ投与量についてＡＣｈ投与量を増
加させるテストにより作られた。図６の結果は、明白に
ＴＦＺがその作用薬に対して抑制活性を有しないことを
示している。
【０１０８】結論 上記結果より以下に示す結論が導かれた。
【０１０９】１）ＴＦＺ分子は、モルモットの大脳皮質
あるいは回腸に発現したＨ1レセプタにたいする高い親
和力を有することを証明した。この結論は、競合置換測
定法（図１、図２）および飽和運動状態での結合テスト
（図３）の両方で放射線配位子を用いた数々のテストに
より得た結果によって支持されている。
あるいは回腸に発現したＨ1レセプタにたいする高い親
和力を有することを証明した。この結論は、競合置換測
定法（図１、図２）および飽和運動状態での結合テスト
（図３）の両方で放射線配位子を用いた数々のテストに
より得た結果によって支持されている。
【０１１０】２）テルフェナジン代謝物（ＭＥＴ Ｉ）
との、Ｈ1レセプタにたいするＴＦＺの親和力レベルの
比較評価は、両分子がほとんど同等の親和力レベルを有
するという証拠を提示した（表１）。
との、Ｈ1レセプタにたいするＴＦＺの親和力レベルの
比較評価は、両分子がほとんど同等の親和力レベルを有
するという証拠を提示した（表１）。
【０１１１】３）上記２種の化合物と比較して、テルフ
ェナジン分子（ＴＥＲ）は明らかに高い親和力を持つこ
とを証明した（表１）。
ェナジン分子（ＴＥＲ）は明らかに高い親和力を持つこ
とを証明した（表１）。
【０１１２】４）ＴＦＺ分子の機能活性の評価は、この
化合物がヒスタミンに対する競合拮抗薬活性を有するこ
とを証明した（図４）。これはＭＥＴ Ｉ化合物の能力
とほぼ匹敵する（図５Ａ、Ｂ）。
化合物がヒスタミンに対する競合拮抗薬活性を有するこ
とを証明した（図４）。これはＭＥＴ Ｉ化合物の能力
とほぼ匹敵する（図５Ａ、Ｂ）。
【０１１３】５）ＴＦＺの拮抗薬活性はＨ1レセプタに
対するものと特定され、一方、Ｈ1に対して活性な投与
量ではムスカリンのコリン作用のレセプタに対しては評
価がなされていない。（図６）
対するものと特定され、一方、Ｈ1に対して活性な投与
量ではムスカリンのコリン作用のレセプタに対しては評
価がなされていない。（図６）
【発明の効果】上記結論に示したように、本発明はテル
フェナジンあるいは従来の抗ヒスタミン剤に比べ、副作
用が飛躍的に少なく、高い抗ヒスタミン活性を有し、効
果が長期にわたり持続する抗ヒスタミン剤を提供でき
る。
フェナジンあるいは従来の抗ヒスタミン剤に比べ、副作
用が飛躍的に少なく、高い抗ヒスタミン活性を有し、効
果が長期にわたり持続する抗ヒスタミン剤を提供でき
る。
【図１】 ＴＥＲ、ＭＥＴ Ｉ、ＴＦＺの投与量を増加
させたときの、［3Ｈ］メピラミンの置換により異なっ
た配位子に占拠されたモルモットの大脳皮質からのＨ1
レセプタの率を示すグラフである。
させたときの、［3Ｈ］メピラミンの置換により異なっ
た配位子に占拠されたモルモットの大脳皮質からのＨ1
レセプタの率を示すグラフである。
【図２】 ＴＥＲ、ＭＥＴ Ｉ、ＴＦＺの投与量を増加
させたときの、［3Ｈ］メピラミンの置換により異なっ
た配位子に占拠されたモルモットの回腸からのＨ1レセ
プタの率を示すグラフである。
させたときの、［3Ｈ］メピラミンの置換により異なっ
た配位子に占拠されたモルモットの回腸からのＨ1レセ
プタの率を示すグラフである。
【図３】 ＴＦＺの存在の有無による［3Ｈ］メピラミ
ンにたいする飽和結合にかんするScatchardのグラフ図
である。
ンにたいする飽和結合にかんするScatchardのグラフ図
である。
【図４】 モルモットの単離回腸についてＴＦＺの異な
った投与量により得られた抗ヒスタミン活性のLineweav
er-Burkによるグラフである。
った投与量により得られた抗ヒスタミン活性のLineweav
er-Burkによるグラフである。
【図５】 ヒスタミン誘因準最大収縮のＭＥＴ Ｉ
（Ａ）またはＴＦＺ（Ｂ）により発揮した抑制を示す、
投与量と抑制率との関係を示すグラフである。
（Ａ）またはＴＦＺ（Ｂ）により発揮した抑制を示す、
投与量と抑制率との関係を示すグラフである。
【図６】 モルモットの単離回腸についてのＴＦＺの存
在の有無とアセチルコリン作用薬活性を示すグラフであ
る。
在の有無とアセチルコリン作用薬活性を示すグラフであ
る。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【数１】
Claims (13)
- 【請求項１】 別紙の式（１）で示され、Ｒ1がテトラ
ゾール環の位置１あるいは２にあり、Ｈあるいは１から
６個の炭素原子を有する直鎖あるいは枝分かれしたアル
キル基を示し、Ｒ2およびＲ3は互いに異なり、Ｈおよび
ＯＨのどちらかであるテルフェナジン誘導体、および薬
剤的基準にかなった該誘導体の塩。 - 【請求項２】 上記Ｒ1はＨであり、上記誘導体は鏡像
異性体Ｓ（Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨ）、鏡像異性体Ｒ
（Ｒ2＝ＯＨおよびＲ3＝Ｈ）、およびその混合物ラセミ
混合物からなるグループから選択されることを特徴とす
る請求項１に記載の式（１）の誘導体。 - 【請求項３】 ラセミ混合物であることを特徴とする請
求項２に記載の式（１）の誘導体。 - 【請求項４】 別紙の化学式（１）において、Ｒ1はテ
トラゾール環の位置１あるいは２にあり、Ｈあるいは、
１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または枝別れしたア
ルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3は互いに異なり、ＨとＯ
Ｈより選択されるラセミ混合物として、または単一の鏡
像異性体として式（１）の誘導体を製造するためのプロ
セスにおいて、 ａ）α、α−ジメチルフェニル酢酸を還元して２−メチ
ル−２−フェニルプロパノールを得る工程と、 ｂ）２−メチル−２−フェニルプロパノールのアルコー
ル基を保護して、別紙の化学式（２）の化合物［式
（２）のＰは次の工程で安定なアルコール基の保護基で
ある］を得る工程と、 ｃ）別紙の化学式（２）の化合物と別紙の化学式（３）
のハロゲン化アシル［式（３）のＹおよびＺは同一ある
いは異なったハロゲンである］と反応させて式（２）の
化合物の芳香族環をアシル化して、別紙の化学式（４）
のケトン［式（４）のＰおよびＺは上記の定義と同じ］
を得る工程と、 ｄ）式（４）の上記化合物をヒドロキシ化した化合物と
反応させて式（４）の化合物のケトン基を保護して、別
紙の化学式（５）のケタル［式（５）のＰおよびＺは上
記の定義と同じで、Ｒ”とＲ"'は同一あるいは異なり、
各々１から６個の炭素原子を有する直鎖あるいは枝分か
れしたアルキル基、あるいは両方とも結合している酸素
原子とともに５から７原子の複素環を形成する直鎖ある
いは枝分かれした脂肪族残分を示す］を得る工程と、 ｅ）上記ｄ）工程で得られた生成物のアルコール部分の
保護を解除して別紙の化学式（６）の生成物［式（６）
のＺ、Ｒ”、Ｒ"'は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｆ）式（６）の上記生成物のアルコール部分を酸化し
て、別紙の化学式（７）のカルボン酸［式（７）のＺ、
Ｒ”、Ｒ"'は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｇ）式（７）のカルボン酸を別紙の化学式（８）のハロ
ゲン化アシル［式（８）のＺおよびＹは上記の定義と同
じ］へ転化する工程と、 ｈ）式（８）の化合物をアンモニアで処理して、別紙の
化学式（９）の対応するアミド［式（９）のＺは上記の
定義と同じ］を得る工程と、 ｉ）式（９）のアミドを別紙の化学式（１０）のニトリ
ル［式（１０）のＺは上記の定義と同じ］へ転化する工
程と、 ｊ）式（１０）の化合物のケトン部分を還元して別紙の
化学式（１１）のアルコール誘導体［式（１１）の
Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｋ）式（１１）の誘導体をアザシクロノールで縮合し
て、別紙の化学式（１２）の化合物［式（１２）のＲ2
およびＲ3は上記の定義と同じ］を得る工程と、 ｌ）式（１２）のシアノ誘導体をアジ化合物と反応させ
てテトラゾール環を形成して、式（１）の誘導体［式
（１）のＲ1はＨ、Ｒ2とＲ3は上記の定義と同じ］を得
る工程と、 ｍ）オプションとして、炭素原子１から６を有する直鎖
あるいは枝分かれしたアルキル基に変えることが可能な
アルキル化剤でテトラゾールをアルキル化して、式
（１）の誘導体（Ｒ1は炭素原子１から６を有する直鎖
または枝分かれしたアルキル、Ｒ2とＲ3は上記の定義と
同じ）を得る工程とを有することを特徴とする式（１）
の誘導体を製造するプロセス。 - 【請求項５】 上記ａ）工程の還元は、温度が０℃から
４０℃で無水非プロトン性溶媒中でカルボキシル基の還
元剤を用いて行われ、 上記ｂ）工程において、Ｐはアシル基であり、ハロゲン
化アシルや無水アシルのグループから選択したアシル化
剤を用いた、０℃から５０℃の温度で、随意に有機溶媒
の存在、および有機塩基の存在での反応により導かれ、 上記ｃ）工程は、リューイス酸の存在で、不活性有機溶
媒中で、−２０℃から＋２０℃の温度で実施され、 上記ｄ）工程において、ヒドロキシ化した化合物はジオ
ールが望ましく、その脂肪族残分は直鎖あるいは枝分か
れしたもののどちらかであり、２から１２個の炭素原子
を有しており、その反応は酸触媒の存在で温度５０℃か
ら１００℃で無水非プロトン性溶媒中で行われ、 上記ｅ）工程において、別紙式（５）の誘導体はアルコ
ール溶媒中で、０℃から５０℃の温度で、強い無機塩基
によって処理され、 上記ｆ）工程はジョーンズ試薬を用いて、ｐＨを中性
で、温度は−２０℃から＋２０℃の範囲で、アセトンの
ような酸化条件下で不活性な有機溶媒内で行われ、 上記ｇ）工程は、ハロゲン化剤を出発化合物のモル数に
たいして過剰で使用し、無水媒体中で０℃から４０℃の
温度下、さらに随意に有機非プロトン性溶媒の存在下で
操作することにより行われ、 上記ｈ）工程は、水溶性媒体中で温度は−２０℃から＋
２０℃の範囲で行われ、 上記ｉ）工程では、式（９）のアミドは、無水非プロト
ン性溶媒内で、塩基の存在下、４０℃から１００℃の温
度で脱水剤を用いて処理され、次に、その反応混合物か
ら得られた生成物を非プロトン性溶媒内で、０℃から４
０℃の温度で、強酸にて処理され、 上記ｊ）工程は無水有機溶媒の存在下、−２０℃から＋
２０℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムにより、あるい
は、無水有機溶媒中で−４０℃から０℃で光学活性なＢ
−クロロジイソピノカムフェニル ボランによって行わ
れ、得られたボラン中間物は２０℃から３０℃でヒドロ
キシ化した化合物の処理により加水分解され、 上記ｋ）工程は、有機塩基または無機塩基、およびアル
カリヨウ化物の触媒量の存在下で、無水媒体、極性非プ
ロトン性溶媒内で、８０℃から１５０℃の温度で行わ
れ、 上記ｌ）工程は、トリメチルシリルアジド、トリブチル
アジ化スズおよびアジ化ナトリウム等のグループから選
択したアジ化合物によって、無水媒体内で、エーテル溶
媒、芳香族溶媒、およびその混合物等から選択した有機
非プロトン性溶媒内で、１５℃から１８０℃の温度にて
行われ、また必要におうじて、形成した中間物を式
（１）のテトラゾール誘導体（Ｒ1＝Ｈ）に転化するた
めの化学処理を行い、 上記ｍ）は、アルキル化剤Ｒ1Ｗ（Ｒ1が炭素原子１から
６個を有する直鎖または枝分かれしたアルキル基であ
り、Ｗはハロゲン）で塩基の存在下、無水溶媒中で行わ
れることを特徴とする、請求項４に記載のプロセス。 - 【請求項６】 上記ａ）工程では、還元剤はＬｉＡｌＨ
4で溶媒はエーテルであり、 上記ｂ）工程では、保護基Ｐはアセチル、有機溶媒はハ
ロゲン化溶媒、有機塩基は３から２０個の炭素原子を有
する第三アルキルアミン、および芳香族複素環塩基を単
独で、あるいはその混合物であり、 上記ｃ）工程では、リューイス酸はＡｌＣｌ3で、有機
溶媒は芳香族の親電子置換に対する不活性化した芳香族
溶媒、ハロゲン化した溶媒あるいはＣＳ2であり、 上記ｄ）工程では、ジオールはエチレングリコールであ
り、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、あるいはＨＣｌガスであり、溶媒はベンゼンあるい
はトルエンで、反応は共沸蒸留により形成された水を分
離するように行われ、 上記ｅ）工程では、無機塩基はアルカリ性水酸化物であ
り、 上記ｇ）工程では、ハロゲン化剤は塩化チオニールまた
は臭化チオニールであり、 上記ｊ）工程では、溶媒はアルコール溶媒、エーテル溶
媒、あるいはその混合物であり、 上記ｋ）工程では、塩基はアルカリまたはアルカリ土類
炭酸塩または重炭酸塩であり、溶媒は若干の極性非プロ
トン性溶媒、強い極性溶媒、またはその混合物であり、 上記ｌ）工程では、以下のイ）からホ）の条件の一つに
より行われ、 イ）１００℃から１４０℃のオートクレーブ中で、テト
ラヒドロフラン内のトリメチルシリルアジドを使用、 ロ）室温で、テトラヒドロフラン内で、ジエチルアゾジ
カルボキシレートとＰｈ3Ｐの存在下での、トリメチル
シリルアジドを使用、 ハ）還流温度でのトルエン内のトリブチルアジ化スズを
使用、 ニ）１１０℃から１２０℃でジメチルホルムアミド内
で、塩化アンモニウムの存在下でのアジ化ナトリウムを
使用、 ホ）１５０℃でＥｔ3Ｎ・ＨＣｌと１−メチル−２−ピ
ロリジノンの存在下でのアジ化ナトリウムを使用、 さらに、トリメチルシリルアジドを使用した時、その反
応混合物から得られた生成物はメタノール水溶液にて処
理され、 上記ｍ）工程では、ＷはＢｒ、塩基はアルコール溶媒中
でアルカリ性アルコキシド、あるいはアルコール溶媒か
エーテル溶媒中でアルカリ性水素化物であることを特徴
とする、上記請求項４に記載のプロセス。 - 【請求項７】 上記ａ）工程では、溶媒はエチルエーテ
ルで、反応温度は２０℃から３０℃であり、 上記ｂ）工程では、アシル化剤は無水酢酸で、有機塩基
はトリエチルアミンと４−ピロリジンピリジンの混合物
で、有機溶媒は塩化メチレン、反応温度は１５℃から３
０℃であり、 上記ｃ）工程では、化学式（２）、（式中Ｐはアセチ
ル）、の生成物と化学式（３）、（式中Ｙ＝Ｚ＝Ｃ
ｌ）、のハロゲン化アシルを用い、リューイス酸として
ＡｌＣｌ3、反応溶媒としてＣＳ2で、温度０℃から５℃
にて行われ、式（３）のハロゲン化アシルにたいして過
剰に、式（３）の誘導体をＡｌＣｌ3懸濁液に加え、続
いて、式（２）の基質を加え、 上記ｄ）工程では、式（４）の化合物（Ｚ＝Ｃｌおよび
Ｐ＝アセチル）を使用して、溶媒はベンゼン、酸触媒は
ｐ−トルエンスルフォン酸、反応は反応混合物の還流温
度で実施され、 上記ｅ）工程では、式（５）の誘導体［式中のＺはＣ
ｌ、Ｐはアセチル、Ｒ”とＲ"'は同じで−（ＣＨ2）2］
を使用して、アルカリ性水酸化物は過剰のＮａＯＨで、
アルコール溶媒はメタノールで、温度は１５℃から３０
℃で行われ、 上記ｆ）工程では、式（６）の誘導体（式中のＺはＣ
ｌ、Ｒ”とＲ"'は同じで−（ＣＨ2）2）にたいしておこ
ない、溶媒はアセトンでジョーンズ試薬を用い、温度は
０℃から５℃の範囲で、ジョーンズ試薬と同じ色に反応
混合物が変わるまで式（７）の誘導体にジョーンズ試薬
を加え、 上記ｇ）工程では、式（７）の化合物［式中のＺはＣ
ｌ、Ｒ”とＲ"'は同じで−（ＣＨ2）2］についておこな
い、ハロゲン化剤は塩化チオニールであり、有機溶媒を
使用せず、ハロゲン化する基質のモル数にたいして１.
５から２倍過剰で使用し、反応温度は１５℃から３０℃
であり、 上記ｈ）工程では、式（８）の誘導体（式中、Ｙ＝Ｚ＝
Ｃｌ）にたいしておこなわれ、無水テトラヒドロフラン
または無水エチルエーテルのどちらかから選択した無水
エーテル溶媒中の式（８）の誘導体の溶液を、０℃の温
度下で、式（８）の生成物にたいして化学量論的に過剰
のアンモニア水溶液に加えることにより行われ、 上記ｉ）工程では、式（９）の化合物（Ｚ＝Ｃｌ）につ
いておこない、脱水剤はＰＯＣｌ3であり、塩基はＮａ2
ＣＯ3であり、無水非プロトン性溶媒はアセトニトリル
であり、その脱水剤で処理する時の温度はその反応混合
物の還流温度であり、後続の酸による処理で使用する酸
は濃塩酸であり、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラ
ンであり、温度は１５℃から３０℃であり、 上記ｊ）工程では、水素化ホウ素ナトリウムを使用する
時、式（１０）の化合物はＺ＝Ｃｌを有し、溶媒はメタ
ノールとテトラヒドロフランの混合物であり、温度は０
℃から５℃であり、光学的活性Ｂ−クロロジイソピノカ
ムフェニル・ボランを使用する時は、式（１０）の化合
物（Ｚ＝Ｃｌ）を使用し、還元は無水テトラヒドロフラ
ンで−２５℃の温度で、約２時間行われ、そして、その
反応は室温で約２４から４８時間維持され、得られるホ
ウ酸塩中間物は、無水エチルエーテル中で、室温下で、
ジエタノールアミンで処理され加水分解され、対応の式
（１１）の誘導体を得る、 上記ｋ）工程では、式（１１）の誘導体（Ｚ＝Ｃｌ）に
ついて行われ、アルカリヨウ化物はＫＩであり、塩基は
無水炭酸カリウムであり、溶媒はトルエンとジメチルフ
ォルムアミドの混合物であり、温度は反応混合物の還流
温度であり、 上記ｌ）工程では、１００℃から１４０℃のオートクレ
ーブ中で、テトラヒドロフラン内のトリメチルシリルア
ジドにより行われ、溶媒が蒸発した後に得られた生成物
は還流温度でメタノール／Ｈ2Ｏにて、あるいは第４フ
ッ化アンモニウムにより、エーテル溶媒中で、温度は２
０℃から６０℃で処理され、 上記ｍ）工程では、塩基はＭｅＯ-Ｎａ+で、溶媒はメタ
ノールである、ことを特徴とする上記請求項５に記載の
プロセス。 - 【請求項８】 活性成分として式（１）の１以上のテル
フェナジン誘導体の効果的な投与量を有し、式（１）に
おいて、Ｒ1はテトラゾール環の位置１あるいは２にあ
り、Ｈあるいは、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは枝別れしたアルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3は互い
に異なり、ＨとＯＨより選択されることを特徴とする治
療組成物、およびその薬学的基準を満たした塩。 - 【請求項９】 ヒスタミンが原因の人間の疾病治療に有
用であることを特徴とする、上記請求項８に記載の治療
組成物。 - 【請求項１０】上記疾病とは、アレルギー性の疾病およ
び胃腸器官の潰瘍状態であることを特徴とする、上記請
求項９に記載の治療組成物。 - 【請求項１１】上記アレルギー性の疾病とは季節的なア
レルギー性鼻炎や喘息であることを特徴とする、上記請
求項１０に記載の治療組成物。 - 【請求項１２】経口投与に適していることを特徴とする
上記請求項８に記載の治療組成物。 - 【請求項１３】非消化器系投与に適していることを特徴
とする上記請求項８に記載の治療組成物。
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